Lire l'article complet

La Lettre du Gynécologue - n° 336 - novembre 2008
Dossier
Dossier
22
Le placenta est un organe multiple, nourricier, métaboli-
que et humoral ; il s’adapte continuellement à l’environ-
nement maternel et fœtal.
Le placenta transfère mais également secrète des molécules.
Les deux cellules clés de cet organe sont : le syncytiotropho-
blaste (STB), à l’interface placenta/mère, et la cellule endothé-
liale, à l’interface placenta/fœtus.
Le développement du placenta comprend trois phases : dif-
férenciation des trophoblastes en villosités (interface mater-
nelle), développement du réseau vasculaire (interface fœtale)
et expansion de la masse placentaire.
Ces phases sont liées à l’expression orchestrée dans l’espace et
dans le temps d’un grand nombre de molécules.
Le diabète maternel s’accompagne de complications fœtales
dont la plus courante est la macrosomie. Cette complication
persiste dans 30 à 50 % des cas de diabètes antérieurs à la gros-
sesse malgré une prise en charge thérapeutique adaptée.
Le degré d’atteinte placentaire diffère en fonction du type de
diabète : il est structural dans le diabète prégestationnel, et
uniquement fonctionnel dans le diabète gestationnel.
Il existe des similitudes entre tissu adipocytaire et placenta sur
la sécrétion des adipocytokines.
L’inflammation et le stress oxydatif sont impliqués dans les
altérations placentaires.
Les recherches sur le placenta permettront de mieux com-
prendre la physiopathologie de la morbidité fœtale et de met-
tre en place des marqueurs biologiques de prédiction.
Le diabète au cours de la grossesse est une pathologie regrou-
pant des situations cliniques, métaboliques et physiopatho-
logiques très différentes : diabète de type 1, diabète de type 2
et diabète gestationnel. Le diabète prégestationnel est de plus
en plus fréquent en raison de l’augmentation de la prévalence
du diabète de type 2 chez les femmes jeunes. Les complica-
tions chez l’enfant sont à court terme la macrosomie et, à long
terme, un risque plus élevé de survenue de syndrome méta-
bolique. La fréquence de la macrosomie a diminué unique-
ment dans le diabète gestationnel grâce à la mise en place d’un
dépistage et d’un traitement préventif au cours de la grossesse.
Cependant, la prévalence de la macrosomie reste élevée dans
les diabètes prégestationnels (30 à 50 %) comparé à la popu-
lation générale (10 %). Cette observation pose l’hypothèse de
l’intervention de facteurs autres que glycémiques dans la sur-
venue de la macrosomie. La macrosomie est définie par un
poids, rapporté à l’âge gestationnel et au sexe, supérieur au
90e percentile (1). À court terme, elle est responsable d’une
dystocie des épaules et de lésions traumatiques liées à la diffi-
culté d’extraction : paralysie du plexus brachial et fractures des
clavicules (2). Les enfants macrosomes nés de mères diabéti-
ques se distinguent des enfants macrosomes de la population
générale par un excès de masse grasse thoracique (3). À long
terme, ces enfants présentent un risque élevé d’obésité, d’in-
sulinorésistance et de diabète. On parle dans ce contexte de
programmation fœtale (4).
La croissance fœtale est définie comme l’augmentation de la
masse fœtale entre la fin de l’embryogenèse et la naissance.
Elle se mesure généralement en termes de poids et de taille
fœtale par rapport à l’âge gestationnel, non sans que soient
pris en considération un développement et un fonctionnement
harmonieux des organes et tissus. Cela implique une parfaite
adéquation entre apport de nutriments et besoins du fœtus,
et un équilibre spatio-temporel entre croissance tissulaire et
différenciation. C’est là qu’intervient le placenta, organe uni-
que car formé de cellules provenant de deux organismes et
d’une durée de vie courte. Pendant longtemps, le placenta
a été considéré comme un organe inerte, un simple filtre à
nutriments et gaz sanguins. Depuis une vingtaine d’années, les
travaux se sont succédé qui ont montré que le placenta est un
véritable organe complexe et invasif, avec des fonctions endo-
crines et paracrines qui sont altérées dans des pathologies tel-
les que le diabète maternel ou la pré-éclampsie (5). Malgré le
rôle essentiel joué par cet organe au cours du développement
fœtal, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui président
à son développement restent largement méconnus.
