Pathogénie et clinique DOSSIER ACR 2010 Pathogeny and clinical aspects Rôle des bactéries

DOSSIER ACR 2010
Polyarthrite rhumatoïde
Pathogénie et clinique
Pathogeny and clinical aspects
Jacques Morel*
Rôle des bactéries
dans la citrullination
* Service d’immuno-rhumatologie,
hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier.
Porphyromonas gingivalis est une bactérie présente
dans la sphère buccale qui possède une enzyme
impliquée dans la glycolyse : l’énolase. Les anticorps
humains spécifiques de l’énolase humaine citrullinée
obtenus à partir de patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde (PR) sont également capables de reconnaître l’énolase de P. gingivalis. Cette réaction croisée
suggère un rôle déclenchant d’une infection gingivale par cette bactérie, ce qui pourrait expliquer une
prévalence plus élevée des parodontites dans la PR.
Les infections induisent la citrullination de protéines
et pourraient donc favoriser le développement des
ACPA puis d’une PR. La relation entre la colonisation
bactérienne avec la production d’ACPA et le développement d’une PR a été étudiée en utilisant une
méthodologie en 2 étapes (J. Scher, 1390) : dans une
étude transversale, la flore bactérienne de la bouche
et des intestins de 22 patients atteints de PR a été
comparée à celle de 10 sujets sains en utilisant une
méthode de biologie moléculaire par séquençage de
l’ARN 16s. Après la mise en évidence dans les selles
d’une flore intestinale plus abondante en bactéries
anaérobies Gram – de la famille des Prevotellaceae,
une étude prospective a été réalisée pour tester
l’effet d’une décolonisation bactérienne par antibiotique sur la réponse clinique et immunologique
Th1, Th17, T-régulatrice et humorale en dosant le titre
des ACPA. La comparaison des flores bactériennes
buccales et intestinales confirme, chez les patients
atteints de PR, une colonisation de la bouche par
P. gingivalis associée à une prévalence plus élevée
de parodontites et montre, pour la première fois,
une présence de bactéries de la famille des Prevotellaceae plus abondante dans l’intestin que chez les
sujets témoins. Cette colonisation est encore plus
significative dans les cas de PR récente, soulignant
l’implication de ces bactéries dans le développement
8 | La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011
de la maladie (figure 1). Dans la partie prospective
de l’étude, l’effet d’une décolonisation de l’intestin
par vancomycine orale pendant 2 semaines a été
comparé à celui d’un traitement standard par méthotrexate (MTX) + corticoïdes ou à une antiobiothérapie par doxycycline pendant 8 semaines. Le titre
des ACPA mais aussi l’activation des voies Th1, Th17
et T-régulatrice ont été étudiés à différents temps
(J0, J15, S4 et S8). Une diminution du titre des ACPA
entre J0 et S8 n’est observée que chez les patients
ayant une PR traitée par vancomycine (figure 2).
Comme P. gingivalis, les bactéries de la famille des
Prevotellaceae ont des enzymes de type peptidyl
arginine déiminase (PAD) capables d’induire une
citrullination des peptides. La décolonisation bactérienne par la vancomycine pourrait donc réduire la
production de protéines citrullinées et expliquer ainsi
une moindre réponse immunologique et la baisse
du titre des ACPA. Cet effet de la vancomycine a
également été observé sur la réponse immunitaire
médiée par les lymphocytes T, avec une diminution
de la réponse Th17 et une restauration de la fonction T-régulatrice chez les patients traités par cet
antibiotique. Ces résultats sont importants, car ils
confortent l’hypothèse de l’implication des bactéries dans le déclenchement de la PR et évoquent la
possibilité d’un traitement préventif par antibiotique
chez des sujets prédisposés à développer une PR.
Rôle de la citrullination
dans la PR
La citrullination est un phénomène physiologique
normal et ubiquitaire, mais plus fréquent dans
des situations pathologiques comme les maladies
inflammatoires ou les cancers. Cependant, le rôle
fonctionnel de la citrullination n’est pas connu :
a-t-elle un effet protecteur ou délétère ? Dans ce
travail, les auteurs ont étudié l’effet de la citrulli-
Mots-clés
Points forts
» La citrullination induite par des bactéries de la famille des Prevotellaceae, plus abondantes dans l’intestin
des patients atteints de PR, pourrait activer une réponse immunitaire humorale aboutissant à la production
d’ACPA. Le rôle fonctionnel de la citrullination pourrait être protecteur ou délétère.
