Effets secondaires graves des traitements médicaux non substitutifs des affections endocriniennes

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 4, juillet/août 2005
Effets secondaires graves des traitements médicaux
non substitutifs des affections endocriniennes
et métaboliques : identification et attitude pratique
Severe side effects of non substitutive treatments of endocrine diseases:
how to identify and to take care?
V. Folope, J.M. Kuhn*
L
es traitements substitutifs des déficits endocriniens
peuvent être responsables d’accidents graves néces-
sitant l’adoption d’une prise en charge d’urgence.
Ils sont le plus souvent liés à un surdosage qui peut pro-
céder de mécanismes physiopathologiques variés. L’hypo-
glycémie du diabétique insulino-thérapé ou l’hyper-
calcémie induite par un apport excessif en vitamine D
en sont des exemples démonstratifs. Ces accidents ne
sont pas l’objet du présent article, qui traite des effets
secondaires graves des thérapeutiques médicales non
substitutives utilisées en pathologie endocrinienne ou
métabolique. Seront successivement envisagées : l’agra-
nulocytose au cours des traitements par antithyroïdiens
de synthèse (ATS), la rhabdomyolyse liée à des théra-
peutiques hypolipémiantes, et les hépatites médicamen-
teuses induites par les drogues que l’endocrinologue est
amené à utiliser fréquemment, comme les ATS ou, plus
rarement, le kétoconazole. Dans chaque cas, la célérité
de l’identification du problème et de la prise en charge
est de mise.
Agranulocytose et antithyroïdiens
de synthèse
Définition
L’agranulocytose correspond à la disparition brutale et
sélective des polynucléaires neutrophiles circulants en
rapport avec la prise d’un traitement par ATS. Elle
se définit par une chute du taux des polynucléaires
neutrophiles < 0,5 G/l, soit 500/mm3. Elle diffère de la
neutropénie, caractérisée par un abaissement du taux
des polynucléaires neutrophiles au-dessous de 2 G/l, soit
2000/mm3.
L’agranulocytose survient chez 0,5% des patients traités
par ATS (1, 2). Un âge supérieur à 40 ans multiplie ce
risque par 6,4 (1).
Cadre de survenue
Le mécanisme est immuno-allergique (3-5), avec pré-
sence d’anticorps circulants antipolynucléaires neutro-
philes. Mais un effet toxique direct des ATS sur la moelle
osseuse n’est pas exclu (1).
L’agranulocytose peut survenir au cours des traitements
par carbimazole (Néo-Mercazole®), benzylthiouracile
(Basdène®), propylthiouracile (PTU®). Son apparition
s’observe surtout pendant les trois à six premières semaines
de traitement, au plus tôt 10 jours après le début de la
prise d’ATS (6), et rarement après le quatrième mois de
traitement (1). Le délai moyen d’apparition d’une agra-
nulocytose après mise en route d’un traitement par ATS
est de 1,6 ± 1 mois (1).
Diagnostic positif
Signes cliniques
Ils peuvent associer :
– une fièvre à 39-40°C ;
– une altération de l’état général, d’apparition brutale ;
– parfois, une angine ulcéro-nécrotique, une pneumo-
pathie, une cellulite périnéale, voire un choc septique.
À l’interrogatoire sera précisée l’existence d’une nouvelle
prise médicamenteuse dans les trois à six semaines pré-
cédentes.
Stigmates biologiques
– Numération formule sanguine (NFS) : agranulocytose
isolée (sans anémie ni thrombopénie associées). Mono-
cytes normaux. Pas de cellule anormale circulante ;
– Myélogramme (parfois pratiqué, mais non indispensable):
richesse médullaire normale, mais “pseudo-blocage de
* Service d’endocrinologie et maladies métaboliques, CHU Rouen.
