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T H É R O S C L É R O S E
Athérosclérose et biologie vasculaire
● J. Bonnet*
Points forts
■ La biologie vasculaire reste dominée par l’analyse des
mécanismes de l’athérosclérose mais également de l’angiogenèse. En ce qui concerne l’athérosclérose, deux
processus clés restent la préoccupation essentielle de la
communauté scientifique : les phénomènes précoces,
avec notamment l’étude de la dysfonction endothéliale,
et la rupture de plaque.
■ La dysfonction endothéliale est la première phase de
l’athérogenèse. Elle apparaît très tôt, avec les facteurs
de risque. Elle est responsable des phénomènes initiaux
d’infiltration lipidique et de recrutement des cellules
mononucléées dans la paroi. La compréhension des
mécanismes qui la contrôlent est importante, car il est
vraisemblable qu’un des moyens de prévenir ou de freiner la maladie passe par le contrôle de cette dysfonction endothéliale. De plus, ces mécanismes ne sont pas
spécifiques de l’athérosclérose, mais participent également à la détérioration de la fonction endothéliale dans
d’autres grandes pathologies comme l’insuffisance cardiaque. La cible majeure de cette dysfonction endothéliale est sa capacité de synthétiser et de sécréter le
nitroxyde d’azote, dont la fonction dans l’adaptation du
vaisseau à la pathologie est fondamentale. Les mécanismes qui conduisent à cette dysfonction endothéliale
sont dominés par les processus inflammatoire et d’oxydation.
gique au sein de la plaque joue un rôle important dans
ce processus. Plusieurs voies se développent dans le
contrôle de la rupture de plaque : l’inhibition de l’activation des métalloprotéinases, l’inhibition du recrutement macrophagique ou le maintien des cellules musculaires lisses au sein de la chape fibreuse.
■ L’angiogenèse,
enfin, constitue le troisième axe
majeur de la recherche en biologie. Le développement
des microvaisseaux apparaît comme le mécanisme
d’adaptation essentiel à l’ischémie, et l’approche thérapeutique de l’angiogenèse constitue une des voies possibles du contrôle des myocardiopathies ischémiques et
de la récupération des myocardes hibernants. L’analyse
des mécanismes de développement des vaisseaux réalisée aussi bien à partir des études d’embryogenèse que
de la période d’ischémie montre que, parallèlement à la
voie des facteurs de croissance développés jusqu’alors,
la voie des cellules souches et des précurseurs endothéliaux est fondamentale. Ils semblent nécessaires au
développement des processus angiogéniques et
devraient permettre, par leur accessibilité chez
l’homme, une amplification réelle des approches thérapeutiques actuelles. Cependant, un des problèmes
majeurs qui restent en suspens est la non-compréhension des mécanismes, qui permet la localisation et l’intégration de ces précurseurs au niveau des foyers angiogéniques.
■ La rupture de plaque est la phase la plus importante
du processus athéroscléreux, car c’est elle qui va déclencher l’apparition des événements cliniques. Les mécanismes conduisant à cette rupture des plaques sont dominés par le déséquilibre entre la synthèse et la dégradation
de la matrice extracellulaire de la chape fibreuse. L’activation transitoire et aiguë du recrutement macropha-
* Inserm U441, Pessac.
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PHASES PRÉCOCES DE L’ATHÉROSCLÉROSE, DYSFONCTION
ENDOTHÉLIALE
La dysfonction endothéliale est la première phase de l’athérogenèse. Elle apparaît très tôt, en même temps que les facteurs de
risque. Elle est responsable des phénomènes initiaux d’infiltration lipidique et de recrutement des cellules mononucléées dans
la paroi. La compréhension des mécanismes qui la contrôlent est
importante, car il est vraisemblable qu’un des moyens de prévenir ou de freiner la maladie passe par le contrôle de cette dysLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 341 - janvier 2001
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fonction endothéliale. De plus, ces mécanismes ne sont pas spécifiques de l’athérosclérose, mais participent également à la détérioration de la fonction endothéliale dans d’autres grandes pathologies comme l’insuffisance cardiaque. La cible majeure de cette
dysfonction endothéliale est sa capacité de synthétiser et de sécréter le nitroxyde d’azote, dont la fonction dans l’adaptation du
vaisseau à la pathologie est fondamentale. Les mécanismes qui
conduisent à cette dysfonction endothéliale sont dominés par les
processus inflammatoire et d’oxydation.
