Quels indicateurs d’efficacité des essais cliniques, pour quels résultats ? M

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La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 1 - janvier-février 2002
MÉTHODOLOGIE
ace au nombre croissant de médicaments, la pres-
cription médicamenteuse doit reposer sur l’évalua-
tion des rapports bénéfice/risque et coût/efficacité
élaborés à partir des résultats des essais cliniques. Au cours de
ceux-ci, on peut présenter les résultats de plusieurs manières,
grâce à différents indicateurs d’efficacité. On distingue : les
indicateurs de type multiplicatif : risque relatif, réduction du
risque relatif, rapport de cotes, et les indicateurs de type addi-
tif : réduction du risque absolu, nombre nécessaire de patients
à traiter.
Ces divers indicateurs permettent une conclusion qualitative
(le traitement est-il actif ou non ?) et quantitative (quel est
l’ordre de grandeur du bénéfice attendu ?) (1-4).
Dans un premier temps, nous rappellerons ces différents indi-
cateurs, puis, à travers quelques exemples, nous discuterons
les avantages et inconvénients de chacun d’entre eux. Enfin,
nous illustrerons leur impact sur la prise de décision.
DÉFINITIONS
Risque relatif et réduction du risque relatif
Le risque relatif (RR) représente le rapport entre le risque de
survenue de l’événement (effet favorable ou effet fâcheux du
médicament) lorsqu’on est exposé et en l’absence d’exposi-
tion (5, 6) (tableau I).
On appelle risque absolu le risque de survenue de l’événe-
ment en cas d’exposition et risque de référence celui de pré-
senter l’événement en l’absence d’exposition.
Le risque relatif mesure la force de l’association entre l’expo-
sition et la survenue de l’événement. Il s’agit d’un facteur
multiplicatif du risque de référence.
Un risque relatif égal à 1 implique l’absence d’association
entre l’exposition et la survenue de l’événement.
Un risque relatif supérieur à 1 signifie une augmentation du
risque de survenue de l’événement par l’exposition.
Un risque relatif inférieur à 1 évoque une réduction du risque
de survenue de l’événement (effet protecteur de l’exposition).
Quels indicateurs d’efficacité des essais cliniques,
pour quels résultats ?
How to interpret efficacy indexes in clinical trials ?
A. Anglès*, K. Desbœuf* , H. Bagheri*, M. Lapeyre-Mestre*, J.L. Montastruc*
*Service de pharmacologie clinique, centre Midi-Pyrénées de pharmaco-
vigilance, de pharmaco-épidémiologie et d’information sur le médicament,
CHU de Toulouse, faculté de médecine, BP 7202, 31073 Toulouse Cedex 7.
RÉSUMÉ. Nous présentons les différents indicateurs d’efficacité utilisables pour la présentation des résultats des essais cliniques médica-
menteux : risque relatif, réduction du risque relatif, rapport de cotes, réduction du risque absolu, nombre nécessaire de patients à traiter... puis
nous appliquons ces indicateurs à l’analyse pratique de quelques essais et au choix médicamenteux.
Mots-clés : Indicateur d'efficacité - Essai clinique - Risque relatif - Risque absolu - Nombre nécessaire de patients à traiter.
ABSTRACT. The different efficacy indexes for evaluation of the results from trials in clinical pharmacology are presented : relative risk, reduc-
tion of relative risk, odds ratio, reduction of absolute risk, number needed to treat… These efficacy indexes are discussed in the light of some
examples of clinical trials and drug choice.
Key words : Efficacy indexes - Clinical trials - Relative risk - Absolute risk - Number needed to treat.
F
R événement
+
/exposés
RR = R événement
+
/non exposés
risque
absolu
risque
de
référence
R événement
+
/exposés :
risque d’événement chez
les sujets exposés
R événement
+
/non
exposés :
risque d’événement chez
les sujets non exposés
Tableau I. Nombre de sujets présentant ou non un événement
prédéfini en fonction de l’exposition à un facteur donné.
Événement+Événement-
Exposés+ab
Exposés-cc
– En ligne : nombre de sujets exposés (exposés+) ou non (exposés-) à un facteur.
