Les nouveaux traitements de la goutte New treatments for gout

Éditorial
Les nouveaux traitements de la goutte
New treatments for gout
Mots clés : Goutte ; Traitement ; Hypo-uricémiant ; Fénofibrate ; Losartan ; Puricase ; Fébuxostat
Keywords: Gout; Gout suppressants; Fenofibrate; Losartan; Puricase; Febuxostat
La goutte est une maladie par dépôt. À lévidence, le but du
traitement de la goutte chronique doit être la réduction et fina-
lement la disparition de lexcès du pool durate dans lorga-
nisme [1,2]. Un traitement hypo-uricémiant efficace entraîne
la diminution puis la disparition des crises aiguës de goutte,
des cristaux durate de sodium dans le liquide synovial et des
tophus [24]. Les arthropathies goutteuses chroniques ne peu-
vent pas être guéries, même si la disparition des tophus périar-
ticulaires peut sassocier à une amélioration de la mobilité arti-
culaire. Leur prévention apparaît donc recommandée [5].
Les traitements hypo-uricémiants disponibles ces dernières
années en Europe, comme lallopurinol, le benzbromarone, la
sulfinpyrazone et le probénécide, ont été développés dans les
années 19501960. Les deux derniers cités ne sont pas effica-
ces chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à
moyenne [5,6]. Le benzbromarone peut être considéré comme
lhypo-uricémiant le plus puissant qui ait jamais été utilisé en
pratique clinique [7], mais son utilisation a été limitée ou inter-
dite dans la plupart des pays européens à la suite de la mise en
évidence dun risque rare dhépatite toxique grave [7,8].En
conséquence, lallopurinol reste la principale, et dans certains
cas lunique, option thérapeutique en matière de traitement
hypo-uricémiant.
Lallopurinol est un traitement hypo-uricémiant bien connu
et efficace. Toutefois, certaines questions se posent quant à son
efficacité et à sa tolérance. Lallopurinol entraîne, daprès les
données des séries antérieures [7,9], une diminution de luricé-
mie, par rapport à la valeur préthérapeutique, de lordre de 1 à
1,5 mg/dl pour une posologie de 100 mg/j. Chez les patients
ayant les valeurs les plus élevées de luricémie, cest-à-dire au-
delà de 10 mg/dl, un taux duricémie inférieur à 6 mg/dl, qui
constitue le seuil defficacité dun traitement hypo-uricémiant,
est rarement atteint [3,4,10]. De plus, lefficacité de lallopuri-
nol est limitée par la crainte de voir survenir une toxicité
importante, tout particulièrement chez les patients ayant une
insuffisance rénale ou chez ceux ayant un traitement diurétique
associé, patients chez lesquels les posologies doivent être
réduites en fonction de la clairance rénale [11]. Une majorité
de cliniciens se méfie donc des fortes doses dallopurinol, ce
qui diminue les possibilités dobtenir un contrôle satisfaisant de
lhyperuricémie.
De nouvelles options thérapeutiques sont donc à même
dintéresser les cliniciens qui comme nous sont impliqués
dans le traitement au long cours de la maladie goutteuse, sans
toutefois méconnaître lutilité des mesures générales pour
contrôler lhyperuricémie [9]. Tout dabord, certaines molécu-
les ont une action hypo-uricémiante faible à modérée en aug-
mentant lexcrétion urinaire dacide urique, cest-à-dire par un
mode daction uricosurique. Ces molécules, le losartan et le
fénofibrate, nont pas reçu lappellation dhypo-uricémiant
dans la prévention primaire de la goutte, mais peuvent être
considérées comme des traitements adjuvants chez les patients
goutteux traités par allopurinol et ayant une hypertension arté-
rielle ou une hyperlipidémie selon la molécule considérée. La
vitamine C, aux doses considérées en tant que supplément dié-
tétique, possède aussi un faible effet uricosurique [12].
Dautres molécules ont aussi un effet uricosurique. Cest le
cas du léflunomide [13], mais ses indications limitées à la
polyarthrite rhumatoïde et au rhumatisme psoriasique enca-
drent sa prescription.
http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 624626
Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le
même volume de Joint Bone Spine.
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2006.11.022
En second lieu, la rasburicase, urate-oxydase obtenue par
génie génétique, a été utilisée dans certains cas (quelques
observations ont été publiées) en tant que molécule orpheline
pour des patients ayant, soit une intolérance, soit une ineffica-
cité aux hypo-uricémiants classiques. Mais, actuellement de
nouveaux médicaments ont été développés et constituent des
alternatives thérapeutiques aux hypo-uricémiants classiques
vis-à-vis desquels ils ont certains avantages, particulièrement
dans les gouttes les plus sévères et chez les patients ayant des
comorbidités qui contre-indiquent définitivement lutilisation
des hypo-uricémiants classiques. Ces médicaments sont le
fébuxostat, un inhibiteur non purinique de la xanthine-
oxydase et la puricase, une urate-oxydase recombinante cou-
plée au polyéthylène glyclol (PEG-uricase).
