M É T H O D O L O G I E Quels indicateurs d’efficacité des essais cliniques, pour quels résultats ? How to interpret efficacy indexes in clinical trials ? A. Anglès*, K. Desbœuf* , H. Bagheri*, M. Lapeyre-Mestre*, J.L. Montastruc* RÉSUMÉ. Nous présentons les différents indicateurs d’efficacité utilisables pour la présentation des résultats des essais cliniques médicamenteux : risque relatif, réduction du risque relatif, rapport de cotes, réduction du risque absolu, nombre nécessaire de patients à traiter... puis nous appliquons ces indicateurs à l’analyse pratique de quelques essais et au choix médicamenteux. Mots-clés : Indicateur d'efficacité - Essai clinique - Risque relatif - Risque absolu - Nombre nécessaire de patients à traiter. ABSTRACT. The different efficacy indexes for evaluation of the results from trials in clinical pharmacology are presented : relative risk, reduction of relative risk, odds ratio, reduction of absolute risk, number needed to treat… These efficacy indexes are discussed in the light of some examples of clinical trials and drug choice. Key words : Efficacy indexes - Clinical trials - Relative risk - Absolute risk - Number needed to treat. F ace au nombre croissant de médicaments, la prescription médicamenteuse doit reposer sur l’évaluation des rapports bénéfice/risque et coût/efficacité élaborés à partir des résultats des essais cliniques. Au cours de ceux-ci, on peut présenter les résultats de plusieurs manières, grâce à différents indicateurs d’efficacité. On distingue : les indicateurs de type multiplicatif : risque relatif, réduction du risque relatif, rapport de cotes, et les indicateurs de type additif : réduction du risque absolu, nombre nécessaire de patients à traiter. Ces divers indicateurs permettent une conclusion qualitative (le traitement est-il actif ou non ?) et quantitative (quel est l’ordre de grandeur du bénéfice attendu ?) (1-4). Dans un premier temps, nous rappellerons ces différents indicateurs, puis, à travers quelques exemples, nous discuterons les avantages et inconvénients de chacun d’entre eux. Enfin, nous illustrerons leur impact sur la prise de décision. DÉFINITIONS Risque relatif et réduction du risque relatif Le risque relatif (RR) représente le rapport entre le risque de survenue de l’événement (effet favorable ou effet fâcheux du médicament) lorsqu’on est exposé et en l’absence d’exposition (5, 6) (tableau I). * Service de pharmacologie clinique, centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmaco-épidémiologie et d’information sur le médicament, CHU de Toulouse, faculté de médecine, BP 7202, 31073 Toulouse Cedex 7. 12 risque absolu R événement+/exposés R événement+/exposés : risque d’événement chez les sujets exposés RR = R événement+/non exposés R événement+/non risque exposés : de risque d’événement chez référence les sujets non exposés Tableau I. Nombre de sujets présentant ou non un événement prédéfini en fonction de l’exposition à un facteur donné. + Exposés+ Exposés- - Événement Événement a c b c + - – En ligne : nombre de sujets exposés (exposés ) ou non (exposés ) à un facteur. S’il s’agit de l’exposition à un médicament, le groupe exposé correspond au groupe sous traitement, et le groupe non exposé au groupe contrôle. + – En colonne : nombre de sujets présentant (événement ) ou non (événement ) un événement. On appelle risque absolu le risque de survenue de l’événement en cas d’exposition et risque de référence celui de présenter l’événement en l’absence d’exposition. Le risque relatif mesure la force de l’association entre l’exposition et la survenue de l’événement. Il s’agit d’un facteur multiplicatif du risque de référence. Un risque relatif égal à 1 implique l’absence d’association entre l’exposition et la survenue de l’événement. Un risque relatif supérieur à 1 signifie une augmentation du risque de survenue de l’événement par l’exposition. Un risque relatif inférieur à 1 évoque une réduction du risque de survenue de l’événement (effet protecteur de l’exposition). La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 1 - janvier-février 2002 M Plus fréquemment, on exprime l’efficacité d’un médicament en termes de réduction du risque relatif (RRR) (ou réduction relative du risque) ; celle-ci représente le complément du risque relatif, exprimé en pourcentage : RRR = 1 - RR Rapport de cotes ou odds-ratio On définit une cote (C) comme la probabilité (r) qu’un événement se produise, divisée par la probabilité que cet événement ne se produise pas. On l’exprime ainsi : C = r/1 - r Le rapport de cotes (ou odds-ratio des Anglo-Saxons) est donc le rapport de la cote pour l’événement dans deux groupes : généralement, en pharmacologie, on compare un groupe traité et un autre groupe témoin (ou non traité). Le rapport de cotes permet la mesure de l’association entre deux variables comme la prise d’un médicament et la survenue d’un effet (favorable ou fâcheux). Il s’utilise largement en pharmaco-épidémiologie, tant dans les études de cohortes que dans les études cas-témoins (5, 6). Dans une étude cas-témoins (rétrospective), on choisit les cas, c’est-à-dire les sujets ayant présenté l’événement. On comptabilise alors rétrospectivement ceux exposés ou non au facteur étudié (ici, le médicament). Parallèlement, on sélectionne des témoins, identiques en tous points aux cas, mais n’ayant pas présenté l’événement. On comptabilise parmi ces sujets témoins ceux exposés ou non au médicament. Le rapport de cotes est celui des cotes d’exposition au médicament chez les cas et les témoins : RC (ou OR) = (a/c)/(b/d) = ad/bc Le rapport de cotes est une estimation correcte du risque relatif lorsque l’événement étudié est rare. Ainsi, dans le tableau I, le risque relatif se calculerait par : RR = a/a + b c/c + d En effet, si l’événement est rare, a et c sont petits devant b et d, ce qui permet d’écrire : RR (a/b)/(c/d), soit RR = ad/bd Dans ce cas, on peut utiliser le rapport de cotes comme une approximation du risque relatif. Réduction du risque absolu ou différence de risque La réduction du risque absolu (RRA) (ou différence de risque) représente une autre façon d’exprimer quantitativement l’efficacité d’un traitement. Cet indicateur se définit par la différence entre le risque absolu (risque observé chez les sujets exposés) et le risque de référence : RRA = risque absolu - risque de référence Chez les sujets exposés, le risque de survenue d’un événement est la somme du risque de référence (risque qu’auraient encouru les sujets en l’absence d’exposition) et du risque La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 1 - janvier-février 2002 É T H O D O L O G I E attribuable à l’exposition elle-même (5, 6) (figure 1). Ainsi, la soustraction entre le risque absolu et le risque de référence représente le risque attribuable à l’exposition, encore appelé réduction du risque absolu ou différence de risque. Risque absolu : risque de présenter l’événement chez les sujets exposés E x p o s é s Réduction du risque absolu ou différence de risque : risque attribuable à l’exposition seule Risque de référence : risque qu’auraient encouru les sujets en l’absence d’exposition Figure 1. Définition de la réduction du risque absolu ou différence de risque. Nombre nécessaire de patients à traiter Pour beaucoup, le concept de réduction du risque absolu paraît peu clair ou peu parlant. On utilise alors un indicateur dérivant du précédent, le nombre nécessaire de patients à traiter (NNT : number needed to treat) (7). Le NNT est l’inverse de la réduction du risque absolu. Il représente le nombre nécessaire de patients à traiter pour prévenir un événement donné : NNT = 1/réduction du risque absolu EXEMPLE D’APPLICATION (tableau II) Le tableau II retrace les résultats d’un essai clinique évaluant l’effet de la coronaroplastie sur le taux de survie à 10 ans de sujets ayant présenté un infarctus du myocarde (8). Le groupe de référence est constitué de patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde et traités par un médicament thrombolytique. Le risque de décès à 10 ans dans le groupe de référence est de 30,5 % (risque de référence). Le risque de décès à 10 ans dans le groupe coronaroplastie est de 26,4 % (risque absolu). Le risque de décès dans le groupe traité par coronaroplastie Tableau II. Calcul numérique des différents indicateurs d’efficacité : données d’un essai clinique comparant le taux de survie à 10 ans après coronaroplastie à celui après thrombolyse chez des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde. Décès à 10 ans Survie à 10 ans Effectif total Coronaroplastie Thrombolyse 350 974 1 324 (traitement de référence) 404 921 1 325 Risque de référence : 404/1 325 = 0,305 soit 30,5 % Risque absolu : 350/1 324 = 0,264 soit 26,4 % Risque relatif : 0,264/0,305 = 0,87 Réduction du risque relatif : 1 - RR = 0,13 soit 13 % Réduction du risque absolu (ou différence de risque) : 4,1 % Nombre de patients à traiter : 1/0,041 = 24 13 M É T H O D O L O G I E par rapport au groupe de référence est multiplié par un facteur de 0,87, soit un risque de décès diminué de 13 % (réduction du risque relatif ou réduction relative du risque). La différence de risque entre les deux groupes est de 4 %. Le nombre de patients à traiter par coronaroplastie après infarctus du myocarde pour prévenir un décès à 10 ans est égal à 24. AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DES DIFFÉRENTS INDICATEURS D’EFFICACITÉ Afin de juger de l’intérêt de ces différents indicateurs, examinons les résultats d’un essai clinique évaluant l’effet d’un médicament antihypertenseur sur la prévention de survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans (tableau III) (9). On divise les patients en deux groupes : ceux souffrant d’une hypertension artérielle modérée et ceux définis comme porteurs d’une hypertension artérielle légère. Tableau III. Résultat d’un essai clinique comparant le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans chez les patients traités par un médicament antihypertenseur et chez ceux recevant un placebo dans deux sous-groupes de patients hypertendus (HTA modérée et HTA légère). Risque d’AVC à 5 ans Placebo HTA modérée (PAD 115 mmHg) HTA légère (PAD 110 mmHg) Médicament RRR 0,20 0,12 40 % 0,015 0,009 40 % Hypertension (HTA) modérée Réduction du risque absolu = 0,08 = 8 % Nombre de patients à traiter = 1/0,08 = 13 Hypertension légère Réduction du risque absolu = 0,006 = 0,6 % Nombre de patients à traiter = 1/0,006 = 167 RRR : réduction du risque relatif. Les hypertendus modérés recevant le placebo ont un risque de présenter un accident vasculaire cérébral (AVC) à 5 ans de 20 % (risque de référence). Ce risque se réduit à 12 % sous médicament antihypertenseur (risque absolu). Dans ce groupe, le médicament réduit donc le risque d’AVC à 5 ans de 40 %. Chez les patients traités pour une hypertension artérielle légère, la réduction du risque relatif est identique à celle observée dans le groupe précédent : 40 %. Cependant, l’impact clinique du traitement ne sera pas le même dans les deux groupes. En effet, la différence de risque ou réduction du risque absolu est de 8 % pour les patients souffrant d’une hypertension artérielle modérée, mais de 0,6 % dans le cas d’une hypertension artérielle légère. En d’autres termes, il faudra traiter respectivement 13 patients dans le premier groupe et 167 dans le deuxième pour atteindre le même objectif, c’est-à-dire prévenir un AVC à 5 ans (10). 