S’il s’agit de l’exposition à un médicament, le groupe exposé correspond au groupe
sous traitement, et le groupe non exposé au groupe contrôle.
– En colonne : nombre de sujets présentant (événement+) ou non (événement-)
un événement.

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MÉTHODOLOGIE
Plus fréquemment, on exprime l’efficacité d’un médicament
en termes de réduction du risque relatif (RRR) (ou réduction
relative du risque); celle-ci représente le complément du
risque relatif, exprimé en pourcentage :
RRR = 1 - RR
Rapport de cotes ou odds-ratio
On définit une cote (C) comme la probabilité (r) qu’un évé-
nement se produise, divisée par la probabilité que cet événe-
ment ne se produise pas. On l’exprime ainsi :
C = r/1 - r
Le rapport de cotes (ou odds-ratio des Anglo-Saxons) est
donc le rapport de la cote pour l’événement dans deux
groupes : généralement, en pharmacologie, on compare un
groupe traité et un autre groupe témoin (ou non traité). Le rap-
port de cotes permet la mesure de l’association entre deux
variables comme la prise d’un médicament et la survenue
d’un effet (favorable ou fâcheux). Il s’utilise largement en
pharmaco-épidémiologie, tant dans les études de cohortes que
dans les études cas-témoins (5, 6).
Dans une étude cas-témoins (rétrospective), on choisit les cas,
c’est-à-dire les sujets ayant présenté l’événement. On comp-
tabilise alors rétrospectivement ceux exposés ou non au fac-
teur étudié (ici, le médicament). Parallèlement, on sélectionne
des témoins, identiques en tous points aux cas, mais n’ayant
pas présenté l’événement. On comptabilise parmi ces sujets
témoins ceux exposés ou non au médicament. Le rapport de
cotes est celui des cotes d’exposition au médicament chez les
cas et les témoins :
RC (ou OR) = (a/c)/(b/d) = ad/bc
Le rapport de cotes est une estimation correcte du risque relatif
lorsque l’événement étudié est rare. Ainsi, dans le tableau I,
le risque relatif se calculerait par :
En effet, si l’événement est rare, a et c sont petits devant b et d,
ce qui permet d’écrire :
RR (a/b)/(c/d), soit RR = ad/bd
Dans ce cas, on peut utiliser le rapport de cotes comme une
approximation du risque relatif.
Réduction du risque absolu ou différence de risque
La réduction du risque absolu (RRA) (ou différence de
risque) représente une autre façon d’exprimer quantitative-
ment l’efficacité d’un traitement. Cet indicateur se définit par
la différence entre le risque absolu (risque observé chez les
sujets exposés) et le risque de référence :
RRA = risque absolu - risque de référence
Chez les sujets exposés, le risque de survenue d’un événement
est la somme du risque de référence (risque qu’auraient
encouru les sujets en l’absence d’exposition) et du risque
attribuable à l’exposition elle-même (5, 6) (figure 1). Ainsi,
la soustraction entre le risque absolu et le risque de référence
représente le risque attribuable à l’exposition, encore appelé
réduction du risque absolu ou différence de risque.
Nombre nécessaire de patients à traiter
Pour beaucoup, le concept de réduction du risque absolu paraît
peu clair ou peu parlant. On utilise alors un indicateur dérivant
du précédent, le nombre nécessaire de patients à traiter (NNT :
number needed to treat) (7). Le NNT est l’inverse de la réduc-
tion du risque absolu. Il représente le nombre nécessaire de
patients à traiter pour prévenir un événement donné :
NNT = 1/réduction du risque absolu
EXEMPLE D’APPLICATION (tableau II)
Le tableau II retrace les résultats d’un essai clinique évaluant
l’effet de la coronaroplastie sur le taux de survie à 10 ans de
sujets ayant présenté un infarctus du myocarde (8). Le groupe
de référence est constitué de patients ayant souffert d’un
infarctus du myocarde et traités par un médicament thrombo-
lytique.
Le risque de décès à 10 ans dans le groupe de référence est
de 30,5 % (risque de référence).
Le risque de décès à 10 ans dans le groupe coronaroplastie
est de 26,4 % (risque absolu).
Le risque de décès dans le groupe traité par coronaroplastie
RR = a/a + b
c/c + d
Figure 1. Définition de la réduction du risque absolu ou différence
de risque.