Les télomérases, ADN-polymérases à activité transcriptionnelle
reverse, retardent le processus de sénescence des cellules endothéliales. Les auteurs démontrent, in vitro, la diminution de cette
activité télomérasique dans les cellules endothéliales et le rôle
protecteur d’un donneur de NO, le SNAP ou S-nitroso-pénicillamine, dans la diminution de cette activité, protégeant ainsi les
cellules endothéliales de leur processus de vieillissement.
(M. Vasa, Francfort, A65).
La thrombospondine 1 apparaît capable d’inhiber l’activité de
synthèse du NO par les cellules endothéliales en régulant l’expression de la nitroxyde synthase endothéliale constitutive
(eNOs). Les auteurs démontrent effectivement que l’activation
de la eNOs par l’insuline est bloquée par la thrombospondine 1.
Cette inhibition survient à la fois au niveau protéique et ARNm
et apparaît sous la dépendance de l’interaction entre la thrombospondine et son récepteur, le TSP-1/CD36. Ces mécanismes
d’action peuvent expliquer en partie le rôle pro-athérogène et
anti-angiogénique de la thrombospondine 1. (X. Zao, Boston,
66).
Les LDL natives sont capables d’induire la synthèse par les
macrophages d’une protéoglycane, la décorine, un peu différente
de celle habituellement présente dans la matrice extracellulaire,
par le fait qu’elle possède essentiellement des glycosaminoglycanes de type chondroïtine sulfate et non des dermatan-sulfates.
Cette décorine a la capacité de fixer les LDL par une forte affinité avec l’apoprotéine B. Elle pourrait constituer une autre voie
d’internalisation des LDL par le macrophage en présence d’une
diminution massive des récepteurs au LDL, favorisant ainsi la
formation des cellules spumeuses. (M. Lindholm, Malmö, 168).
Analysant plus avant le rôle potentiel de la décorine dans les phénomènes initiaux de l’athérogenèse, les auteurs montrent que la
disruption du gène de la décorine entraîne une augmentation
considérable des lésions d’athérosclérose induites par un régime
hypercholestérolique. Ces résultats suggèrent le rôle protecteur
majeur de la décorine au stade précoce de l’athérosclérose. Les
mécanismes sont parfois complexes, pouvant impliquer soit la
fibrilloformation des collagènes, soit le contrôle des facteurs de
croissance, notamment du TGFß, soit une interférence dans le
métabolisme des lipides. (K. Mazany, Philadelphie, 169).
Le PAI-1, inhibiteur physiologique du t-PA, a de nombreuses fois
été retrouvé associé au processus athéroscléreux. L’invalidation
du gène chez la souris entraîne, sur un modèle de lésion vasculaire par application de fer chlorique sur la tunique extérieure de
la carotide, une forte diminution de l’épaississement intimal, de
la prolifération des cellules et de l’organisation du thrombus pariétal, suggérant le rôle majeur du PAI-1 dans le double processus
de croissance cellulaire et d’incorporation pariétale du thrombus
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mural. (Y. Zhu, Ann Arbor, 173).