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maturation” de la lignée granuleuse avec diminution,
voire disparition, de ses éléments matures (polynucléaires,
myélocytes) et persistance des éléments jeunes (myélo-
blastes et promyélocytes). Absence d’anomalie des lignées
érythroblastiques et mégacaryocytaires.
Conduite à tenir
Hospitalisation en urgence.
✓ Arrêt du traitement par ATS.
✓ Isolement en chambre stérile avec flux laminaire et
pression positive.
✓ Précautions d’asepsie rigoureuses (masque, surblouse,
surchaussures).
✓ Prélèvements bactériologiques et fongiques (hémo-
cultures, ECBU, coproculture, prélèvement de gorge,
radiographie pulmonaire).
✓ Bains de bouche et décontamination digestive.
✓ Antibiothérapie IV à large spectre (bêtalactamine +
aminoside), adaptée secondairement au résultat de l’anti-
biogramme.
✓ Possibilité d’utilisation de facteurs de croissance de
type G-CSF (Neupogen®ou Granocyte®) pour réduire la
durée de la neutropénie.
✓ Avertir le centre régional de pharmacovigilance.
✓ Surveillance clinique et biologique : NFS répétées.
Une fois le traitement par ATS arrêté, les polynucléaires
neutrophiles réapparaissent progressivement dans le sang
périphérique, dans un délai de quelques jours à trois
semaines, et la NFS se normalise peu après (7).
✓ Une corticothérapie par 40 à 80 mg de prednisone par
jour permettrait de raccourcir la période de récupération,
surtout si elle a été débutée dès l’arrêt des ATS (8).
✓ Pour traiter l’hyperthyroïdie: administration de Lugol,
puis thyroïdectomie dès que la T4L est normalisée.
✓ La possibilité d’une réaction immuno-allergique croisée
doit faire éviter la substitution d’un ATS par un autre (9),
même si la littérature est pauvre à ce sujet, avec seulement
quelques cas décrits (10).
Évolution
Les patients récupèrent généralement une NFS normale
en deux à trois semaines après l’arrêt du traitement par
ATS. Certains cas de décès ont cependant été décrits,
décès survenus malgré l’instauration d’un isolement et
d’une antibiothérapie prophylactique appropriée (11).
Prévention
✓ Réalisation d’une NFS avant de commencer le trai-
tement par ATS, puis tous les 15 jours pendant les deux
à trois premiers mois de traitement.
✓ Éducation du patient: réalisation d’une NFS de contrôle
supplémentaire en cas de fièvre ou d’infection oro-pha-
ryngée, et consultation d’un médecin en urgence.
✓ En cas d’antécédent d’agranulocytose iatrogène liée à
la prise d’ATS : interdiction de toute nouvelle réintro-
duction de cette classe thérapeutique.
Cas particulier : aplasie médullaire secondaire à l’emploi d’ATS.
Une dizaine de cas d’aplasie médullaire secondaire à l’emploi d’ATS
ont été rapportés dans la littérature (5). Ces derniers associent sur
le plan clinique fièvre, adénopathies et purpura survenant bruta-
lement dans un délai de six semaines à cinq mois après le début
du traitement. Le mécanisme est probablement à la fois toxique et
auto-immun, impliquant des anticorps circulants dirigés contre
des cellules souches hématopoïétiques (12). Le seul traitement
consiste à arrêter les ATS. La corticothérapie ne modifie en rien
l’évolution de l’aplasie (13).
Rhabdomyolyse et hypolipémiants
Définition
Il s’agit d’un syndrome clinique et biologique résultant
d’une lyse du muscle strié avec relargage du contenu des
myocytes dans la circulation générale. Il peut être dû à la
prise d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et/ou de
fibrates.
Cadre de survenue
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)
Toutes les statines peuvent entraîner des atteintes
musculaires. Elles évoluent cependant rarement vers
une rhabdomyolyse. L’incidence de la rhabdomyolyse
liée à la prise de statine en monothérapie est de 0,04
à 0,2 %.