Le losartan est le seul antagoniste des récepteurs de langio-
tensine II pour lequel il ait été démontré un effet uricosurique
modéré [14]. Dans un essai réalisé en ouvert, chez 13 patients à
fonction rénale traités par le benzbromarone 50 mg/j et chez 12
patients traités par lallopurinol 200 mg/j (des doses modérées
utilisées habituellement en pratique clinique), ladjonction du
losartan 50 mg/j entraîne une réduction faible à modérée du
taux duricémie au terme dun suivi de trois mois [15]. Il est
à noter quune uricémie inférieure à 360 μmol/l a été obtenue
chez les patients qui étaient traités par benzbromarone, contrai-
rement à ceux qui étaient traités par allopurinol. Les limites
méthodologiques de cette étude en ouvert, non randomisée,
ayant un faible effectif et un suivi à court terme, sont aussi
les faibles doses utilisées en moyenne et le fait que des doses
supérieures de benzbromarone (de 50 à 100 mg/j) et même
dallopurinol (jusquà 300 mg/j) auraient dû être essayées
avant denvisager ladjonction du losartan.
Nous pensons que le losartan peut être utile chez les patients
hypertendus et hyperuricémiques ayant une goutte secondaire
aux diurétiques et chez lesquels les pleines doses dhypo-
uricémiants ne permettent pas dobtenir le niveau duricémie
optimal souhaité. Malheureusement, aucune donnée nest dis-
ponible concernant lefficacité hypo-uricémiante du losartan
chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ce
qui limite encore plus son utilisation pratique.
Le fénofibrate est indiqué chez les patients ayant une hyper-
lipidémie chez lesquels lhypertriglycéridémie est la principale
cible thérapeutique. Dans létude que nous avons déjà citée
[15], 13 patients traités par benzbromarone 50 mg/j et 14
patients traités par allopurinol 200 mg/j ont reçu du fénofibrate
300 mg/j. Il a été à nouveau obtenu une baisse modérée du
taux duricémie, les résultats ayant les mêmes limites que
celles que nous avons déjà soulignées. Dans notre expérience,
ladjonction de fénofibrate au benzbromarone 100 à 150 mg/j a
peu defficacité, mais cette adjonction peut être plus efficace
chez les patients traités par allopurinol. Il a été rapporté deux
patients chez lesquels les symptômes de la maladie goutteuse
ont disparu grâce à une monothérapie par le fénofibrate [16],
mais chez un des patients, les taux duricémie étaient supé-
rieurs à 360 μmol/l dans plus de la moitié des contrôles effec-
tués au cours du suivi. La même équipe a rapporté une étude
réalisée en ouvert, non comparative, dune durée de trois
semaines, effectuée chez dix hommes à fonction rénale nor-
male. La baisse du taux duricémie obtenue sous traitement
par fénofibrate 200 mg/j na été que de 19 % chez les patients
traités par allopurinol 300 mg/j. De manière plus générale, le
fénofibrate a un effet modéré sur la clairance rénale de lacide
urique, même si cette action peut être intéressante chez certains
patients ayant une réponse incomplète à lallopurinol et une
hyperlipidémie de type IV.
Des données récentes montrent que la vitamine C à la dose
de 500 mg/j per os réduit de manière statistiquement significa-
tive le taux duricémie et améliore aussi significativement la
fonction rénale. Dans une étude bien menée, en double insu
contre placebo, la diminution moyenne de luricémie était en
moyenne de 0,4 mg/dl, mais atteignait une moyenne de
1,0 mg/dl chez les patients ayant une hyperuricémie, celle-ci
étant toutefois modérée [12]. Une baisse de luricémie de cet
ordre semble avoir un intérêt clinique négligeable, sauf pour
les patients goutteux ayant une hyperuricémie modérée. De
plus, lamélioration significative de la fonction rénale, rappor-
tée comme une augmentation de la clairance de la créatinine de
4 ml/min, se situe bien en dessous de la valeur seuil de la sen-
sibilité au changement de léquation (DMRD) utilisée pour
estimer la filtration glomérulaire [17]. La pertinence dutiliser
un supplément diététique bien toléré quest la vitamine C, à la
place dun traitement hypo-uricémiant, ne peut être que limitée
à des patients ayant un faible degré dhyperuricémie.