Un des aspects de la dysfonction endothéliale est l’augmentation
précoce de son adhésivité pour les cellules inflammatoires circulantes et leur recrutement au sein de la paroi. Dans ce phénomène, le rôle majeur des basses forces de cisaillement a largement été évoqué, avec notamment l’induction de l’expression et
de l’activation des sélectines. Ces sélectines sont des molécules
d’adhésion endothéliales intervenant à la phase précoce d’adhésion endothéliale des cellules mononucléées. Elles reconnaissent,
à la surface des cellules inflammatoires, un ligand proche du
groupe Lewis du globule rouge, le sialyl Lewis X counter-receptor. L’invalidation de deux gènes impliqués dans la synthèse de
ce récepteur permet aux auteurs de montrer que, malgré l’inefficacité totale du système des sélectines à la surface des cellules
endothéliales, la néo-intima se forme de manière identique dans
les zones de basse force de cisaillement. Ces résultats montrent
que d’autres facteurs que les interactions leucocytes et plaquettes
avec l’endothélium interfèrent avec la néo-information des altérations du flux. (J. Rectenwald, Gainesville, 191).
Analysant, en fonction de l’âge, la signalisation induite par l’endothéline 1 sur les anneaux aortiques d’animaux congénitalement
hypertendus, les auteurs démontrent que l’altération de la signalisation est une conséquence de l’hypertension. (K. Becker, Halle,
448).
Un des mécanismes de dysfonction endothéliale induits par l’angiotensine II apparaît être l’induction de la NOs inductible, la
NOs III, source de radicaux libres associée à une diminution des
cibles du NO au niveau des cellules musculaires lisses. (M. Oelze,
Hambourg, 450).
Analysant le rôle protecteur de la dysfonction endothéliale par
les inhibiteurs des HMG-CoA réductase, les auteurs traitent des
rats spontanément hypertendus (rats SHR) par l’atorvastatine et
observent une amélioration de la vasodilatation endothéliumdépendante associée à une diminution de l’effet vasoconstricteur
de l’angiotensine II ainsi qu’à une diminution de la production
de radicaux libres. Ces effets physiologiques s’associent à une
diminution de l’expression ARNm du récepteur AT1 et de la
NAD(P)H oxydase expliquant en partie ces effets. (S. Wassmann, Cologne, 451).
L’adhésion des monocytes à l’endothélium est essentiellement
dépendante de l’interaction de ces cellules avec certaines protéines d’adhésion endothéliale. Parmi celles-ci, le VCAM-1 apparaît essentiel, car l’inhibition de son expression par disruption
partielle du gène chez la souris apo E–/– entraîne une diminution
considérable des lésions athéroscléreuses. Ces résultats suggèrent le rôle majeur de cette protéine dans les phénomènes initiaux
de l’athérogenèse. (H. Dansky, New York, 543).
Les altérations de la compliance font partie des altérations précoces de la paroi induites par l’hypertension. Le mécanisme
essentiel en est l’augmentation de la rigidité artérielle par
l’accumulation de matrice extracellulaire. Deux facteurs essentiels jouent dans cette induction matricielle, la tension pariétale
et les facteurs neurohormonaux. Décomposant l’action de ces
deux facteurs sur des cultures cellulaires, les auteurs montrent
que la tension pariétale comme l’angiotensine II sont capables
d’induire l’expression du collagène et de la fibronectine par un
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mécanisme AT1R-dépendant. (A. Stanley, Leicester, 1105).
La décorine, petite protéoglycane, pourrait jouer un rôle majeur
dans le contrôle des actions pathologiques de la cellule musculaire lisse. Préincubées avec de la décorine, les cellules sont effectivement inhibées dans l’induction par le PDGF des phénomènes
de prolifération, migration ou de synthèse matricielle. Une forte
inhibition de l’activité MMP est également observée. (N. Nili,
Toronto, 1106).
RUPTURE DE PLAQUE
La rupture de plaque est la phase la plus importante du processus athéroscléreux, car c’est elle qui va déclencher l’apparition
des événements cliniques. Les mécanismes conduisant à cette
rupture des plaques sont dominés par le déséquilibre entre la synthèse et la dégradation de la matrice extracellulaire de la chape
fibreuse. L’activation transitoire et aiguë du recrutement macrophagique au sein de la plaque joue un rôle important dans ce processus. Plusieurs voies se développent dans le contrôle de la rupture de plaque : l’inhibition de l’activation des métalloprotéinases,
l’inhibition du recrutement macrophagique ou le maintien des
cellules musculaires lisses au sein de la chape fibreuse.