Risque absolu :
risque de présenter
l’événement
chez les sujets exposés
E
x
p
o
s
é
s
Réduction du risque absolu ou
différence de risque : risque attri-
buable à l’exposition seule
Risque de référence : risque
qu’auraient encouru les sujets en
l’absence d’exposition
Tableau II. Calcul numérique des différents indicateurs d’effica-
cité : données d’un essai clinique comparant le taux de survie à
10 ans après coronaroplastie à celui après thrombolyse chez des
sujets ayant présenté un infarctus du myocarde.
Décès à 10 ans Survie à 10 ans Effectif total
Coronaroplastie 350 974 1 324
Thrombolyse
(traitement de référence) 404 921 1 325
Risque de référence : 404/1 325 = 0,305 soit 30,5 %
Risque absolu : 350/1 324 = 0,264 soit 26,4 %
Risque relatif : 0,264/0,305 = 0,87
Réduction du risque relatif : 1 - RR = 0,13 soit 13 %
Réduction du risque absolu (ou différence de risque) : 4,1 %
Nombre de patients à traiter : 1/0,041 = 24

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MÉTHODOLOGIE
par rapport au groupe de référence est multiplié par un facteur
de 0,87, soit un risque de décès diminué de 13 % (réduction
du risque relatif ou réduction relative du risque).
La différence de risque entre les deux groupes est de 4 %.
Le nombre de patients à traiter par coronaroplastie après
infarctus du myocarde pour prévenir un décès à 10 ans est
égal à 24.
AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
DES DIFFÉRENTS INDICATEURS D’EFFICACITÉ
Afin de juger de l’intérêt de ces différents indicateurs, exami-
nons les résultats d’un essai clinique évaluant l’effet d’un
médicament antihypertenseur sur la prévention de survenue
d’un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans (tableau III)
(9). On divise les patients en deux groupes : ceux souffrant
d’une hypertension artérielle modérée et ceux définis comme
porteurs d’une hypertension artérielle légère.
Les hypertendus modérés recevant le placebo ont un risque de
présenter un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans de
20 % (risque de référence). Ce risque se réduit à 12 % sous
médicament antihypertenseur (risque absolu). Dans ce groupe,
le médicament réduit donc le risque d’AVC à 5 ans de 40 %.
Chez les patients traités pour une hypertension artérielle
légère, la réduction du risque relatif est identique à celle
observée dans le groupe précédent : 40 %. Cependant, l’im-
pact clinique du traitement ne sera pas le même dans les deux
groupes. En effet, la différence de risque ou réduction du
risque absolu est de 8 % pour les patients souffrant d’une
hypertension artérielle modérée, mais de 0,6 % dans le cas
d’une hypertension artérielle légère. En d’autres termes, il
faudra traiter respectivement 13 patients dans le premier
groupe et 167 dans le deuxième pour atteindre le même
objectif, c’est-à-dire prévenir un AVC à 5 ans (10).
DISCUSSION
Le risque relatif est un indicateur multiplicatif ne tenant pas
compte du risque de référence ou risque de base. Il s’agit d’un
indicateur robuste, peu sensible aux variations des paramètres
propres au patient. Il permet ainsi la comparaison de diffé-
rents médicaments entre eux, quelle que soit la population
étudiée. Cet indicateur reflète l’effet intrinsèque du médica-
ment. Cependant, celui-ci peut paraître élevé, alors que le
risque de base est faible. Dans l’exemple ci-dessus, la réduc-
tion du risque relatif est importante dans les deux groupes
(40 %), alors que l’impact clinique réel du traitement sera dif-
férent, justifiant une prise en charge différente des patients
selon leur risque de base (11).