Après un rappel des différentes étapes du développement pla-
centaire, des facteurs moléculaires en jeu et de leur régulation,
nous évoquerons les modifications placentaires associées au
diabète, en distinguant le diabète prégestationnel et le diabète
gestationnel.
LE DÉvELOPPEMENT PLACENTAIRE
Les étapes
Le placenta est un organe comportant deux surfaces interac-
tives : une surface fœtale, avec l’endothélium vasculaire fœtal
et les cellules endothéliales (EC), et une surface maternelle,
Conséquences placentaires du diabète
et macrosomie fœtale
Placental dysfunction in diabetes and macrosomia
IP I. Fajardy*
* Laboratoire de biochimie, centre de biologie et pathologie, CHRU de Lille, bd du Pr Leclercq,
59037 Lille Cedex.

La Lettre du Gynécologue - n° 336 - novembre 2008
Dossier
Dossier
23
avec le syncytiotrophoblaste (STB) ancré dans l’endomètre.
L’évolution des espèces a rapproché ces deux surfaces et en
a simplifié l’architecture en supprimant les intermédiaires de
manière à permettre l’échange direct le plus adapté aux besoins
du fœtus. Par ailleurs, la ramification en arbres villositaires
permet d’augmenter considérablement les surfaces d’échange
entre le compartiment maternel (STB) et le compartiment
fœtal (endothélium) dès le deuxième mois de la grossesse.
La mise en place de ces structures comprend deux phases.
La première qui implique surtout le cytotrophoblaste (CTB)
[premier mois], comporte quatre étapes :
– l’implantation du blastocyte dans la muqueuse utérine
(6 jours) ;
– la prolifération cellulaire du CTB et la formation de lacunes
et espace intervilleux (8 jours) ;
– la différenciation des CTB soit en STB à l’origine des arbres
villositaires soit en CTB extravilleux (CTB ev) très mobiles ;
– l’invasion de l’endomètre utérin par les CTB ev.
Dès la fin du premier mois débute une deuxième phase, dite
de “croissance placentaire”, impliquant l’endothélium fœtal,
avec un remodelage vasculaire et le développement du réseau
vasculaire fœtal (18 jours). Enfin se produit une expansion
de la masse placentaire, du deuxième mois jusqu’à la fin de
la grossesse. Les deux cellules clés régulatrices des transferts
mère/fœtus sont le STB, localisé à l’interface maternelle, et
l’EC vasculaire, à l’interface fœtale. Ces cellules vont tout au
long de la grossesse sécréter un grand nombre de molécules :
hormones, transporteurs, cytokines, protéases, permettant
un dialogue entre les trois acteurs que sont la mère, le placenta
et le fœtus.
Implication des facteurs de croissance dans la
régulation
Les facteurs de croissance placentaires jouent un rôle impor-
tant dans l’invasion cytotrophoblastique et dans l’angiogenèse,
et conditionnent les futurs échanges materno-fœtaux. Les fac-
teurs principaux sont les IGF (insulin-like growth factors). La
famille des IGF comprend deux protéines effectrices, IGF1 et
IGF2, deux récepteurs distincts, IGF1R et IGF2R, et six pro-
téines porteuses, IGFBP1 à IGFBP6 (6). Les IGF sont impli-
qués dans la croissance et la différenciation cellulaires. Ils sont
produits en grande partie par le foie ; mais de nombreux orga-
nes, dont le placenta, sont capables de les synthétiser. Le prin-
cipal régulateur de la synthèse et de la sécrétion des IGF est
l’hormone de croissance hypophysaire GH (growth hormone).
Pendant la grossesse, la GH hypophysaire est remplacée
progressivement par le variant placentaire PGH (7). L’IGF2,
exprimée par le CTB du côté fœtal, est impliquée dans le com-
portement invasif du CTB. Sur le versant maternel, les cellules
déciduales sécrètent les IGFBP (binding proteins), protéines
liant les IGF et modulant leur action (8). Les facteurs de crois-
sance IGF et leurs protéines porteuses sont impliqués dans la
croissance fœtale. Les taux d’IGF1 et d’IGFBP3 sont corrélés
positivement au poids de naissance (9). Le taux d’IGF2 est cor-
rélé positivement à l’index pondéral (poids de naissance/taille
au cube). L’inactivation du gène de l’IGF1 ou de l’IGF2 chez la
souris induit un retard de croissance intra-utérin (RCIU) [10].