La rupture des plaques apparaît liée en partie à une présence élevée de protéases dégradant la matrice extracellulaire, les MMP-1
et MMP-9, et vraisemblablement libérées en grande partie par les
macrophages pariétaux. Les tétracyclines ont la propriété d’inhiber ces enzymes. Les auteurs rapportent une étude randomisée
de 100 patients recevant ou non de la doxycycline et bénéficiant
secondairement d’une endartériectomie. Ils démontrent la présence de la doxycycline dans les plaques carotidiennes par HPLC,
ainsi qu’une diminution du taux d’expression ARNm et protéique
de MMP-1 dans les plaques. Cette méthode peut laisser espérer
une approche thérapeutique de l’instabilité des plaques. (B. Axisa,
Leicester, 44).
Dans la rupture de plaques, l’analyse des mécanismes d’activation des métalloprotéinases, de la forme de pro-enzymes à leurs
formes actives, joue un rôle important dans l’induction de la
dégradation matricielle en partie responsable de la rupture de la
chape fibreuse. Dans ce travail, le groupe démontre la présence,
au sein du centre nécrotique, des plaques humaines, riches en
macrophages, la forte expression d’uPA, activateur du plasminogène de type urokinase. Cet uPA, par la formation de plasmine,
est capable d’induire l’activation des métalloprotéinases. In vitro,
sur des cultures de macrophages, les auteurs démontrent la présence d’une forte induction ARNm et protéique de l’uPA par le
M-CSF, révélant ainsi un nouveau rôle pathogène du M-CSF.
(T. Rajavashisth, Los Angeles, 45).
L’instabilité des plaques s’accompagne d’une augmentation de
température liée en partie à un processus oxydatif impliquant les
mitochondries et les Uncoupling Proteins UCP-1 et UCP-2. Les
auteurs démontrent la présence, dans les plaques instables, de
zones focalisées de macrophages surexprimant la protéine UCP-2,
qui est absente des zones riches en cellules musculaires lisses.
Ces macrophages surexpriment l’UCP-2 dans un environnement
de lipides oxydés, de NOs induite et de cellules apoptotiques.
64
(M. Kockx, Anvers, 46).
Le système rénine-angiotensine pourrait intervenir dans l’induction des processus cellulaires responsables de la déstabilisation
des plaques via sa capacité d’induire l’expression d’une collagénase, la MMP-1, par les cellules musculaires lisses. Cette induction apparaît dépendante du système oxydatif et de l’activation
du facteur de transcription NF-κB. (R. Kranzhoefer, Heidelberg,
47).
Les auteurs démontrent une élévation des anticorps anti-LDL
oxydés après un accident coronarien aigu, suggérant le relargage
de LDL oxydées à partir du centre nécrotique et l’exposition sanguine de nouveaux immunogènes. (S. Tsimikas, La Jolla, 48).
Afin d’analyser le rôle potentiel du gène Gas 6 (Growth Arrest
Specific Gene 6), les auteurs ont réalisé une lignée de souris transgéniques double mutantes, Gas 6-/- et apo E-/-. L’analyse des
lésions, aussi bien sur la souris nourrie normalement qu’avec un
régime riche en cholestérol, permet de voir que la disruption du
gène Gas 6 entraîne une accumulation des cellules musculaires
lisses et du collagène dans les lésions entraînant une structuration majeure de la plaque avec une diminution de l’infiltration
des cellules mononucléées d’origine sanguine. La conséquence
secondaire de cette stabilisation semble être une augmentation
majeure des hémorragies intraplaques. (E. Lutgens, Louvain,
170).
Comparant les plaques humaines carotidiennes soit stables
(plaques de type V de la classification de l’AHA) soit instables
(plaques de type VI de la classification) suivant le statut de fumeur
ou non, les auteurs démontrent que l’existence d’un tabagisme
induit un recrutement des cellules macrophagiques au sein des
plaques et une augmentation de l’expression et de l’activité des
métalloprotéinases, notamment de la MMP12 dérivée des macrophages. Ces résultats suggèrent le rôle potentiel du tabac dans la
progression des lésions et l’induction des ruptures de plaques.
