04 02 2016 10h00 12h00 gressier cours 2

2015-2016 Les récepteurs membranaires
Les récepteurs membranaires
– UE10: Pharmacologie Moléculaire
Semaine : n°2 (du 01/02/2016 au
05/02/2016)
Date : 04/02/2016
Heure : de 10h00 à
12h00 Professeur : Pr. Gressier
Binôme : n°40 Correcteur : n°42
Remarques du professeur
•D'après le professeur, les familles de récepteurs ne sont jamais demandées à l'examen
PLAN DU COURS
I) Introduction
II) Récepteurs membranaires à protéines G
A) Structure
B) Rôles et fonctionnement des protéines G
C) Autres protéines G : Petites protéines G
III) Voies effectrices mises en jeu par les récepteurs membranaires à
protéines G : Adénylate Cyclase
A) Structure
B) Fonction de l'adénylate cyclase
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I) Introduction
Un récepteur est une structure moléculaire de nature polypeptidique, qui va interagir de façon spécifique avec
un messager (hormone, médiateur, cytokine, médicament). Cette interaction va créer une modification du
récepteur qui va être activé, ce qui va entraîner l'ouverture d'un canal ou une réaction enzymatique qui permet de
transmettre une action à un effecteur qui est distant du récepteur.
Ces récepteurs sont localisés :
–dans la membrane plasmique pour les récepteurs membranaires
–dans le noyau ou cytosol pour les récepteurs nucléaires
La densité, c'est à dire le nombre de récepteurs au niveau cellulaire, est régulée :
–Elle diminue si la concentration du médiateur augmente : on parlera de down regulation,
On a possibilité d'une internalisation de certains récepteurs, on peut avoir une désensibilisation, un
découplage d'effecteur, l'internalisation ou la dégradation du messager...
–Elle augmente si la concentration du médiateur diminue : on parlera d'up regulation, elle
comporte souvent des réactions de phosphorylation ou de déphosphorylation de la partie
intracellulaire du récepteur, cela pouvant expliquer des phénomènes d'hypo ou hypersensibilité à un
médiateur ou à un médicament.
➢Les 4 différents types de récepteurs membranaires :
–Récepteurs à activité canal ionique → « récepteur canal »
–Récepteurs à activité guanylyl cyclase : produisant du GMP cyclique
–Récepteurs à activité protéine kinase ou associés à une protéine kinase cytosolique
–Récepteurs couplés à protéine G
Un médiateur donné peut correspondre à différents récepteurs appartenant à des groupes définis.
Exemple : Un médiateur physiologique comme l'Acétylcholine qui est un para sympathomimétique, va pouvoir se
lier à :
–des récepteurs muscariniques qui sont des récepteurs membranaires à protéines G
–mais aussi à des récepteurs nicotiniques qui sont des récepteurs à canal ionique.
II) Récepteurs membranaires à protéines G
A) Structure
Ils sont de nature polypeptidique et ils comportent 3 parties :
–une partie extracellulaire NH2 terminale qui va porter le site de liaison avec le médiateur ou avec le
médicament
–une partie transmembranaire à 7 hélices : 7 domaines transmembranaires hydrophobes
–une partie intracellulaire COOH terminale en contact avec la protéine G qui va assurer le transfert et
l'amplification du signal qui a été reçu par leurs récepteurs
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La liaison spécifique entre ces récepteurs et les médiateurs va être caractérisée par une affinité élevée, une
saturabilité et une réversibilité. Suite à cette liaison spécifique, on obtient un effet biologique.
➢Pour l'extrémité NH2 terminale :
–elle est située dans le milieu extracellulaire
–elle comporte des sites de glycosylation (souvent des résidus asparagine) dont le nombre et la
localisation diffèrent selon le type ou le sous type de récepteur
–Récepteur Beta 2 = adrénergique, possède 2 sites de glycosylation
–Récepteur M1 = muscarinique, possède 3 sites de glycosylation
➢Extrémité COOH terminale :
–située du côté cytoplasmique
–Contient des sites de phosphorylation (résidus sérines et thréonines) avec une 3ème boucle
cytoplasmique
–Contient des sites phosphorylés par des protéines kinases quand le récepteur est dans son état
activé
–Le rôle de ces sites phosphorylés est de fixer les protéines régulatrices qui empêchent le couplage
des récepteurs aux protéines G, ce qui fait internaliser leur récepteur qui devient désactivé. Cela
correspond à une désensibilisation avec une diminution de la réponse biologique
–Rôle de l'extrémité COOH terminale : elle est impliquée dans la liaison avec les protéines G
Les segments transmembranaires sont formés d'hélices alpha disposées perpendiculairement par rapport à la
bicouche lipidique. Cette conformation est due à des liaisons hydrogène formées au sein de la protéine.
Les 7 hélices alpha sont reliées entre elles par des boucles polypeptidiques (3 boucles extracellulaires courtes et 3
boucles intracellulaires plus ou moins longues). La boucle la plus importante est celle qui relie les segments
transmembranaires 5 et 6. Il va présenter une grande variabilité en fonction des types de récepteur et est impliqué
dans le couplage du récepteur à une protéine G.