Chez l’homme, dans le syndrome de Beckwith-Wiedmann,
une surexpression d’IGF2 placentaire par levée d’empreinte
parentale entraîne une croissance accélérée et une macroso-
mie (11). Un tel mécanisme n’est pas retrouvé dans les placen-
tas de femmes diabétiques de type 1 (12).
DIABèTE ET CONSÉQUENCES PLACENTAIRES
Les observations
Les études morphométriques des placentas de patientes ayant
un diabète prégestationnel mettent en évidence des modifica-
tions de volume, de surface et de longueur, avec une hypertro-
phie et une augmentation du poids. L’observation histologique
montre des villosités immatures, des dépôts de glycogène et
une infiltration de l’espace endothélial par des macrophages,
traduisant un état inflammatoire (13). Le réseau capillaire vas-
culaire est augmenté et anarchique. Ces désordres surviennent
quel que soit le type de diabète : prégestationnel ou gestation-
nel. Cependant, les anomalies sont plus marquées en cas de
diabète prégestationnel, comportant notamment des défauts
de l’invasion trophoblastique et de la maturation villositaire
qui suggèrent un rôle de l’état hyperglycémique précoce anté-
rieur à l’implantation.
Dans le diabète gestationnel, l’imprégnation hyperglycémique
est plus tardive (deuxième trimestre de gestation), et c’est la
phase d’expansion de la masse placentaire qui sera touchée
(figure 1).
Figure 1. Diabètes et développement placentaire.
Sont présentées les 3 phases de formation et de croissance
du placenta ainsi que les périodes critiques d’agression
en cas d’environnement diabétique. Un diabète précoce
prégestationnel aura des conséquences sur les étapes de
formation, alors qu’un diabète tardif gestationnel (DG) aura
un impact limité à l’expansion de la masse placentaire et
donc un eet sur la fonction plus que sur la structure (CTB :
cytotrophoblaste ; EC = cellule endothéliale).
Diabète prégestationnel : effets à long terme
Diabète gestationnel :
effets à court terme
CTB EC
Implantation
Prolifération
Invasion
Différenciation
Différenciation
en villosités
Réseau vasculaire
Expansion
de la masse
placentaire
Gestation
D’après Deshoye G. et al. Diabetes Care 2007;30:S120-S126.

La Lettre du Gynécologue - n° 336 - novembre 2008
Dossier
Dossier
24
Les mécanismes et hypothèses
La physiopathologie de la macrosomie fœtale au cours des
grossesses diabétiques reste mal connue. Elle dépend de l’ap-
port en nutriments, du statut endocrinien (hormones, facteurs
de croissance) fœtal et maternel, de la qualité du transfert pla-
centaire, et de la réponse fœtale et placentaire à cet environ-
nement diabétique.
Hypothèse métabolique
Métabolisme glucidique (figure 2) : le métabolisme glucidique
est modifié pendant toute la grossesse, avec une insulinorésis-
tance hépatique et musculaire à partir du deuxième trimestre
nécessitant une sécrétion d’insuline importante pour mainte-
nir l’euglycémie. Au cours des grossesses diabétiques, le fœtus
est soumis à une hyperglycémie chronique maternelle, par
diffusion facilitée du glucose à travers le placenta, responsable
d’un hyperinsulinisme fœtal compensatoire. Cet hyperinsuli-
nisme fœtal, en raison du rôle trophique de l’insuline, a fait
l’objet de l’une des premières hypothèses pour expliquer la
macrosomie chez ces enfants (14).
L’insuline entraîne une croissance fœtale accélérée avec un
excès de masse grasse, ce qui explique qu’un meilleur contrôle
de la glycémie diminue l’incidence de la macrosomie. Néan-
moins, l’insuline n’est pas le seul facteur en cause, puisque la
macrosomie persiste dans 30 % des cas au cours du diabète
prégestationnel malgré un bon contrôle glycémique (1).
La diffusion passive du glucose par gradient de concentra-
tion est également facilitée par les transporteurs de glucose
GLUT3, dont l’expression est augmentée au cours des grosses-
ses chez les patientes ayant un diabète de type 1 (15).
Le placenta exprime des récepteurs à l’insuline dont l’expres-
sion varie au cours du développement placentaire : expression
limitée au STB en début de grossesse puis à la cellule endothé-
liale au troisième trimestre (16). Cette variation spatio-tem-
porelle de l’expression suit donc les deux interfaces impliquées
dans le dialogue materno-fœtal ; elle est
parallèle aux niveaux et aux lieux de sécré-
tion de l’insuline maternelle puis fœtale.