(S. Kangavari, Los Angeles, 176).
La voie Wnt/Frizzled, initialement décrite au cours du développement de la drosophile, régule l’expression de nombreux gènes
par la ß-caténine. L’activation de cette voie entraîne la phosphorylation d’une protéine, la GSK3ß, libérant la ß-caténine, qui peut
alors migrer dans le noyau et induire l’activation des gènes. Analysant le rôle potentiel de cette voie dans la néoformation intimale, ils démontrent la présence d’une surexpression du récepteur dvl de Wnt et une augmentation de la forme phosphorylée
de la GSK3ß dans la néo-intima. Le rôle potentiel de cette phosphorylation de la GSK3ß est analysé sur des cellules musculaires
lisses. Il apparaît qu’elle induit une protection de l’induction du
phénomène apoptotique. Cette voie semble ainsi jouer un rôle
dans la stabilisation de la plaque. (J. Hall, Atlanta, 180).
Une autre voie de signalisation pourrait jouer un rôle important
dans le développement des plaques et leur éventuelle stabilisation par les cellules musculaires lisses, la voie Notch/Jagged.
Démontrée comme étant responsable d’une pathologie neurologique familiale d’origine vasculaire (le syndrome Cadasil), la
voie Notch/Jagged semble être impliquée plus largement au
niveau des parois vasculaires. Dans les néo-informations intiLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 341 - janvier 2001
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males, une forte expression du Ligand Jagged et des récepteurs
membranaires Notch-2 et Notch-3 est observée. L’angiotensine
II entraîne une forte diminution de Jagged et de Notch-3 au niveau
de la paroi artérielle. Le contrôle de l’expression de ces protéines
par l’angiotensine II se fait par une voie Erk-dépendante. Cette
voie pourrait ainsi intervenir dans la stabilisation des plaques par
son effet potentiel sur les cellules musculaires lisses. (A. Campos, Atlanta, 183).
La protéine membranaire CD44, récepteur du hyaluronan, glycosaminoglycane de la matrice extracellulaire, apparaît fortement
impliquée dans l’activation et le trafic des macrophages et des
cellules musculaires lisses au sein des plaques. À partir de souris apo E-/-, les auteurs analysent les lésions d’athérosclérose sur
des lignées de souris également mutées sur le gène CD44. Sur les
souris doubles homozygotes apo E-/-, CD44-/-, une forte diminution des plaques est observée, avec l’absence de formation du
centre nécrotique. Parallèlement, une forte augmentation du
ligand, le hyaluronan, est observée dans les lésions. (C. Cuff,
Philadelphie, 185).
Le rôle des lymphocytes au sein de la plaque reste partiellement
inconnu. Afin d’élucider le rôle des lymphocytes TH1 responsables de la libération d’interféron γ, les auteurs traitent les souris apo E-/- par de la pentoxifylline, qui inhibe la maturation des
lymphocytes TH1. Parallèlement à la diminution splénique des
lymphocytes sécrétant l’interféron γ, les auteurs notent une diminution majeure des lésions athéroscléreuses, avec notamment une
moindre formation de stries lipidiques, alors que le taux de cholestérol des souris reste inchangé. (A. Nicoletti, Paris, 547).
L’inhibition précoce ou tardive du CD40 chez la souris apo E-/entraîne une stabilisation de la plaque, avec une diminution du
centre nécrotique, une augmentation du contenu en collagène et
en cellules musculaires lisses avec une surexpression de TGFß.
L’analyse globale des variations d’expression de gènes par ce blocage du CD40 par les anticorps est pratiquée par la technique de
microarray. Les auteurs mettent ainsi en évidence une augmentation de l’expression de trois types de gènes, d’une part des gènes
pro-inflammatoires, d’autre part des gènes impliqués dans la
transdifférenciation des cellules mésenchymateuses, et enfin des
gènes impliqués dans le métabolisme du collagène. (E. Ludgens,
Maastricht, 549).