On a un nombre total de résidus d'Ac.Am qui peut être important (environ 300-1200) et qui est variable. Une
hélice transmembranaire en regroupe plus de 20. La variabilité est liée à la longueur de l'extrémité NH2
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terminale extracellulaire, à la longueur des boucles intracellulaires et de l'extrémité COOH terminale.
Ces récepteurs sont différenciés en familles de récepteurs en fonction du site d'interaction avec l'agoniste :
–Famille 1 : 3 groupes
–Famille 1a : récepteurs de petits ligands : noradrénaline, dopamine, sérotonine, acétylcholine.
Le site d'interaction est situé entre les hélices au sein de la membrane, en particulier les hélices 3,4,5,6,
ce qui délimite une poche hydrophobe qui intervient dans la liaison ligand-récepteur
–Famille 1b : ce sont des récepteurs de peptides comme l'angiotensine, des cytokines. Les ligands
vont agir avec l'extrémité NH2 terminale des boucles 1 et 2.
–Famille 1c : ce sont des récepteurs aux hormones glycoprotéiques LH, FSH, TSH. Ils interviennent
avec la longue extrémité NH2 terminale et avec la première boucle extracellulaire
–Famille 2 : récepteurs à hormones protéiniques à poids moléculaire important comme le glucagon, la
PTH et la calcitonine. Les ligands interagissent avec l'extrémité NH2 terminale et quelques résidus de la
première boucle intracellulaire
–Famille 3 : pour le GABA, les récepteurs au glutamate . Les ligands agissent uniquement avec l'extrémité
NH2 terminale
B) Rôles et fonctionnement des protéines G
Elles assurent la transduction de l'activation d'un récepteur par un agoniste (qui peut être soit un médicament, soit
un médiateur), ce qui entraîne une réponse biologique. En pratique, l'effet observé dépend surtout de la sous unité
alpha de la protéine G.
Chaque protéine G est un hétérotrimère constitué de 3 sous unités différentes : alpha-beta-gamma
La stimulation du récepteur par un médicament agoniste ou un médiateur physiologique entraîne une modification
de la conformation → ce qui entraîne une dissociation de alpha d'un côté, beta et gamma de l'autre.
A l'état non actif : la sous unité alpha avec GDP est liée aux sous unités beta et gamma.
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L'activation du récepteur entraîne un échange entre le GDP fixé à alpha et le GTP cytosolique, on forme la sous
unité alphaGTP ainsi phosphorylée qui va pouvoir se séparer des sous unités beta et gamma.
La sous unité alpha-GTP migre dans la cellule et forme un complexe moléculaire avec l'effecteur. Cette sous unité
va moduler l'activité d'enzymes qui vont différer en fonction du type cellulaire.
L'hétérodimère beta gamma va pouvoir moduler d'autres activités enzymatiques, en particulier l'activité
enzymatique de type phospholipase / MAPkinase ou alors des canaux sodiques ou calciques.
C'est l'hydrolyse du GTP en GDP par la GTPase qui induit la dissociation de alpha GTP et entraîne le
retour à l'état initial (alpha beta gamma).
Il existe plusieurs types de protéines G qui se différencient surtout par la sous unité alpha :
–Gs : permet l'activation de l'adénylate cyclase, ce qui va augmenter le taux d'AMPc
–Gi : permet l'inhibition de l'adénylate cyclase, ce qui diminue le taux d'AMPc
–Gq : permet l'activation de phospholipase C avec formation de 2 médiateurs :
–Inositol triphosphate : IP3
–Diacylglycérol : DAG
–Go : GK : ouverture de canaux potassiques
GCa : ouverture de canaux calciques
Gt : activation de phosphodiestérase
Les protéines G servent au transfert de l'information du récepteur à des enzymes ou des canaux dont elles
vont réguler l'activité .
On a des toxines bactériennes qui peuvent altérer le cycle fonctionnel de protéines G :
–Toxine pertussique : elle est produite par l'agent de la coqueluche. Elle s'oppose à l'interaction du
récepteur à la protéine G par un transfert du groupement ADP-ribosyl sur un résidu cystéine de
l'extrémité C terminale de certaines sous unités alpha de protéines G :
–La protéine G ne peut plus être dissocié
–Les sous unités alpha et beta-gamma ne peuvent plus stimuler leur effecteur spécifique
–ce qui va entraîner une diminution de l'effet des agonistes sur le récepteur
–Toxine cholérique : elle est produite par l'agent du choléra. Elle transfère un groupement ADP-ribosyl
sur le site catalytique GTPasique. Elle va bloquer l'activité GTPasique de la sous unité alpha
–La sous unité alpha reste associée au GTP et à l'effecteur
–Stimulation permanente de l'adénylate cyclase avec production accrue d'AMP cyclique
–Cette quantité d'AMPc produit va perturber l'équilibre hydrique intestinal qui va entraîner de très
fortes diarrhées
C) Autres protéines G : petites protéines G
Le recours à l'échange GDP-GTP peut être utilisé par des petites protéines G. Ces petites protéines G sont des
monomères qui possèdent une activité GTPasique intrinsèque, et se présentent sous 2 états :
–état inactif : site occupé par le GDP
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