Il est actuellement admis que l’insuline
maternelle régule la croissance placentaire
en interagissant avec le STB et en y altérant
la sécrétion de nombreuses molécules qui
agiront localement mais aussi à distance
avec effet de rétrocontrôle chez la mère.
Au cours de la grossesse, le fœtus prend le
relais en matière de sécrétion d’insuline,
avec effet sur les EC et les macrophages
résidents, sécrétion de différents facteurs
déversés dans le sang fœtal et dotés d’un
effet de rétrocontrôle sur le fœtus.
Cette évolution spatio-temporelle de l’ex-
pression des récepteurs à l’insuline illustre
parfaitement l’effet compartimenté de la
mère sur le CTB et du fœtus sur l’EC.
Les effets indirects de l’insuline fœtale sur
le placenta sont la synthèse et l’accumulation de glycogène
au niveau des vaisseaux (EC), à partir du glucose maternel
stocké. Ce mécanisme est facilité par la coexpression par l’EC
des transporteurs de glucose GLUT1 3 et 4, et d’une protéine
précurseur du glycogène, la glycogénine, surexprimée dans
le placenta au cours du diabète gestationnel (17). L’hypoxie
fœtale générée par l’hyperinsulinémie constitue un autre effet
indirect. L’insuline, stimulant du métabolisme aérobie du glu-
cose, augmente les besoins en oxygène du fœtus, entraînant
une hypoxie fœtale et placentaire. Cette hypoxie modifie l’ex-
pression d’un grand nombre de gènes tels que l’HIF (hypoxy
inducible factor) et des facteurs angiogéniques (18). Cela
entraîne une multiplication des vaisseaux capillaires et l’ex-
pansion de la surface d’échange placentaire, ce qui explique le
poids placentaire plus élevé observé au cours des grossesses
diabétiques.
Hypothèse lipidique : l’observation faite par Knopp, chez
des enfants de mères ayant un diabète gestationnel, d’une
meilleure corrélation du poids de naissance au taux de trigly-
cérides maternels qu’aux glycémies maternelles a montré pour
la première fois l’implication des lipides dans la macrosomie
diabétique (19).
Au cours de la grossesse normale, l’hyperlipidémie maternelle
est physiologique. Elle s’explique par le stockage maternel des
graisses au cours des premier et deuxième trimestres, grâce à
l’hyperphagie, à l’augmentation de la lipogenèse et de l’activité
de la lipoprotéine lipase (LPL). Au troisième trimestre, la ten-
dance est inverse, avec une lipolyse, favorisée par l’insulinoré-
sistance maternelle, augmentant les apports fœtaux en acides
gras. L’apport en acides gras, surtout essentiels (acides linoléi-
que et linolénique), a une importance majeure pour le déve-
loppement fœtal, notamment cérébral. Il dépend du degré de
lipolyse maternelle, des apports alimentaires mais aussi du
taux de transfert placentaire, faisant intervenir de nombreux
acteurs. Les acides gras captés par le placenta sont issus prin-
Figure 2. Conséquences fœtales et placentaires de l’hyperglycémie maternelle.
MÈRE PLACENTA FŒTUS
Glycémie
Synthèse
de la matrice
extracellulaire
(épaississement)
Glucose fœtal•
Flux sanguin•
Hypoxie fœtale
Métabolisme aérobie
Insuline fœtale
Surface EC
Capillaires
Angiogenèse
VEGF, EGF2
Synthèse de glycogène et dépôt
Expression de gènes placentaires
Poids placentaire avec
ratio placenta/fœtus

La Lettre du Gynécologue - n° 336 - novembre 2008
Dossier
Dossier
25
cipalement des lipoprotéines plasmatiques mais aussi des aci-
des gras libres liés à l’albumine. Après liaison aux récepteurs
des lipoprotéines, les acides gras des lipoprotéines sont libé-
rés par les lipases placentaires (20). Ils sont ensuite stockés ou
transférés au fœtus. Les acides gras libres bénéficient d’une
diffusion facilitée grâce aux protéines porteuses (FABP) [21].