Le rôle pathogène des lymphocytes à l’intérieur des plaques est
dépendant du rapport TH1/TH2. L’interleukine 10 sécrétée par les
lymphocytes TH2 a un puissant effet anti-athéroscléreux. Cependant, les mécanismes de contrôle restent partiellement non définis. Suspectant le rôle des facteurs de transcription NF-κB, les
auteurs analysent le niveau d’activation de ce système dans l’aorte
de souris IL10+/+ et IL10-/-. Les niveaux apparaissent comparables, mais après arrêt du régime athéroscléreux, seules les souris IL10+/+ reviennent à un taux normal d’activation NF-κB. La surexpression d’IL10 induit l’inhibition du système NF-κB avec la
non-induction de VCAM-1 et d’ICAM-1 par le régime. Le taux
d’IL10 apparaît ainsi jouer un rôle important dans le contrôle de
l’activation du processus athérogène par le régime. (Z. Mallat,
Paris, 551).
La rupture de plaque est liée en partie à la dégradation matricielle
La Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 341 - janvier 2001
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due à l’action des métalloprotéinases. Cependant, l’action de ces
enzymes est inhibée par des inhibiteurs physiologiques, les TIMP.
La variation d’expression des enzymes et des inhibiteurs est souvent parallèle au sein des plaques, ne permettant pas d’expliquer
clairement la dégradation matricielle. Cependant, un inhibiteur
des métalloprotéinases, le TFPI-2 ou Tissue Factor Pathway Inhibitor 2, apparaît exprimé de façon inverse aux protéases. Il bloque
de façon équimolaire les MMP-1 et MMP-13 et de façon plus
faible les MMP-2 et MMP-9. Il pourrait participer au déséquilibre permettant la dégradation matricielle dans la rupture de
plaque. (M. Herman, Boston, 836).
La protéine cGKI (cGMP Dependant Kinase Type I) apparaît
comme capable de promouvoir l’état différencié et contractile
des cellules musculaires lisses. Il apparaît de plus une forte diminution de son expression au niveau des cellules musculaires lisses
d’une néo-intima après agression vasculaire. Parallèlement, la
différenciation des cellules de la crête neurale en cellules musculaires lisses est très fortement induite par le TGFß. À partir du
système de culture des cellules MONC1, cellules issues de la
crête neurale, les auteurs analysent le rôle potentiel de cGKI dans
l’induction de la différenciation par le TGFß. La surexpression
ou l’inhibition de cette protéine n’a en fait aucune action sur la
différenciation induite par le TGFß, suggérant que peut-être le
rôle de cGKI est centré sur la récupération de l’état contractile
des cellules musculaires lisses. L’hypothèse d’une régulation spécifique pour la différenciation des cellules issues de la crête neurale ne peut cependant être exclue. (M. Watanabe, Boston, 1097).
La protéine Akt (PKB) apparaît jouer un rôle majeur dans le
contrôle de différenciation des cellules musculaires lisses en
maintenant l’expression de toutes les protéines du programme de
différenciation. Co-immunoprécipitant avec les protéines des
voies de signalisation p21ras et Raf1, la protéine Akt inhibe la
phosphorylation de ERK kinase, permettant ainsi une évolution
des cellules musculaires lisses vers la différenciation et donc
potentiellement la stabilité des plaques. (A. Takahashi, Boston,
1101).
ANGIOGENÈSE
L’angiogenèse, enfin, constitue le troisième axe majeur de la
recherche en biologie. Le développement des microvaisseaux
apparaît comme le mécanisme d’adaptation essentiel à l’ischémie, et l’approche thérapeutique de l’angiogenèse constitue une
des voies possibles du contrôle des myocardiopathies ischémiques
et de la récupération des myocardes hibernants. L’analyse des
mécanismes de développement des vaisseaux réalisée aussi bien
à partir des études d’embryogenèse que de la période d’ischémie
montre que, parallèlement à la voie des facteurs de croissance
développés jusqu’alors, la voie des cellules souches et des précurseurs endothéliaux est fondamentale. Ils semblent nécessaires
au développement des processus angiogéniques et devraient permettre, par leur accessibilité chez l’homme, une amplification
réelle des approches thérapeutiques actuelles. Cependant, un des
problèmes majeurs qui reste en suspens est la non-compréhension des mécanismes qui permettent la localisation et l’intégra65
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tion de ces précurseurs au niveau des foyers angiogéniques.