» L’infiltration de la synoviale par les lymphocytes B est associée à une activation de l’ostéolyse et à une
inhibition de l’ostéogenèse.
» Les nouveaux critères diagnostiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ACR/EULAR 2010 ont été validés
avec une meilleure valeur prédictive. Les nouveaux critères de rémission ACR/EULAR 2010 sont définis soit
par des valeurs ≤ 1 pour les items nombre d’articulations douloureuses et nombre d’articulations gonflées
du DAS28, l’avis du patient et la CRP (mg/dl), soit par un SDAI ≤ 3,3.
nation d’une matrice extracellulaire sur le comportement des synoviocytes fibroblastiques (FLS) de
PR et d’arthrose (M. Shelef, 1421). L’adhésion et la
migration des FLS sur la matrice extracellulaire ont
été étudiées en fonction de la citrullination ou non
de cette matrice. Lorsqu’elle est citrullinée, les FLS
de sujets atteints de PR ou d’arthrose adhèrent
moins rapidement. Avec un autre test évaluant
la migration cellulaire, les auteurs montrent que
le nombre de FLS qui migrent lorsque la matrice
est citrullinée diminue. Ces résultats suggèrent un
rôle protecteur de la citrullination, car elle pourrait s’opposer à l’envahissement du cartilage par le
pannus synovial.
Polyarthrite
rhumatoïde
Microbiote
Citrullination
ACPA
Lymphocytes B
synoviaux
Plaques instables
Critères ACR/EULAR
diagnostic et rémission
Keywords
Rheumatoid arthritis
Microbiome
Citrullination
ACPA
Synovial B cell
Vulnerable plaques
ACR EULAR criteria
of diagnosis/criteria
of remission
Figure 1. Comparaison des flores bactériennes orales et intestinales chez des sujets sains et des sujets atteints de
PR (récente ou établie). L’intestin des patients ayant une PR récente est colonisé par des bactéries de la famille des
Prevotellaceae (bactéries anaérobies Gram − de la flore commensale qui ont des peptidyl arginine déiminase [PAD]).
Figure 2. Évolution du titre des ACPA après l’instauration de différents traitements dans la PR. Les bactéries de la
famille des Prevotellaceae ont des PAD qui pourraient favoriser la citrullination et le développement des PR ACPA+.
La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011 |
9
DOSSIER ACR 2010
Polyarthrite rhumatoïde
Rôle arthritogène des ACPA
Le rôle délétère de la citrullination est en revanche
suggéré par l’apparition d’une arthrite dans le
modèle expérimental transgénique DR4. Les souris
transgéniques (TgDR4) expriment le HLA-DR4
humain, qui peut donc reconnaître un peptide d’origine humaine. L’immunisation des TgDR4 avec du
fibrinogène humain citrulliné induit une arthrite
alors que, lorsqu’elles sont immunisées avec du
fibrinogène non citrulliné, elles ne développent
pas d’arthrite.
Le même protocole a été réalisé avec l’énolase
humaine et bactérienne de P. gingivalis avec les
mêmes observations (A. Kinloch, 1717). L’énolase
humaine ou bactérienne de P. gingivalis induit une
arthrite si et seulement si elle est citrullinée. Cela
suggère un rôle délétère de la citrullination qui
serait à l’origine de la production d’anticorps antiénolase citrullinée. Ces derniers, qui appartiennent
à la famille des ACPA, pourraient être à l’origine de
l’arthrite observée chez les patients ayant une PR
avec des anticorps antiénolase citrullinée.
Rôle de la citrullination
dans le myocarde
La citrullination et la fibrose du tissu interstitiel
myocardique ont été étudiées à partir de prélèvements obtenus lors d’autopsies réalisées entre
1995 et 2008 chez 17 patients atteints de PR, 9 de
sclérodermie, 5 de myocardite et chez 14 sujets sans
pathologies cardiaques ni rhumatismales. La citrullination et la fibrose ont été comparées dans ces
différents groupes grâce à des scores histologiques
quantitatifs (J. Giles, 2167). Comparativement à
ce que l’on observe chez les sujets sains et sclérodermiques, la citrullination est significativement plus
importante dans le tissu interstitiel myocardique
des patients ayant une PR (figure 3, à gauche).
La fibrose est également plus importante chez les
patients atteints de PR que chez les sujets témoins
(figure 3, à droite). La citrullination observée dans
le tissu interstitiel du myocarde pourrait ensuite
favoriser le développement d’une fibrose qui serait
à l’origine d’une dysfonction myocardique fréquemment observée dans la PR.