L’accroissement du transport lipidique placentaire pourrait
donc contribuer à la constitution de la macrosomie par le biais
d’un stockage de ces acides gras. Certaines études retrouvent
un transfert accru de lipides au cours des grossesses diabéti-
ques (22), ainsi qu’un stockage excessif en lipides et en gly-
cogène (23). Le rôle respectif des anomalies quantitatives du
profil lipidique et des modifications qualitatives des acides
gras maternels et fœtaux (pourcentage des acides gras mono-
insaturés ou poly-insaturés) n’a pas été exploré.
La piste inammatoire : causes et conséquences
Le rôle joué par l’augmentation de l’inflammation placentaire
dans le diabète est l’une des pistes actuellement étudiées.
L’augmentation de l’inflammation placentaire est génératrice
de stress oxydant et d’apoptose cellulaire, avec perturbation de
l’expression d’un grand nombre de gènes, dont les facteurs de
croissance et les transporteurs de nutriments (24). Au cours
de toute grossesse, de manière physiologique, il existe un état
inflammatoire basal nécessaire à la réussite de l’implantation
et au bon déroulement de la gestation. On observe dans le
diabète une surexpression placentaire d’un grand nombre de
molécules pro-inflammatoires : cytokines (TNF, IL-1, IL-6),
adipocytokines (leptine), prostaglandines (PGE2, COX-2),
marqueurs du stress oxydant (Nos) [25]. L’exacerbation de ce
processus au cours du diabète est une des origines des troubles
de la croissance placentaire (26). Chaque cytokine possède
des effets propres. Le TNF limite les capacités d’invasion des
CTB au premier trimestre et stimule l’apoptose dans les CTB
à terme. Il induit une insulinorésistance. La leptine a des effets
mitotiques, d’angiogenèse, et stimule l’expression de molécu-
les responsables de la synthèse de médiateurs lipidiques de
l’inflammation, comme la phospholipase A2 (PLA2) [27]. Ces
cytokines interviennent dans la régulation de l’action de l’in-
suline ; l’augmentation de leur taux induit une insulinorésis-
tance maternelle nécessaire à la poursuite de la grossesse.
Les anomalies du métabolisme lipidique et glucidique sont
probablement en cause dans l’augmentation des phénomè-
nes inflammatoires. Dans le cas du diabète prégestationnel,
ces anomalies sont précoces ; elles interviennent dès l’im-
plantation. La synthèse de prostaglandines, facilitée par l’hy-
perlipidémie maternelle, est accrue et exacerbe la réponse
inflammatoire. Elle est probablement responsable d’un risque
accru d’avortements spontanés précoces. L’hyperglycémie a
pour conséquence une augmentation du métabolisme aérobie
du placenta et, de ce fait, une production accrue de radicaux
libres. Ces radicaux libres (ROS) entraînent secondairement
une accumulation de peroxynitrites (Nos) toxiques, augmen-
tant la réaction inflammatoire (28). Il est intéressant de noter
que le placenta et le tissu adipocytaire présentent des profils
de sécrétion de cytokines et d’adipocytokines très proches,
sauf en ce qui concerne l’adiponectine, qui n’est pas synthéti-
sée par le placenta. Ces similitudes entre tissu adipocytaire et
placenta ont fait évoquer l’existence d’un “dialogue” entre eux
au cours de la grossesse (24). La régulation de ces sécrétions
est assurée par le TGF-β (activateur) et les PPAR-γ (inhibi-
teurs) [27].
Les liens entre inflammation et troubles de la croissance
fœtale, et notamment la macrosomie, n’ont pas été établis clai-
rement jusqu’à présent.
CONCLUSIONS ET PERSPECTIvES
Nous avons vu que, dans un contexte de diabète prégesta-
tionnel, les altérations placentaires sont précoces, structura-
les – avec désorganisation de la formation des villosités – et
fonctionnelles. En cas de diabète gestationnel, plus tardif au
cours de la grossesse, les effets sont uniquement fonction-
nels. Cette différence pourrait peut-être expliquer pourquoi
il est plus facile de diminuer par traitement les fréquences de
survenue de macrosomie en cas de diabète gestationnel qu’en
cas de diabète prégestationnel. Tout se passe comme si, dans
le diabète prégestationnel, tout se jouait avant la gestation et
qu’une ambiance utérine hyperglycémique était délétère. Une
telle analyse nous encourage à proposer une optimisation de
la prise en charge diététique et thérapeutique en rétablissant
l’euglycémie dès le diagnostic de diabète gestationnel, et en
préconceptionnel pour les diabétiques de type 1 et de type 2.