Dans le contrôle des processus angiogéniques, une coopérativité
entre la stimulation des récepteurs angiogéniques par le VEGF165
ou le FGF-2 et les intégrines du système b1, récepteurs membranaires responsables des interactions de la cellule avec les protéines matricielles, est démontrée par les auteurs. Ces résultats
montrent la complexité d’action de ces facteurs angiogéniques,
qui jouent non seulement directement sur la prolifération mais
aussi indirectement sur la migration des cellules par l’activation
des interactions cellule-matrice. (T. Byzova, Cleveland, 59).
La formation des vaisseaux est liée initialement à la formation
d’un néotube endothélial à partir des précurseurs endothéliaux,
qui recrutent dans un deuxième temps des cellules mésenchymateuses ; celles-ci vont se différencier en péricytes ou en cellules musculaires lisses. Les auteurs démontrent que les cellules
souches embryonnaires porteuses du récepteur du VEGF, le récepteur Flk-1, sont capables de se transformer en cellules endothéliales en présence de VEGF ou en cellules mésenchymateuses en
présence de PDGF-BB. Ainsi, il serait possible d’obtenir la formation de néovaisseaux à partir de ces cellules souches Flk-1
positives. (J. Yamashita, Kyoto, 70).
Analysant le rôle potentiel de récepteur à tyrosine kinase Eph et
de leurs ligands liés à la surface membranaire cellulaire, les protéines ephrine, les auteurs démontrent, à la fois par les techniques
de surexpression et d’explants, le rôle majeur des voies de signalisation des interactions Eph/ephrin dans la formation des vaisseaux, et notamment dans la différenciation des artères et des
veines. (Y. Oike, Kumamoto, 71).
En utilisant l’injection d’un anticorps neutralisant anti-VEGF ou
anti-bFGF chez le rat nouveau-né de 5 jours, les auteurs montrent le double rôle de ces deux facteurs de croissance au cours
du développement des capillaires myocardiques à la période postnatale, mais aussi le rôle majeur du bFGF dans la formation et la
croissance des artérioles myocardiques. (R. Tomanek, Iowa City,
73).
Au cours de l’angiogenèse post-ischémique, les précurseurs endothéliaux, soit d’origine sanguine, soit d’origine médullaire, semblent capables de s’incorporer aux néovaisseaux. Afin d’investiguer le rôle potentiel de ces cellules précurseurs, les auteurs
analysent la longueur des néovaisseaux et la densité capillaire
dans un modèle d’ischémie des membres inférieurs avec injection d’un de ces types cellulaires, de fibroblastes ou d’un contrôle.
Il apparaît que seuls les précurseurs endothéliaux d’origine
médullaire ont une vraie action angiogénique permettant d’envisager une approche de thérapie par implantation de ces cellules
souches. (S. Shintani, Kurume, 85).
Analysant en post-infarctus, chez l’homme, la présence de précurseurs endothéliaux et la relation potentielle avec les taux plasmatiques de VEGF, les auteurs trouvent une forte élévation, au
7e jour, des cellules mononucléées CD34 positives, élévation corrélée avec le taux plasmatique de VEGF. (S. Shintani, Kurume,
86).
Afin d’analyser le rôle angiogénique potentiel des cellules mononucléées CD34 positives, précurseurs des cellules endothéliales,
66
les auteurs analysent la taille de l’infarctus du myocarde dans un
modèle d’infarctus chez le rat athymique nude. Seuls les tissus
ayant bénéficié d’une infiltration myocardique de cellules CD34+
après injection intraveineuse présentent une angiogenèse, avec
une augmentation de la taille de myocarde viable et une diminution de l’accumulation de collagène. Cet effet débute à 2 semaines
et persiste à 4 semaines. (A. Kocher, New York, 87).