Les facteurs de risque prédisposant à une atteinte
musculaire secondaire à un traitement par statine sont
les suivants :
– myopathie congénitale ;
– âge avancé ;
– sexe féminin ;
– insuffisance rénale ou hépatique ;
– diabète ;
– hypothyroïdie non traitée ;
– altération de l’état général ;
– traumatisme ;
– ingestion excessive d’alcool ;
– exercice physique intense ;
– prescription de statine à forte dose ;
– association aux fibrates.
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Le risque d’atteinte musculaire au cours d’un traitement
par statine est probablement dû à un effet dose-dépendant
et concentration-dépendant. Les atteintes musculaires
induites par les statines sont souvent liées à des prises
médicamenteuses concomitantes.
•La simvastatine (Lodalès®,Zocor®) subit un effet de pre-
mier passage hépatique important lié à l’isoforme CYP 3A4
du cytochrome P450. Sa concentration plasmatique peut
être augmentée par l’utilisation simultanée d’inhibiteurs du
CYP3A4 tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythro-
mycine, la clarithromycine, la ciclosporine et les antipro-
téases du traitement du VIH, ou par la consommation de jus
de pamplemousse (qui est aussi un inhibiteur du CYP3A4).
•L’association d’un inhibiteur du CYP 3A4 à l’atorvas-
tatine (Tahor®), métabolisée partiellement par le CYP
3A4, provoque une moindre augmentation de sa concen-
tration plasmatique.
•La pravastatine (Elisor®,Vasten®) est métabolisée par
sulfonation et non par le système des cytochromes. Elle est
la statine qui subit le moins d’interactions. Mais l’admi-
nistration concomitante de Gemfibrozil ou de ciclosporine
peut augmenter sa concentration plasmatique.
•La fluvastatine (Fractal®,Lescol®) est métabolisée prin-
cipalement par le CYP 2C9, et peu d’interactions ont été
rapportées.
•La rosuvastatine (Crestor®) est la dernière statine commer-
cialisée. Des effets musculaires tels que des myalgies, des
myopathies et, rarement, des rhabdomyolyses ont été
observés chez des patients traités par la rosuvastatine, et ce
à toutes les doses utilisées, en particulier celles supérieures
à 20 mg. La rhabdomyolyse semble rare avec ce traitement
(prévalence inférieure ou égale à 0,03% dans une étude ras-
semblant 12400 patients [14]). Les études de métabolisme
in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la
rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.
Notons qu’une augmentation de l’exposition systémique de
la rosuvastatine a été observée chez des sujets japonais et
chinois chez qui la dose de 40 mg est contre-indiquée.
Fibrates
D’exceptionnels cas de rhabdomyolyse ont été rapportés
au cours d’un traitement par fibrate seul (15). Le terrain
à risque de toxicité musculaire sous fibrate comprend:
– une hypoalbuminémie;
– une insuffisance rénale ;
– une hypothyroïdie non traitée ;
– un âge supérieur à 50 ans ;
– une association aux statines.
Diagnostic positif
Signes cliniques
Le tableau classique comporte :
– des myalgies ;
– une faiblesse musculaire ;
– des crampes.
En cas d’atteinte sévère peuvent apparaître :
– des myalgies très intenses ;
– un déficit moteur;
– une oligurie ou une anurie si la rhabdomyolyse est res-
ponsable d’une insuffisance rénale aiguë ;
– une émission d’urines de couleur brun foncé, liée à la
myoglobinurie ;
– une arythmie ou un arrêt cardiaque, pouvant survenir en
raison de l’hyperkaliémie et de l’hypocalcémie secondaires
à l’insuffisance rénale aiguë.
Stigmates biologiques
Ils associent une élévation des enzymes musculaires:
– créatine phosphokinase (CPK) susceptible de dépas-
ser de dix fois la valeur supérieure de la normale
(N : 0-150 UI/l) ;
– myoglobinémie avec myoglobinurie (> 20 mg/l).