Cela a aussi des conséquences en termes de dépistage précoce
du diabète gestationnel chez les femmes à risque et pour une
incitation à des accompagnements préconceptionnels chez les
femmes diabétiques de type 1 ou 2 désireuses de mettre en
route une grossesse. ■
RéféRences BiBliogRaphiques
1. Lepercq J, Taupin P, Dupois-Laforgue D et al. Heterogeneity of fetal-growth in
type 1 diabetic pregnancy. Diabetes Metab 2001;27:339-44.
2. Modanlou HD, Komatsu G, Dorchester W, Freeman RK, Bosu SK. Large-for-
gestational-age neonates: anthropometric reasons for shoulder dystocia. Obstet
Gynecol 1982;60:417-23.
3. Clausen T, Burski TK, Oyen N et al. Maternal anthropometric and metabolic
factors in the first half of pregnancy and risk of neonatal macrosomia in term
pregnancies. A prospective study. Eur J Endocrinol 2005;153(6):887-94.
4. Silvermann BL, Rizzo TA, Cho NH, Metzger BE. Long-term effects of the in-
trauterine environment. e Northwestern University Diabetes in Pregnancy
Center. Diabetes Care 1998;21(Suppl.2):B142-B149.
5. Evain-Brion D, Malassine A. Human placenta as an endocrine organ. Growth
Horm IGF Res 2003;13(Suppl.A):S34-7 [Review].
6. Hill DJ, Petrik J, Arany E. Growth factors and the regulation of fetal growth.
Diabetes Care 1998;21(Suppl.2):B60-9.
7. Mc Intyre HD, Serek R, Crane DI et al. Placental growth hormone (GH), GH-
binding protein, and insulin-like growth factor axis in normal, growth retarded,
and diabetic pregnancies: correlations with fetal growth. J Clin Endocrinol Me-
tab 2000;85(3):1143-50.

La Lettre du Gynécologue - n° 336 - novembre 2008
Dossier
Dossier
26
8. Ricort JM. Insulin-like growth factor binding protein IGFBP signalling.
Growth Horm IGF Res 2004:(4):277-86.
9. Loukovaara S, Kaaja RJ, Koistinen RA. Cord serum insulin-like growth factor
binding protein-1 and -3 : effect of maternal diabetes and relationships to fetal
growth. Diabetes Metab 2005;31:163-7.
10. Watson CS, Bialek P, Anzo M et al. Elevated circulating insulin-like growth
factor binding protein-1 is sufficient to cause fetal growth restriction. Endocrino-
logy 2006;147(3):1175-86.
11. Monk D, Sanches R, Arnaud P et al. Imprinting of IGF2 P0 transcript and
novel alternatively spliced INS-IGF2 isoforms show differences between mouse
and human. Hum Mol Genet 2006;15(8):1259-69.
12. Vambergue A, Fajardy I, Dufour P et al. No loss of genomic imprinting of
IGF-II and H19 in placentas of diabetic pregnancies with fetal macrosomia.
Growth Horm IGF Res 2007;17(2):130-6.
13. Evers IM, Nikkels PGJ, Sikkema JM, Visser GH. Placental pathology in wo-
men with type 1 diabetes and in a control group with normal and large-for-ges-
tational-age infants. Placenta 2003;24:819-25.
14. Langer O, Mazze R. e relationship between large-for-gestational-age
infants and glycemic control in women with gestational diabetes. Am J Obstet
Gynecol 1988;159:1478-83.
15. Boileau P, Mrejen C, Girard J, Hauguel de Mouzon S. Overexpression of pla-
cental GLUT3 glucose transporter in diabetic rats. J Clin Invest 1995;96:309-17.
16. Desoye G, Hauguel de Mouzon S. e human placenta in gestational diabetes
mellitus.e insuline and cytokine network. Diabetes Care 2007;30(Suppl.2):S-
20-S126.
17. Hahn D, Blaschitz A, Korgun ET et al. From maternal glucose to fetal gly-
cogen: expression of key regulators in the human placenta. Mol Hum Reprod
2001;7:1173-8.
18. Myatt R. Placental adaptive responses and fetal programming. Growth
Horm IGF Res 2003;13(Suppl.A):S34-7 [Review].
19. Knopp RH, Warth MR, Charles D et al. Lipoprotein metabolism in pre-
gnancy, fat transport to the fetus, and the effects of diabetes. Biol Neonate
1986;50(6):297-317 [Review].