La réduction du risque absolu et le nombre nécessaire de
patients à traiter pour prévenir un événement (NNT) sont des
indicateurs prenant en compte le risque de référence. On
parle alors d’indicateurs d’efficacité de type additif. Pour le
patient, la réduction du risque absolu est plus claire (plus
“parlante”) que la valeur du NNT. Au contraire, le NNT
apparaît plus expressif que la réduction du risque absolu
pour le prescripteur, le pharmaco-épidémiologiste ou encore
le décideur économique (“pharmacologie sociale” ou “socié-
tale”). Il traduit “l’effort à fournir” pour prévenir un événe-
ment. Il varie en fonction du risque de référence (tableau IV)
(7). Le NNT et la réduction du risque absolu restent cepen-
dant peu adaptés dans les pathologies chroniques. En effet,
dans ce cas, le risque de référence varie en fonction du
temps. Il ne peut être déterminé à n’importe quel degré d’évo-
lution de la maladie, rendant ainsi difficile le calcul d’un
nombre de patients à traiter et de la réduction du risque absolu.
Certains auteurs ont proposé des méthodes de calcul du
NNT exprimant ce dernier en nombre de patients à traiter par
unité de temps (ce qui nécessite de faire des hypothèses sur
la proportionnalité du risque en fonction du temps).
Cependant, différents modes de calcul ont abouti à des résul-
tats différents. Ainsi, pour comparer un NNT entre différents
(plusieurs) essais cliniques, il faudra s’assurer de l’utilisation
de la même méthode de calcul (12).
Risque Réduction du risque relatif
de référence 50 40 30 20 10
Nombre de patients à traiter
0,9 234611
0,6 346817
0,3 781117 33
0,2 10 13 17 25 50
0,1 20 25 33 100 100
Tableau IV. Variation du nombre nécessaire de patients à traiter
en fonction du risque de référence.
Tableau III. Résultat d’un essai clinique comparant le risque de
survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans chez les
patients traités par un médicament antihypertenseur et chez ceux
recevant un placebo dans deux sous-groupes de patients hyper-
tendus (HTA modérée et HTA légère).
Risque d’AVC à 5 ans
Placebo Médicament RRR
HTA modérée 0,20 0,12 40 %
(PAD 115 mmHg)
HTA légère 0,015 0,009 40 %
(PAD 110 mmHg)
Hypertension (HTA) modérée
Réduction du risque absolu = 0,08 = 8 %
Nombre de patients à traiter = 1/0,08 = 13
Hypertension légère
Réduction du risque absolu = 0,006 = 0,6 %
Nombre de patients à traiter = 1/0,006 = 167
RRR : réduction du risque relatif.

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MÉTHODOLOGIE
IMPACT DES RÉSULTATS
SUR LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE
Le Groupe de Bobbio (13) a évalué l’impact de la présentation
clinique des résultats sur la décision thérapeutique. Un ques-
tionnaire, envoyé à 148 médecins, présentait les résultats de
l’étude HELSINKI évaluant l’effet d’un médicament hypo-
cholestérolémiant sur la prévention à 5 ans de la survenue
d’un infarctus du myocarde. Les résultats exprimés à l’aide de
différents indicateurs d’efficacité étaient présentés aux méde-
cins comme extraits de plusieurs essais cliniques différents.
On interrogeait les médecins sur leur disposition (exprimée
par un score moyen allant de 0 à 100) à prescrire chacun des
médicaments. La valeur de la réduction du risque relatif était
de 34 %, la réduction du risque absolu de 1,41 %, le pourcen-
tage de patients sans événement de 97,3 % versus 95,9 % sous
placebo, le nombre nécessaire de patients à traiter de 71, la
mortalité dans le groupe traité de 6 %, associée à une réduc-
tion du risque relatif de 34 %.
La figure 2 présente les résultats de cette enquête. La disposi-
tion des médecins à prescrire le médicament dont l’effet était
exprimé en termes de réduction du risque relatif a obtenu le
score le plus fort : 77 sur une échelle allant de 0 à 100.
Viennent ensuite les médicaments dont on présentait l’effet en
termes de pourcentage de patients sans événements (score de
37), nombre de patients à traiter (score de 34), réduction du
risque absolu (score de 24), réduction du risque absolu et taux
de mortalité (score de 23). D’autres études similaires ont abouti
aux mêmes résultats. Le résultat exprimé en termes de réduc-
tion du risque relatif s’avère donc le plus attractif (14-16).