Ces paramètres sont en fait non mesurés en pratique
courante.
Et en cas d’insuffisance rénale aiguë, par atteinte tubu-
laire rénale liée à la myoglobinurie :
– une élévation de la créatinémie;
– une hyperkaliémie ;
– une hyperuricémie.
Conduite à tenir
– Arrêt impératif du traitement en cause.
– Hospitalisation en service de réanimation.
– Sondage urinaire pour évaluer la diurèse.
– Apport en eau et électrolytes en fonction de la diurèse
et des pertes extracellulaires.
– Traitement symptomatique de l’hyperkaliémie.
– Discuter l’éventualité d’un recours à l’épuration extra-
rénale en cas d’insuffisance rénale aiguë.
– Surveillance clinique et biologique.
Prévention
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)
Une surveillance clinique et biologique régulière des
patients traités par statine est nécessaire.
Il est souhaitable d’effectuer une mesure du taux des CPK
avant le début du traitement, puis régulièrement après
l’instauration de celui-ci, a fortiori si des symptômes
évocateurs de rhabdomyolyse surviennent.
Cette attitude n’est cependant pas universellement adoptée
à ce jour, certains auteurs préconisant de ne mesurer le
taux de CPK avant d’initier un traitement par statine
qu’en cas d’hypothyroïdie, d’exogénose, de myopathie,
d’âge supérieur à 70 ans ou d’antécédent de toxicité mus-
culaire au cours de traitement par statine ou fibrate. Les
mêmes auteurs ne conseillent pas de dosage systématique
des CPK en l’absence de myalgies.
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L’arrêt du traitement par statine s’impose si une toxicité
musculaire est suspectée cliniquement ou biologique-
ment (élévation des CPK supérieure à 5 fois la limite
supérieure de la normale).
Certaines associations médicamenteuses sont à éviter lors
d’un traitement par statine. Il s’agit des fibrates (16),de la
ciclosporine, de l’érythromycine, de la clarithromycine,
de l’itraconazole, du kétoconazole, de l’acide nicotinique,
des inhibiteurs de protéase et de la delavirdine.
Fibrates
Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout
patient se plaignant de myalgies diffuses, d’une sensibi-
lité musculaire douloureuse et/ou d’une élévation impor-
tante des CPK d’origine musculaire (taux supérieur à
5fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cir-
constances, le traitement doit être arrêté.
Les patients traités par fibrates sont prévenus de consulter
en urgence s’ils présentent des myalgies ou des faiblesses
musculaires.
L’association d’une statine à un traitement par fibrate n’est
pas recommandée.
Hépatite médicamenteuse et traitements
endocriniens
Définition
Il existe trois types cliniques et biologiques d’hépatite
médicamenteuse aiguë :
– l’hépatite cholestatique, définie par l’inflation de la
bilirubine, des phosphatases alcalines et des GT. Elle est
d’évolution habituellement favorable quelle que soit la
durée de la cholestase ;
– l’hépatite cytolytique, dont le tableau est voisin de celui
de l’hépatite virale. Elle peut évoluer vers une insuffisance
hépatique mortelle, notamment lors de la poursuite de la
prise médicamenteuse après apparition de l’ictère ou lors
de la réadministration d’un médicament responsable
d’une atteinte immuno-allergique ;
– les hépatites mixtes, qui sont les plus fréquentes.
Diagnostic positif
Le diagnostic d’hépatite médicamenteuse est posé sur
l’association de plusieurs critères :
– une prise effective du médicament par le patient ;
– l’arrêt de la prise du médicament daté de moins de
15 jours lorsque les manifestations hépatiques s’ins-
tallent ;
– une relation chronologique entre le début de la prise
médicamenteuse et l’apparition de l’hépatite. On parle
d’hépatite aiguë quand le délai est inférieur à six mois et
d’hépatite chronique quand il est supérieur à six mois ;
– l’exclusion de toute autre cause d’hépatite (virale,
anoxique, vasculaire ou biliaire);
– la réapparition de l’hépatite lors d’une réadministration
(accidentelle) du médicament.