20. Lindegaard ML, Damm P, Mathiesen ER, Nielsen LB. Placental triglyceride
accumulation in maternal type 1 diabetes is associated with increased lipase
gene expression. J Lipid Res 2006;47(11):2581-8.
21. Dutta-Roy AK. Transport mechanisms for long-chain polyunsaturated fatty
acids in the human placenta.Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl.1):315S-22S [Re-
view].
22. Min Y, Lowy C, Ghebremeskel K, omas B, Offley-Shore B, Crawford M.
Unfavorable effect of type 1 and type 2 diabetes on maternal and fetal essential
fatty acid status: a potential marker of fetal insulin resistance. Am J Clin Nutr
2005;82(6):1162-8.
23. Diamont YZ, Metzger BE, Freinkel N, Shafrir E. Placental lipid and glyco-
gen content in human and experimental diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol
1982;144(1):5-11.
24. Hauguel de Mouzon S, Guerre-Millo M. e placenta cytokine and inflam-
matory signals. Placenta 27:794-8.
25. Bowen JM. Chamley L, Keelan JA, Mitchell MD. Cytokines of the placenta
and extra-placental membranes biosynthesis secretion and roles in establish-
ment of pregnancy in women. Placenta 2002;4:239-56.
26. Radaelli T, Varastehpour Z, Catalano P et al. Gestational diabetes indu-
ces placental genes for chronic stress and inflammatory pathways. Diabetes
2003;52:2591-8.
27. Bauer S, Pollheimer J, Hartmann J et al. TNF alpha inhibits trophoblast mi-
gration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first trimester
villous explant cultures. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(2):812-22.
28. Jawerbaum A, Gonzales E. Diabetic pregnancies: the challenge of developing
in a pro-inflammatory environment. Curr Med Chemi 2006;I3(18):2127-38.
RHOPHYLAC 200 microgrammes/2 ml, RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml
Composition : Immunoglobuline humaine anti-D (Rh), solution injectable en seringue préremplie, 2 ml :
• Ig anti-D 1000 UI (200 microgrammes) soit 500 UI (100 microgrammes) par ml. Protéines plasmatiques
humaines
25 mg/ml* • Ig anti-D 1500 UI (300 microgrammes) soit 750 UI (150 microgrammes)
par ml. Protéines plasmatiques humaines
30 mg/ml*
* dont 10 mg/ml d'albumine humaine (stabilisant) et
95 % d'IgG. IgA 5 µg/ml.
Excipients : albumine humaine, glycine, chlorure de sodium, eau ppi.
Indications : Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes
Rh(D)-négatif : grossesse / accouchement d’un enfant Rh(D)-positif, fausse couche / menace de fausse
couche / grossesse ectopique ou môle hydatiforme, hémorragie transplacentaire secondaire à une
hémorragie pré-partum, amniocentèse, biopsie de villosité choriale ou manœuvres obstétricales,
telles que version céphalique externe ou traumatisme abdominal. Traitement des sujets Rh(D)-
négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant
des hématies Rh(D)-positif. • Posologie* : Respecter les directives professionnelles en vigueur.
Schémas recommandés : Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les
femmes Rh(D)-négatif • Prophylaxie avant l'accouchement : dose unique de 300 µg (1500 UI) IV
ou IM à 28-30 semaines de grossesse. • Prophylaxie après l'accouchement : 200 µg (1000 UI) IV
ou de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) IM. Administrer RHOPHYLAC le plus tôt possible dans
les 72 heures qui suivent l'accouchement. Administrer également la dose postpartum si une
prophylaxie antepartum a été administrée. Si hémorragie fœtomaternelle importante (> 4 ml (0,7 % -
0,8 % des femmes)) soupçonnée (ex. : anémie fœtale, mort fœtale intra-utérine), estimer son
intensité par un test de Kleihauer-Betke : administrer des doses complémentaires d'Ig anti-D à raison
de 20 µg/100 UI par ml d'hématies fœtales.• Prophylaxie après une complication de la grossesse :
- Interventions et incidents 12 semaines de grossesse : 200 µg (1000 UI) IV ou IM. - Interventions
et incidents > 12 semaines de grossesse : au moins 200 µg (1000 UI) IV ou IM. - Prélèvement de villosités
choriales : 200 µg (1000 UI) IV ou IM. Administrer RHOPHYLAC dès que possible, sans dépasser
72 heures après l'événement à risque. Transfusions incompatibles : Dose recommandée : 20 µg
(100 UI) d’Ig anti-D pour 2 ml de sang Rh(D)-positif transfusés ou par ml de concentré érythrocytaire.