14 DISCUSSION Le risque relatif est un indicateur multiplicatif ne tenant pas compte du risque de référence ou risque de base. Il s’agit d’un indicateur robuste, peu sensible aux variations des paramètres propres au patient. Il permet ainsi la comparaison de différents médicaments entre eux, quelle que soit la population étudiée. Cet indicateur reflète l’effet intrinsèque du médicament. Cependant, celui-ci peut paraître élevé, alors que le risque de base est faible. Dans l’exemple ci-dessus, la réduction du risque relatif est importante dans les deux groupes (40 %), alors que l’impact clinique réel du traitement sera différent, justifiant une prise en charge différente des patients selon leur risque de base (11). La réduction du risque absolu et le nombre nécessaire de patients à traiter pour prévenir un événement (NNT) sont des indicateurs prenant en compte le risque de référence. On parle alors d’indicateurs d’efficacité de type additif. Pour le patient, la réduction du risque absolu est plus claire (plus “parlante”) que la valeur du NNT. Au contraire, le NNT apparaît plus expressif que la réduction du risque absolu pour le prescripteur, le pharmaco-épidémiologiste ou encore le décideur économique (“pharmacologie sociale” ou “sociétale”). Il traduit “l’effort à fournir” pour prévenir un événement. Il varie en fonction du risque de référence (tableau IV) (7). Le NNT et la réduction du risque absolu restent cependant peu adaptés dans les pathologies chroniques. En effet, dans ce cas, le risque de référence varie en fonction du temps. Il ne peut être déterminé à n’importe quel degré d’évolution de la maladie, rendant ainsi difficile le calcul d’un nombre de patients à traiter et de la réduction du risque absolu. Certains auteurs ont proposé des méthodes de calcul du NNT exprimant ce dernier en nombre de patients à traiter par unité de temps (ce qui nécessite de faire des hypothèses sur la proportionnalité du risque en fonction du temps). Cependant, différents modes de calcul ont abouti à des résultats différents. Ainsi, pour comparer un NNT entre différents (plusieurs) essais cliniques, il faudra s’assurer de l’utilisation de la même méthode de calcul (12). Tableau IV. Variation du nombre nécessaire de patients à traiter en fonction du risque de référence. Risque de référence Réduction du risque relatif 50 40 30 20 10 Nombre de patients à traiter 0,9 2 3 0,6 3 4 0,3 7 8 0,2 10 13 0,1 20 25 4 6 11 6 8 17 11 17 33 17 25 50 33 100 100 La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 1 - janvier-février 2002 M IMPACT DES RÉSULTATS SUR LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE É T H O D O L O G I E l’impact clinique du traitement. Enfin, le médecin devrait être en mesure de déterminer si les résultats des essais cliniques rapportés dans la littérature peuvent s’appliquer à un patient individualisé. Cela nécessite une connaissance du risque propre du patient par rapport à sa pathologie. L’ensemble de ces considérations devrait aider à l’exercice d’une prescription O médicamenteuse toujours plus rationnelle. Le Groupe de Bobbio (13) a évalué l’impact de la présentation clinique des résultats sur la décision thérapeutique. Un questionnaire, envoyé à 148 médecins, présentait les résultats de l’étude HELSINKI évaluant l’effet d’un médicament hypocholestérolémiant sur la prévention à 5 ans de la survenue d’un infarctus du myocarde. Les résultats exprimés à l’aide de différents indicateurs d’efficacité étaient présentés aux médecins comme extraits de plusieurs essais cliniques différents. On interrogeait les médecins sur leur disposition (exprimée par un score moyen allant de 0 à 100) à prescrire chacun des médicaments. La valeur de la réduction du risque relatif était de 34 %, la réduction du risque absolu de 1,41 %, le pourcentage de patients sans événement de 97,3 % versus 95,9 % sous placebo, le nombre nécessaire de patients à traiter de 71, la mortalité dans le groupe traité de 6 %, associée à une réduction du risque relatif de 34 %. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Boissel JP, Cucherat M, Gueffier F et al. Aperçu sur la problématique des indices d’efficacité thérapeutique. 1. Éléments de la problématique. Therapie 1999 ; 54 : 203-7. 2. Boissel JP, Buyse M, Cucherat M et al. Aperçu sur la problématique des indices d’efficacité thérapeutique. 2. Description des indices. Therapie 1999 ; 54 : 309-14. 3. Boissel JP, Cucherat M, Wei L et al. Aperçu sur la problématique des indices d’efficacité thérapeutique. 