Rôle de la citrullination
dans le poumon
Dans ce travail rétrospectif, les auteurs ont recherché
la survenue d’une PR lors du suivi d’une cohorte de
52 patients atteints de pathologies broncho-pulmonaires avec présence d’ACPA à un titre significatif
(≥ 40 UI), mais indemnes de pathologies rhumatismales inflammatoires et auto-immunes (J. Solomon,
2119). Les patients âgés de 68 ans en moyenne
(extrêmes : 36-84) avaient une pathologie pulmonaire mise en évidence par un examen d’imagerie et
tous présentaient des symptômes (toux ou dyspnée).
Aucun n’était fumeur actif et 57 % étaient d’anciens
fumeurs. Le titre des ACPA était de 86,5 UI (40-235)
et 37 avaient un facteur rhumatoïde (FR) avec un titre
médian significatif de 148 UI/ml (20-1 350). Après un
suivi médian de 458 jours (114-755), 2 % des patients
ont développé une PR. La présence d’ACPA chez ces
patients pourrait être liée à une citrullination dans
le poumon induite par la pathologie pulmonaire, qui
favoriserait le développement d’une PR.
Figure 3. Citrullination et fibrose dans le myocarde de patients atteints de PR. La citrullination myocardique pourrait
expliquer la dysfonction cardiaque observée dans la PR par l’induction d’une fibrose.
10 | La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011
DOSSIER ACR 2010
Athérome
et risque cardio-vasculaire
La PR est un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant des facteurs de risque classiques. La survenue
d’un accident cardio-vasculaire est surtout liée (deux
tiers des accidents coronariens aigus) aux plaques
d’athéromes instables définies par une plaque riche
en lipides et siège d’une rupture. La plaque instable
peut être explorée par échographie endo-artérielle
ou par angiographie numérisée, avec une bonne corrélation entre les 2 examens. Trois types de plaques
peuvent être identifiés par ces examens : la plaque
calcifiée, la plaque non calcifiée et la plaque mixte. La
plaque non calcifiée est associée à un risque plus élevé
(environ 10 % à 10 ans) de survenue d’événements
cardio-vasculaires. Dans cette étude transversale, la
prévalence des plaques instables a été étudiée par
angiographie numérisée chez 74 patients ayant une PR
avec un DAS28 = 3,1 ± 1, érosive (58 %), ACPA+ (82 %),
traités par DMARD ± anti-TNF (64 %) ± corticoïdes
(34 %) et 74 témoins sans maladies auto-immunes.
Les PR et les témoins n’avaient pas de symptômes
évoquant une cardiopathie et étaient appariés pour les
facteurs de risque cardio-vasculaire classiques, le sexe,
l’âge et les traitements par statine. La prévalence des
plaques instables, en particulier non calcifiées, est plus
élevée chez les patients ayant une PR (figure 4) et
pourrait expliquer le risque cardio-vasculaire observé
dans cette maladie (G. Karpouzas, 2164). À partir de
la même cohorte de PR, la prévalence des plaques
instables a été comparée en fonction de l’exposition
et de la réponse aux anti-TNF (G. Karpouzas, 1443).
L’exposition aux anti-TNF diminue la prévalence de
plaques instables dans la PR plus efficacement que
les DMARD conventionnels (figure 5). La diminution
de la prévalence des plaques instables est également
plus importante chez les patients répondeurs aux antiTNF, même si, chez les patients non répondeurs, cette
baisse est également observée. Après analyse des
différents facteurs influençant la formation d’athérome, les anti-TNF sont les seuls à diminuer de 60 %
(p < 0,001) la survenue de plaques instables. L’effet
des anti-TNF sur la prévalence de la plaque instable
pourrait expliquer leur effet protecteur sur la survenue
d’événements cardio-vasculaires.
Les lymphocytes B dans
les lésions ostéoarticulaires
Le rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de
la PR est démontré par l’efficacité des traitements
ciblant cette cellule tels que le rituximab (RTX). Les
lymphocytes B sont présents dans le tissu synovial sous la forme d’agrégats lymphocytaires. La
relation entre la présence de ces lymphocytes B
résidant dans la synoviale et l’inflammation ou
la destruction articulaire n’est pas encore bien
connue. Les auteurs ont étudié l’infiltration des
lymphocytes B dans la synoviale de 66 patients
atteints d’une PR et âgés de 55,7 ans (± 14,1), avec
un DAS28 de 3,3 (± 1,2), ACPA + (48,5 %), érosive
(65,2 %) ; ils étaient traités par DMARD ± corticoïdes. L’infiltration des lymphocytes B dans la
synoviale a été quantifiée par un score histologique
semi-quantitatif coté de 0 à 3 :
➤ grade 0 : 22,7 % ;
➤ grade 1 : 25,8 % ;
➤ grade 2 : 34,8 % ;
➤ grade 3 : 16,7 %.
