Chapitre V Métabolisme des nucléotides SOMMAIRE

Cours de Biochimie métabolique II
Chap. V- Métabolisme des nucléotides
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Chapitre V
Métabolisme des nucléotides
SOMMAIRE
Chapitre V : Métabolisme des nucléotides.
I-1. Introduction.
I-2. Synthèse de novo des nucléotides puriques et pyrimidiques.
I-3. La régulation de la synthèse des nucléotides
I-4. Le recyclage des purines.
I-5. Catabolisme des nucléotides puriques et pyrimidiques.
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V. Métabolisme des nucléotides :
I.1. Introduction :
Le métabolisme des nucléotides comprend :
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Le catabolisme digestif des nucléotides (issus de l’hydrolyse des acides nucléiques alimentaires
par les ribonucléases, désoxyribonucléases et polynucléotidases du tractus intestinal) par les
nucléosidases produit phosphate, ribose et bases libres (la plupart des bases sont dégradées
et excrétées)
La synthèse de novo des nucléotides à partir d’intermédiaires métaboliques
Le catabolisme tissulaire des nucléotides issus du renouvellement des acides nucléiques
Le recyclage des purines, la synthèse de novo des nucléotides puriques étant très coûteuse en
énergie, ceci permet d’en faire l’économie.
Les nucléotides jouent un rôle dans presque tous les processus biochimiques :
-
Monomères des acides nucléiques (ADN et ARN)
Constitutifs de : NAD, NADP, FAD et FMN, coenzymes d’oxydoréduction et du coenzyme A,
coenzyme de transfert des groupements acyle
Constitutifs de l’ATP, monnaie d’échange énergétique universelle
Des dérivés nucléotidiques sont les intermédiaires activés de réactions de synthèse (ex: UDPglucose et glycogénogénèse …)
Régulateurs métaboliques : l’ATP intervient dans le contrôle allostérique ou par modification
covalente d’enzymes, l’AMPc et le GMPc sont des seconds messagers cellulaires …
L’importance des nucléotides dans le métabolisme cellulaire est telle que toutes les cellules
peuvent les métaboliser. Chez les mammifères, le métabolisme des nucléotides a lieu surtout dans
le foie.
I.2. Synthèse de novo des nucléotides puriques et pyrimidiques :
1) La partie ribose phosphate des nucléotides pyrimidiques et puriques provient du 5-phosphoribosyl-1pyrophosphate (PRPP), forme activée du ribose 5 phosphate issu de la voie des pentoses phosphates
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2) Le cycle pyrimidine est assemblé à part puis uni au ribose 5 phosphate pour former le 1er nucléotide
pyrimidique : l’orotidine monophosphate (OMP) ou orotidylate, dont la base est l’orotate. Tous les
nucléotides pyrimidiques sont synthétisés à partir de l’OMP.
x
y
z
BASE
PYR
nucléotide PYR
PRPP
PRPP
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3) Le cycle purine est formé à partir du ribose 5 phosphate lui-même, pour former, en 9 réactions, le
1er nucléotide purique, l’inosine monophosphate (IMP) ou inosinate, dont la base est l’hypoxanthine.
Tous les nucléotides puriques sont synthétisés à partir de l’IMP.
x
y
z
PRPP
nucléotide PUR
I.2.1. Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques :
1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P à partir de la glutamine, du CO2 et de l’ATP,
Etape limitante ++++
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L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II (cytosolique, ubiquitaire avec la glutamine comme donneur
d’azote) : très différente de celle de l’uréogénèse (mitochondriale, hépatique ave le NH3 comme
donneur d’azote)
2) Aspartate transcarbamylase (ATC)
Condensation avec l’ac. aspartique pour former l’acide carbamylaspartique
L’Aspartate transcarbamylase ++ est un enzyme allostérique dont l’inhibiteur spécifique est le CTP et
son activateur l’ATP
3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation
4) En présence de NAD, la dihydroorotique déshydrogénase forme l’acide orotique
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5) Formation du nucléotide
a) Formation du PRPP (5’ Phosphoribosyl-1-PyroP)
Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une « kinase inhabituelle » avec transfert du PyroP et
non d’un phosphate : la PRPP synthétase : enzyme allostérique à 2 domaines
Régulateur (changements allostériques) et Catalytique
NB. Réaction commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++
b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase ⇒
Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique)
c) Décarboxylation irréversible de l’acide orotidylique ⇒ UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P)
L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiques pour donner l’UTP
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d) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par amination en C4 à partir de la glutamine) :
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e) Biosynthèse de la Thymidine
•
Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est synthétisée qu’à partir de
désoxyribonucléotides : les ribonucléotides diphosphorylés (ex CDP) sont transformés en
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désoxyribonucléotides (dCDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxine-
réductase / ribonucléotide réductase
•
Puis biosynthèse de la Thymidine par apport de CH3 par le THF sur le dUMP
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Biosynthèse de la (désoxy)thymidine par apport de CH3 par le THF sur le dUMP
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I.2.2. Biosynthèse des nucléotides puriques :
1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique) : Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont
la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à
l’acide inosinique.
- Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent
des bases Pyr)
- les donneurs d’azote sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1)
- Les carbones proviennent de: Glycine(2), Ac. Formique (2), CO2 (1)
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Origine des atomes du squelette purique :
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2) de l’IMP à l’AMP par amination en C6
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3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2
Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C2 à partir d’une
glutamine
I.3. Régulation de la synthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques :
I.3.1. Régulation de la synthèse des nucléotides pyrimidiques :
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I.3.1. Régulation de la synthèse des nucléotides puriques :
I.4. Le recyclage des bases et nucléotides puriques :
a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable :
uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce à l’adénosine kinase
En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de
resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie.
b) Réactions de recyclage des bases puriques (++++):
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Conclusions
- Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques =>
Biosynthèse «de novo» des Pyr >>> Pur
- La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse
- Le recyclage des bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide: Lc, érythroblastes,
fibroblastes, hépatocytes
- Le recyclage génère une importante économie d’énergie: synthèse « de novo » d’AMP consomme 7
liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP, tandis que le recyclage seulement 2.
I.5. Le catabolisme des acides nucléiques et nucléotides :
-1) Catabolisme des acides nucléiques
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-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique)
Les nucléotides puriques sont catabolisés en acide urique, les nucléotides pyrimidiques en acétylCoA ou succinyl-CoA.
Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène à l’acide urique par action successive :
5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement
hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal.
Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques ⇒
circulation sanguine ⇒ foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées
Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine
qui est exportable vers les tissus périphériques.
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