Signes cliniques
Classiquement, le tableau comporte :
– une fièvre;
– un prurit ;
– une asthénie importante ;
– des douleurs abdominales ;
– des nausées, des vomissements;
– une émission d’urines foncées ;
– une décoloration des selles ;
– un ictère ;
– une éruption cutanée, de façon très inconstante.
Stigmates biologiques
– Cytolyse et cholestase.
– Une hyperéosinophilie peut également être observée.
Circonstances de survenue
Différents traitements endocriniens peuvent être à l’origine
d’une hépatite médicamenteuse. Les différentes fréquences
des atteintes hépatiques iatrogènes rapportées dans ce
document correspondent à une synthèse de données
bibliographiques validées. Les chiffres mentionnés selon
les différents types d’atteinte hépatique, correspondent
au nombre de références bibliographiques disponibles
actuellement, sachant que, le plus souvent, chaque publi-
cation rapporte un nouveau cas décrit.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)
Des cas d’hépatite en rapport avec un traitement par
statine ont été rapportés (tableau I). Le plus souvent,
l’atteinte est uniquement biologique. Les cas d’hépatite
massive sont exceptionnels. D’après les données de la
littérature, il existe quelques différences selon les statines
utilisées.
•Simvastatine (Lodalès®,Zocor®):94 données biblio-
graphiques d’hépatite purement biologique sont dispo-
nibles. Les cas d’hépatite aiguë publiés sont au nombre
de 16 (fréquence : 1 %), dont 8 concernant des cas
d’hépatite aiguë cytolytique, et 3 des cas d’hépatite aiguë
cholestatique. On note un cas publié d’hépatite massive.
Le mécanisme est immuno-allergique, dose-dépendant.
Le délai d’apparition de l’hépatite varie de un jour à trois
ans (17).
•Atorvastatine (Tahor®):on recense à ce jour avec cette
statine 36 cas publiés d’atteinte hépatique purement bio-
logique ainsi que 10 cas publiés d’hépatite aiguë (fré-
quence : 1,8 %). Ces dernières sont à part égale cholesta-
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tiques ou cytolytiques. Un cas d’hépatite massive a été
retrouvé. Le mécanisme est immuno-allergique, et le
délai de toxicité hépatique de cette molécule varie de six
jours à sept mois (18).
•Pravastatine (Elisor®,Vasten®):50 cas publiés d’atteinte
hépatique purement biologique, sans signe clinique, sont
référencés à ce jour. L’atteinte hépatique aiguë survenant
lors du traitement par pravastatine est décrite dans 7 publi-
cations (fréquence : 1,1 %); elle est dans la moitié des cas
d’allure cytolytique, et dans l’autre moitié d’allure cholesta-
tique. Aucun cas d’hépatite massive n’a été décrit. Le délai
d’apparition de l’hépatite varie de une à 20 semaines (19).
•Fluvastatine (Fractal®,Lescol®):on note 36 cas publiés
d’atteinte hépatique purement biologique avec la fluvas-
tatine. Les données bibliographiques concernant les cas
d’hépatite aiguë ne sont qu’au nombre de 4 (fréquence :
1,2 %) et correspondent à des hépatites de type aussi bien
cholestatique que cytolytique. Aucun cas d’hépatite mas-
sive n’a été rapporté. Le délai d’apparition est d’environ
huit mois (20).
•Rosuvastatine (Crestor®):c’est la dernière statine
commercialisée. Une élévation significative des trans-
aminases (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la
normale) est retrouvée dans moins de 0,2 % des cas (14).