La moelle semble être une source majeure non seulement de précurseurs endothéliaux mais aussi de facteurs angiogéniques
nécessaires au développement des micro-vaisseaux. Afin d’analyser le rôle potentiel de ces facteurs, les auteurs injectent les cellules mononucléées isolées à partir de moelle autologue dans les
zones ischémiques myocardiques obtenues chez le porc après
ligature de l’IVA. Ces cellules sécrètent du VEGF, du bFGF et
de l’angiopoïétine 2. Dans les zones de capillaires où se sont
incorporées les cellules mononucléées d’origine médullaire, une
forte augmentation de l’activité angiogénique est observée, avec
une amélioration des index de perfusion sans augmentation des
troubles du rythme. (T. Nishiue, Osaka, 88).
Le système physiologique de fibrinolyse, et notamment l’uPA,
est très important pour la migration des cellules endothéliales, et
donc potentiellement pour tous les processus angiogéniques. À
partir de souris déficientes pour le gène uPA (uPA-/-), les auteurs
analysent comparativement le pouvoir angiogénique de cellules
de moelle transplantée ou du VEGF sur un modèle d’infarctus
chez la souris. La disruption du gène uPA ne modifie pas le pouvoir angiogénique des cellules de moelle, contrairement au VEGF.
(S. Heymans, Louvain, 90).
Le VEGF induit au cours de l’angiogenèse une augmentation de
la perméabilité vasculaire. La voie d’activation de cette augmentation de la perméabilité pourrait être dépendante du NO,
d’une part, et d’une voie de signalisation majeure en aval du NO,
qui est la voie Akt ou protéine kinase B. Utilisant soit des dominants négatifs soit des formes constitutivement actives de Akt
associées à l’inhibition du NO, les auteurs démontrent, sur un
modèle de mini-porc albinos, que l’augmentation de la perméabilité vasculaire est, d’une part, dépendante du NO et, d’autre
part, contrôlée par la voie de signalisation de Akt. (I. Six,
Boston, 182).
La présence d’une infiltration moindre de cellules inflammatoires
productrices de VEGF dans le tissu ischémique des souris invalidées pour le récepteur AT1 du système rénine-angiotensine par
rapport aux souris contrôles suggère le rôle de l’angiotensine II
dans l’induction du processus angiogénique post-ischémique.
(K.I. Sasaki, Kurume, 198).
La protéine kinase Akt (PKB), outre son rôle dans l’inhibition de
l’apoptose cellulaire et la production de NO, joue également un
rôle majeur dans le contrôle de l’angiogenèse. L’injection d’une
forme constitutivement active dans un modèle animal d’ischémie est aussi efficace que l’injection de VEGF. (Z. Luo, Boston,
201).
Analysant le rôle potentiel d’une nouvelle protéine sécrétée par
les cellules endothéliales et d’une structure proche de celle du
Ligand de Wnt, la protéine FrzA, les auteurs montrent le rôle inhiLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 341 - janvier 2001
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biteur de cette protéine sur la prolifération des cellules musculaires lisses. Les cellules sont bloquées en début de phase S.
La surexpression de cette protéine dans un modèle d’ischémie
entraîne le contrôle de l’angiogenèse. FrzA apparaît ainsi comme
un inhibiteur physiologique de l’angiogenèse. (B. Jaspard,
Pessac, 221).
Le TNFα est exprimé par les cellules endothéliales sous l’action
T H É R O S C L É R O S E
des forces de cisaillement et participe à l’activation de l’endothélium. Afin de définir l’action potentielle de cette sécrétion de
TNFα par les cellules endothéliales et la nature du récepteur
impliqué, les auteurs analysent le développement des néovaisseaux dans un modèle ischémique chez des souris invalidées pour
le gène du TNFα ou son récepteur p55. Dans les deux cas, une
forte réduction du développement angiogénique est observée,
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