C : calcifiée ; NC : non calcifiée ; M : mixte.
Figure 4. Comparaison quantitative et qualitative des plaques instables (calcifiées, non
calcifiées, mixtes). Dans la PR, l’augmentation du risque cardio-vasculaire peut être liée
à un nombre de plaques instables plus élevé.
Figure 5. Prévalence des plaques instables d’athéromes en fonction de la réponse aux
traitements. L’exposition aux anti-TNF diminue plus efficacement la prévalence de la
plaque instable dans la PR, ce qui pourrait expliquer leur effet protecteur sur la survenue
d’événements cardio-vasculaires.
La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011 |
11
DOSSIER ACR 2010
Polyarthrite rhumatoïde
Une corrélation entre le degré d’infi ltration des
lymphocytes B évalué par ce score et différents
paramètres cliniques, biologiques radiologiques,
reflétant l’activité de la PR et le remodelage osseux,
a été recherchée (S. Bugatti, 623). L’infiltration des
lymphocytes B n’est pas corrélée aux paramètres
de l’inflammation (DAS, CRP) et à l’expression
des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF). En
revanche, l’infiltration synoviale macrophagique est
corrélée au DAS, à la VS et à la CRP. Ces résultats
suggèrent que l’inflammation observée dans la PR
est plutôt consécutive à l’infiltration de la synoviale
en macrophages qu’en lymphocytes B. Le score d’infiltration des lymphocytes B est corrélé à la destruction articulaire évaluée par la présence d’érosions
sur la radiographie, le score de Sharp ou les concentrations sériques des molécules impliquées dans le
remodelage osseux telles que l’ostéoprotégérine
(OPG) et la Bone Morphogenic Protein 2 (BMP2)
[figure 6]. L’infiltration des lymphocytes B est donc
impliquée dans l’ostéolyse. S’agit-il d’un effet direct
des lymphocytes B sur l’activation ostéoclastique
ou d’une conséquence de la destruction articulaire
qui favoriserait l’exposition de néo-épitopes aboutissant à la présence des lymphocytes B dans la
synoviale ?
Inhibition des lymphocytes B
et ostéogenèse
Dans cette étude, la synoviale de 20 patients atteints
de PR ayant une réponse insuffisante aux anti-TNF a
été étudiée avant un traitement par RTX puis 3 mois
plus tard. Les patients ont été classés en fonction de
la réponse selon les critères de l’EULAR (bonne ou
moyenne). L’expression différentielle des gènes a été
réalisée par une étude du transcriptome de la synoviale entre les patients répondeurs et les patients
non répondeurs ; 220 gènes sont surexprimés chez
les patients répondeurs au RTX. Parmi ces gènes,
des molécules impliquées dans l’ostéogenèse ont
été identifiées (BMPR1, LAMA4 et MEOX2). L’inhibition du lymphocyte B favorise l’expression de gènes
impliqués dans la réparation au niveau articulaire et
pourrait expliquer l’effet antistructural du RTX. Dans
ce travail, le RTX a été administré avec la prémédication par corticoïdes qui doit être prise en compte
dans l’interprétation des résultats.
PR : nouveaux critères
ACR/EULAR de diagnostic
et de rémission
Les nouveaux critères diagnostiques ACR/EULAR de
la PR ont été présentés au congrès de l’ACR 2009
et récemment publiés (Aletaha D et al., Ann Rheum
Dis 2010;69:1580-8). Les nouveaux critères diagnostiques de la PR devaient être validés sur des cohortes
qui n’avaient pas participé à leur élaboration comme
la cohorte historique bretonne (D. Cornec, 2261).
Cette cohorte a inclus 270 patients atteints d’arthrite récente. Après application de l’algorithme des
nouveaux critères, 52 patients avaient un score d’au
moins 6 en utilisant les critères 2010. Une évaluation
à 10 ans a été possible pour 164 des 270 patients.