3. Comparaison des indices et utilisation. Therapie 1999 ; 54 : 405-11. 4. Boissel JP, Cucherat M, Chatellier G et al. Aperçu sur la problématique des indices d’efficacité thérapeutique. 4. Expression de l’efficacité lorsque la maladie ne guérit pas. Therapie 1999 ; 54 : 519-23. 5. Bégaud B. In : Dictionnaire de pharmaco-épidémiologie. ARMEPharmacovigilance 1995. 6. Bégaud B. In : Mesures de risque, d’association et d’impact en pharmacoépidémiologie. ARME-Pharmacovigilance 1999. 7. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1998 ; 26 : 1728-33. 8. Yusef S, Zucker D, Peduzzi P et al. Effect of coronary artery bypass surgery on survival : overview of 10-year results from randomised trials by the coronary artery bypass surgery trialists collaboration. Lancet 1994 ; 344 : 563-70. 9. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. II. Short-term reductions in blood pressure : overview of randomized drug trials in their epidemiologic context. Lancet 1990 ; 335 : 827-38. 10. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat : a clinically useful measure of treatment effect. Br Med J 1995 ; 310 : 452-4. 11. Sarasin FP, Gaspoz JM. La manière d’exprimer les résultats d’un essai clinique influence-t-elle la décision thérapeutique ? Med et Hyg 1996 ; 54 : 2021-3. 12. Lubsen J, Hoes A, Grobbee D. Implications of trial results : the potentially misleading notions of number needed to treat and average duration of life gained. Lancet 2000 ; 356 : 1757-9. 13. Bobbio M, Demichelis B, Giustetto G. Completeness of reporting trial results : effect on physicians’ willingness to prescribe. Lancet 1994 ; 343 : 1209-11. 14. Fahey T, Griffiths S, Peters TJ. Evidence based purchasing : understanding results of clinical trials and systematic reviews. Br Med J 1995 ; 311 : 1056-9. 15. Forrow L, Taylor WC, Arnold LM. Absolutely relative : how research results are summarized can affect treatment decisions. Am J Med 1992 ; 92 : 117-20. 16. Naylor DC, Chen E, Strauss B. Measured enthusiasm : does the method of reporting trial results alter perceptions of therapeutic effectiveness ? Ann Intern Med 1992 ; 117 : 916-21. La figure 2 présente les résultats de cette enquête. La disposition des médecins à prescrire le médicament dont l’effet était exprimé en termes de réduction du risque relatif a obtenu le score le plus fort : 77 sur une échelle allant de 0 à 100. Viennent ensuite les médicaments dont on présentait l’effet en termes de pourcentage de patients sans événements (score de 37), nombre de patients à traiter (score de 34), réduction du risque absolu (score de 24), réduction du risque absolu et taux de mortalité (score de 23). D’autres études similaires ont abouti aux mêmes résultats. Le résultat exprimé en termes de réduction du risque relatif s’avère donc le plus attractif (14-16). CONCLUSION Face à la multiplicité de ces indicateurs, comment évaluer correctement les résultats des essais cliniques ? Les conclusions issues de cette évaluation doivent participer à la décision pratique pour un patient donné. Dans un premier temps, on doit analyser minutieusement le but de l’étude et la validité de ses résultats : tirage au sort des sujets, respect du double insu, pertinence clinique du critère principal d’évaluation. On veillera ensuite à l’expression des résultats en termes de réduction du risque relatif, mais aussi en prenant en compte le risque de base des patients ou risque de référence, de façon à évaluer Réduction du risque relatif 77 Réduction du risque absolu 24 Pourcentage de patients sans événement 37 Nombre de patients à traiter 34 Réduction du risque relatif et taux de mortalité 23 20 40 60 La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 1 - janvier-février 2002 80 100 Figure 2. Disposition des médecins à prescrire un traitement en fonction des indicateurs d’efficacité utilisés : résultat exprimé par un score moyen compris entre 0 et 100 (IC95). (D’après 9). 15