La rasburicase pourrait devenir de nos jours la seule théra-
peutique hypo-uricémiante chez de rares patients ayant une
intolérance à tous les traitements classiques ou dont lhyperu-
ricémie ne peut pas être contrôlée par une monothérapie ou une
association dhypo-uricémiants (seulement dans le cas où le
benzbromarone nest pas disponible, ce qui augmente la fré-
quence des formes résistantes aux traitements classiques). Ce
médicament est indiqué dans la prévention du syndrome de
lyse tumorale chez les patients ayant une intolérance à lallo-
purinol. Il peut être utilisé à titre compassionnel quand il
nexiste aucune autre possibilité thérapeutique. Il a été rapporté
cinq cas anecdotiques, dont un sous forme dabstract,oùla
rasburicase a permis un contrôle à long terme de lhyperuricé-
mie. Notre expérience, basée sur deux patients ayant une insuf-
fisance rénale chronique et une goutte sévère, est différente. En
accord avec les données de pharmacocinétique de la rasburi-
case, dont la demi-vie est proche de 20 heures, si le taux
duricémie chute brutalement jusquà atteindre pratiquement
0 mg/dl dans les premières heures après la perfusion, le taux
duricémie remonte après 24 à 48 heures pour aboutir à un
retour aux valeurs de base en quatre à six jours. Le résultat
effectif de cet effet (une estimation de lefficacité en termes
daire sous la courbe serait intéressante à cet égard) devrait
être évalué chez les patients pour lesquels il nexiste pas
dautre action possible sur les mécanismes physiopathologi-
ques. À ce jour, la rasburicase représente le dernier recours
dans de rares cas. Mais ce médicament a un coût très élevé
qui est de deux à trois fois celui dun agent anti-TNF.
De nouveaux médicaments hypo-uricémiants sont en déve-
loppement, au moins en phase IIIII, pour suppléer aux armes
thérapeutiques existantes : le fébuxostat et la puricase. Le fébu-
xostat est un composant non purinique, inhibiteur sélectif de la
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xanthine-oxydase [18], qui na pas encore reçu dautorisation
de mise sur le marché. Il possède un profil pharmacocinétique
intéressant dans la mesure où laire sous la courbe nest pas
modifiée chez les patients ayant une altération modérée à
moyenne de la fonction rénale ou de la fonction hépatique.
Cela le différencie de lallopurinol. Le fébuxostat entraîne
une diminution importante des taux duricémie [19], avec un
taux inférieur à 4 mg/dl (pour une valeur de base moyenne de
9 mg/dl) chez près de la moitié des patients, ce qui offre une
alternative très efficace pour les patients ayant une réponse
incomplète à lallopurinol. De plus, la possibilité de traiter effi-
cacement des patients ayant une insuffisance rénale ou hépa-
tique modérée à moyenne devrait faciliter la prise en charge
thérapeutique de ces patients chez lesquels les risques toxiques
peuvent limiter lutilisation de lallopurinol ou du benzbroma-
rone dont les propriétés pharmacocinétiques sont basées sur
une excrétion respectivement rénale et hépatique.
La puricase pourrait devenir la biothérapie destinée aux
patients ayant une goutte sévère et réfractaire. Le couplage
dune urate-oxydase porcine recombinante au polyéthylène
glycol (PEG-uricase) améliore les propriétés pharmacocinéti-
ques de luricase. La puricase a une demi-vie plus longue que
celle de la rasburicase ; son administration mensuelle suffirait à
maintenir le taux duricémie au-dessous du seuil defficacité et
ce pendant lensemble de la période considérée chez la plupart
des patients [20]. Cette molécule pourrait aussi avoir un intérêt
chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique
sévère, car le profil pharmacocinétique de la puricase ne
dépend pas dune excrétion rénale ou hépatique.
En résumé, certaines thérapeutiques alternatives aux hypo-
uricémiants classiques ont été proposées et étudiées, mais cela
chez peu de patients, avec peu de données defficacité, peu de
données de tolérance chez linsuffisant rénal et un faible suivi.
La restriction de lutilisation du benzbromarone peut être en
partie réglée par lutilisation du losartan et du fénofibrate.
Ces deux molécules apparaissent plus comme des traitements
adjuvants que comme des monothérapies hypo-uricémiantes, à
lexception des patients ayant les hyperuricémies les plus
modérées. Deux nouvelles molécules, le fébuxostat et la puri-
case, offriront, si elles sont approuvées par les autorités de
santé, une grande efficacité et une facilité dutilisation chez
les patients ayant une comorbidité, tout spécialement chez
linsuffisant rénal pour lequel lutilisation des hypo-
uricémiants classiques est problématique.
Conflit dintérêt
Le Dr Fernando Perez-Ruiz est consultant pour les firmes
Ipsen et Savient.
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Fernando Perez-Ruiz
Service de rhumatologie, hôpital de Cruces, Vizcaya, Espagne
Adresse e-mail : [email protected] (F. Perez-Ruiz).
Reçu le 23 juin 2006 ; accepté le 6 novembre 2006
Disponible sur internet le 15 mai 2007
Éditorial / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 624626626
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