Le diagnostic de PR a été posé par un rhumatologue
Figure 6. Les lymphocytes B dans les lésions ostéoarticulaires. L’infiltration synoviale par les lymphocytes B est
associée à la destruction articulaire.
12 | La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011
DOSSIER ACR 2010
pour 57 patients : 59 % répondaient aux critères ACR
1987 et 58 %, aux critères ACR/EULAR 2010. Les
sensibilités, spécificités et valeurs prédictives sont
présentées dans le tableau I. Les critères 2010 sont
aussi sensibles, mais plus spécifiques (89 % versus
73 %), avec de meilleures valeurs prédictives positives et négatives. Les critères 2010 sont plus performants pour prédire un diagnostic de PR à 10 ans.
En prenant en compte les critères ACR/EULAR 2010,
le seuil de 6 a été calculé pour poser le diagnostic
de PR. Les patients de la cohorte NOR-VEAC qui
avaient participé à l’élaboration des critères 2010
ont été exclus de ce travail qui consistait à évaluer
la sensibilité, la spécificité et les rapports de vraisemblance (LR) des différentes valeurs du score ACR/
EULAR 2010 (M. Mjaavatten, 1774). Un score de 6
points comme valeur seuil a une bonne sensibilité
et une bonne spécificité (> 80 %). Un patient avec
un score d’au moins 4 et inférieur à 6 pourrait être
classé PR “probable”, car la spécificité pour ces
valeurs est supérieure à 50 %.
Les nouveaux critères
de rémission de la PR
Il n’existe pas aujourd’hui de définition consensuelle
de la rémission. Un comité a été créé à l’initiative
de l’ACR et de l’EULAR pour proposer une définition
applicable dans les essais cliniques. Les membres du
comité avaient défini au préalable que ces critères
devaient être stricts et inclure les articulations douloureuses et gonflées ainsi que les protéines de la
phase aiguë de l’inflammation. Une analyse systématique de la littérature réalisée à partir de plusieurs
essais cliniques randomisés comportant des critères
de rémission a permis d’identifier des items reflétant la rémission. Ces items ont été présentés aux
membres du comité avec un sondage pour avoir leur
avis sur leur pertinence. La rémission a été définie
soit par des valeurs inférieures ou égales à 1 pour les
items nombre d’articulations douloureuses (NAD) et
nombre d’articulations gonflées (NAG) du DAS28,
l’avis du patient et la CRP (mg/dl), soit par un SDAI
inférieur ou égal à 3,3.
Tableau I. Sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN)
des critères diagnostiques ACR/EULAR 2010 à partir d’une
cohorte bretonne.
Se (%)
Sp (%)
VPP
VPN
Critères 1987
60
73
54
70
Critères 2010
60
89
74
81
Tableau II. Comparaison des critères ACR/EULAR avec les index d’activité de rémission sur une
évolution radiologique et fonctionnelle “favorable” et persistante (analyse par régression logistique).
Critères
de rémission
En rémission
avec évolution
favorable
Non en rémission
avec évolution
favorable
LR
p
Critères 2010
66 %
17 %
7,2
< 0,001
SDAI ≤ 3,3
56 %
17 %
4,8
< 0,001
DAS28 < 2,6
38 %
18 %
2,2
≤ 0,01
DAS28 < 2,0
56 %
20 %
4,5
< 0,02
LR : likelihood ratio.
Validation de ces critères
Pour valider les nouveaux critères de rémission en
prenant comme critère d’évaluation l’absence d’évolution structurale et une évolution du HAQ inférieure
ou égale à 0,5 (D. Felson, 2108), différents essais
cliniques utilisant les biolothérapies en deuxième
ligne de traitement ont été utilisés ; 345 PR, dont les
données HAQ et les scores radiographiques étaient
disponibles sur 1 à 2 ans, répondaient aux critères
de rémission ACR/EULAR à 6 mois. Les rapports
de vraisemblance ont été calculés pour les critères
ACR/ EULAR 2010 et pour les index composites
DAS28. Le critère comportant les 4 items (NAD,
NAG, EVA patient et CRP) est le plus performant
pour prédire une évolution favorable persistante
(1 à 2 ans). Viennent ensuite le SDAI et le DAS28
< 2 (tableau II). Cette étude valide les critères de
rémission, mais ces résultats devront être confirmés
sur des cohortes qui n’ont pas participé à leur éla■
boration.
Conflit d’intérêts. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêts
avec Pfizer, Abbott, Roche-Chugai, Nordic Pharma.
La Lettre du Rhumatologue • No 368 - janvier 2011 |
13