Injection IV recommandée. En cas d'injection IM : si les doses sont importantes, les administrer sur
plusieurs jours. Dose maximale de 3000 µg suffisante dans le cas d'importantes transfusions
incompatibles, indépendamment du fait que le volume de transfusion soit > à 300 ml de sang
Rh(D)-positif.
Mode d'administration : RHOPHYLAC peut être administré par injection IV ou IM.
En cas de troubles hémorragiques contre-indiquant les injections IM, administrer par voie IV. Si dose
importante (> 5 ml) et voie IM, fractionner la dose et administrer en des sites différents. Contre-
indications Hypersensibilité à l'un des composants. Voie IM contre-indiquée en cas de
thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase. Mises en garde spéciales et
précautions particulières d’emploi* : Après l'accouchement, l'Ig anti-D est destinée à la mère.
Ne pas administrer au nouveau-né. Ne pas utiliser chez les sujets Rh(D)-positif. Maintenir les
patients en observation pendant 20 mn au moins après l’administration. En cas de réaction allergique
ou anaphylactique, interrompre immédiatement l'administration. Informer les patients des premiers
signes d'une réaction d'hypersensibilité. En cas de choc, instaurer un traitement symptomatique.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments
préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs,
la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma
ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation /
élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain
sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu.
Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés (VIH, VHB et VHC).
Elles peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés (VHA et parvovirus B19).
L’expérience clinique avec les Ig montre l’absence de transmission du VHA ou du parvovirus B19
et laisse également supposer que la présence d’anticorps contribue de façon importante à la
sécurité virale. Il est fortement recommandé lors de chaque administration de RHOPHYLAC à un
patient, d’enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament, afin de maintenir un lien entre
le patient et le lot du produit. Interactions* : Reporter l'immunisation active avec des vaccins à
virus vivant atténué de 3 mois après la dernière administration de l'Ig anti-D car l'efficacité du vaccin
peut être altérée. Si l’Ig anti-D administrée dans les 2 à 4 semaines qui suivent cette vaccination, son
efficacité peut être altérée. Augmentation transitoire des anticorps transférés passivement dans le sang
du patient (p. ex. test de Coombs positif chez le nouveau-né). RHOPHYLAC peut renfermer des anticorps
dirigés contre d'autres antigènes Rh, p. ex. anti-Rh(C), qui peuvent être détectés après administration.
Grossesse et allaitement* : Médicament destiné à une utilisation pendant la grossesse. Aucun
événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants. Effets
indésirables* : Douleur et sensibilité locales au point d'injection. Hyperthermie, malaise, céphalées,
réactions cutanées et frissons occasionnels. Rares cas de nausées, vomissements, hypotension artérielle,
tachycardie et réactions de type allergique ou anaphylactique (dyspnée, choc), même en l'absence
d'hypersensibilité du patient lors d'une administration précédente. Surdosage* : Aucune donnée
disponible. Surveillance clinique et biologique en raison du risque de réaction hémolytique.
Incompatibilités : Ne pas mélanger avec d'autres médicaments. Conservation : 3 ans, conserver
la seringue (conditionnement primaire) dans l’emballage extérieur, au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)
et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Précautions
particulières d’élimination et de manipulation* : Usage unique (une seringue-un patient).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché : LFB BIOMEDICAMENTS- 3, avenue des
Tropiques - BP 305 - LES ULIS - 91958 Courtabœuf Cedex - FRANCE. AMM n° : 363 970-2 : 2 ml
(200 microgrammes) - 363 971-9 : 2 ml (300 microgrammes). JUIN 2004/FEVRIER 2006. Liste I. Agréé
Collectivités. Remboursé Sécurité Sociale à 100 %. Prix public TTC : RHOPHYLAC 200 µg/2 ml : 61,57 �,
• RHOPHYLAC 300 µg/2 ml : 85,16 �.
*Pour une information complète, se reporter au RCP ou au dictionnaire des spécialités
pharmaceutiques.
JUILLET 2007 - 06G0486/3.0
RCP Rhophylac 180x120 5/03/08 10:20 Page 1