On retrouve à ce jour dans la littérature un seul cas
d’hépatite aiguë cytolytique (21). Comme les autres inhi-
biteurs de l’HMG-CoA réductase, Crestor®doit être utilisé
avec précaution chez les patients consommant d’impor-
tantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents
de maladie hépatique.
Fibrates
Une élévation des transaminases a été observée, de
manière généralement transitoire, chez certains patients
traités par fibrate (tableau II). Globalement, les hépatites
aiguës sont rares.
La vérification de l’intégrité de la fonction hépatique et
rénale est nécessaire avant de commencer un tel traitement.
Selon les molécules utilisées, on note quelques différences:
•Fénofibrate (Fénofibrate Fournier®,Lipanthyl®,Fegenor®,
Sécalip®,Lipirex®):27 cas d’hépatite purement biologique
apparus au cours d’un traitement par fénofibrate ont été
recensés; 13 cas d’hépatite aiguë sont recensés dans la litté-
rature (fréquence: 2,7%). Elles sont le plus souvent cytoly-
tiques, et il n’existe aucun cas d’hépatite massive. Le méca-
nisme est immuno-allergique. Le délai d’apparition après
l’introduction du traitement varie de un jour à trois ans (22).
•Bézafibrate (Béfizal®):5cas publiés d’hépatite exclu-
sivement biologique ont été retrouvés avec le traitement
par bézafibrate. Ont été publiés 2 cas d’hépatite aiguë
(dont 1 cytolytique) et 1 cas d’hépatite massive. Le délai
d’apparition de l’atteinte hépatique après l’introduction
du bézafibrate varie de trois semaines à trois mois (23).
•Ciprofibrate (Lipanor®):7publications mentionnant
une atteinte hépatique purement biologique avec le
traitement par ciprofibrate ont été comptabilisées. Elles
incluent 3 cas d’hépatite aiguë (dont 2 hépatites cyto-
lytiques et 1 hépatite cholestatique) et 1 cas d’hépatite
massive. Le délai d’apparition de la toxicité hépatique
après l’introduction du traitement varie de 24 jours à
15 mois (24).
Mise au point
Mise au point
Hépatite Hépatite aiguë Type d’hépatite aiguë Hépatite Délai d’apparition Mécanisme
biologique massive
Fénofibrate 27 13 (fréquence : 2,7 %) cytolytique 0 1 jour à 3 ans Immuno-allergique
Bézafibrate 5 2 mixte 1 3 semaines à 3 mois Non documenté
Ciprofibrate 7 3 2 cytolytiques 1 24 jours à 15 mois Non documenté
et 1 cholestatique
Gemfibrozil 24 1 cytolytique 0 9 à 12 jours Non documenté
Tableau II. Hépatite médicamenteuse et traitement par fibrates. Les chiffres correspondent aux nombres de données bibliographiques
disponibles pour chaque atteinte, en l’état actuel des connaissances.
Hépatite Hépatite aiguë Type d’hépatite aiguë Hépatite Délai d’apparition Mécanisme
biologique massive
Simvastatine 94 16 (fréquence : 1 %) 8 cytolytiques 1 1 jour à 3 ans Immuno-allergique,
et 3 cholestatiques dose-dépendant
Atorvastatine 36 10 (fréquence : 1,8 %) 5 cytolytiques 1 6 jours à 7 mois Immuno-allergique
et 6 cholestatiques
Pravastatine 50 7 (fréquence : 1,1 %) 3 cytolytiques 0 1 à 20 semaines Non documenté
et 3 cholestatiques
Fluvastatine 36 4 (fréquence : 1,2 %) 3 cytolytiques 0 8 mois Non documenté
et 2 cholestatiques
Rosuvastatine Non 1 1 cytolytique 0 Non documenté Non documenté
documenté
Tableau I. Hépatite médicamenteuse et traitement par statines. Les chiffres correspondent aux nombres de données bibliographiques
disponibles pour chaque atteinte, en l’état actuel des connaissances.