CONCLUSION
Face à la multiplicité de ces indicateurs, comment évaluer cor-
rectement les résultats des essais cliniques ? Les conclusions
issues de cette évaluation doivent participer à la décision pra-
tique pour un patient donné. Dans un premier temps, on doit
analyser minutieusement le but de l’étude et la validité de ses
résultats : tirage au sort des sujets, respect du double insu, per-
tinence clinique du critère principal d’évaluation. On veillera
ensuite à l’expression des résultats en termes de réduction du
risque relatif, mais aussi en prenant en compte le risque de
base des patients ou risque de référence, de façon à évaluer
l’impact clinique du traitement. Enfin, le médecin devrait être
en mesure de déterminer si les résultats des essais cliniques
rapportés dans la littérature peuvent s’appliquer à un patient
individualisé. Cela nécessite une connaissance du risque
propre du patient par rapport à sa pathologie. L’ensemble de
ces considérations devrait aider à l’exercice d’une prescription
médicamenteuse toujours plus rationnelle. O
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Boissel JP, Cucherat M, Gueffier F et al. Aperçu sur la problématique des indices d’ef-
ficacité thérapeutique. 1. Éléments de la problématique. Therapie 1999 ; 54 : 203-7.
2. Boissel JP, Buyse M, Cucherat M et al. Aperçu sur la problématique des indices
d’efficacité thérapeutique. 2. Description des indices. Therapie 1999 ; 54 : 309-14.
3. Boissel JP, Cucherat M, Wei L et al. Aperçu sur la problématique des indices
d’efficacité thérapeutique. 3. Comparaison des indices et utilisation. Therapie
1999 ; 54 : 405-11.
4. Boissel JP, Cucherat M, Chatellier G et al. Aperçu sur la problématique des
indices d’efficacité thérapeutique. 4. Expression de l’efficacité lorsque la maladie
ne guérit pas. Therapie 1999 ; 54 : 519-23.
5. Bégaud B. In : Dictionnaire de pharmaco-épidémiologie. ARME-
Pharmacovigilance 1995.
6. Bégaud B. In : Mesures de risque, d’association et d’impact en pharmaco-
épidémiologie. ARME-Pharmacovigilance 1999.
7. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful
measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1998 ; 26 : 1728-33.
8. Yusef S, Zucker D, Peduzzi P et al. Effect of coronary artery bypass surgery on
survival : overview of 10-year results from randomised trials by the coronary
artery bypass surgery trialists collaboration. Lancet 1994 ; 344 : 563-70.
9. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary
heart disease. II. Short-term reductions in blood pressure : overview of randomi-
zed drug trials in their epidemiologic context. Lancet 1990 ; 335 : 827-38.
10. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat : a clinically useful mea-
sure of treatment effect. Br Med J 1995 ; 310 : 452-4.
11. Sarasin FP, Gaspoz JM. La manière d’exprimer les résultats d’un essai cli-
nique influence-t-elle la décision thérapeutique ? Med et Hyg 1996 ; 54 : 2021-3.
12. Lubsen J, Hoes A, Grobbee D. Implications of trial results : the potentially
misleading notions of number needed to treat and average duration of life gained.
Lancet 2000 ; 356 : 1757-9.
13. Bobbio M, Demichelis B, Giustetto G. Completeness of reporting trial results :
effect on physicians’willingness to prescribe. Lancet 1994 ; 343 : 1209-11.
14. Fahey T, Griffiths S, Peters TJ. Evidence based purchasing : understanding
results of clinical trials and systematic reviews. Br Med J 1995 ; 311 : 1056-9.
15. Forrow L, Taylor WC, Arnold LM. Absolutely relative : how research results
are summarized can affect treatment decisions. Am J Med 1992 ; 92 : 117-20.
16. Naylor DC, Chen E, Strauss B. Measured enthusiasm : does the method of
reporting trial results alter perceptions of therapeutic effectiveness ? Ann Intern
Med 1992 ; 117 : 916-21.
20 40 60 80 100
Réduction du risque relatif
Réduction du risque absolu
Pourcentage de patients
sans événement
Nombre de patients
à traiter
Réduction du risque relatif
et taux de mortalité
77
24
37
34
23
Figure 2. Disposition des médecins à prescrire un trai-
tement en fonction des indicateurs d’efficacité utilisés :
résultat exprimé par un score moyen compris entre 0 et
100 (IC95). (D’après 9).