Déterminisme génétique de la thalassémie 1. Les Thalassémies α

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Déterminisme génétique de la thalassémie
1. Les Thalassémies α (9 points)
1. La formation d’un tétramère β4 indique qu’il n’y a pas de chaînes α correctement
synthétisées et pouvant entrer dans la constitution du tétramère α2β2 de
l’hémoglobine Hb A. Les affections génétiques doivent donc abolir la synthèse des
chaînes d’α-globine : elles peuvent être le résultat de mutations ponctuelles faux sens
ou non sens ou de délétions.
2. A 6 semaines, les GR des embryons contiennent de l’hémoglobine de type fœtal c.a.d.
Hb Gower1 constituée de 2 chaînes ε (locus des β-globines) et de chaînes ζ (locus des
α−globines). Les foetus de plus de 12 semaines ont des GR contenant des
hémoglobines de type fœtal Hb F (α2γ2). Dans le cas d’une mutation sur α, l’Hb sera
donc de type γ4 (Hb Bart). Quant au fœtus, à la naissance, la commutation se fait entre
Hb F et Hb A (α2β2). Il y aura formation d’un homotétramère, en cas de déficience de
synthèse de la chaîne α. Il y a donc expression spécifique des gènes en fonction du
stade de développement.
Nota : on partait du principe que l’embryon n’avait pas de pathologie ! Mais comme vous avez tous considéré qu’il
portait la pathologie de la première question, j’ai compté juste du coup !
3. Génotypes possibles des patients atteints :
• Classe I : lésion au niveau d’un des deux gènes du locus d’un chromosome, α1
ou α2 (α-thal silencieuse) : α1m- α2/α1-α2 ou α2m- α1/α1-α2 ou α1- α2/α1m
-α2 ou α1- α2/α2m -α1
• Classe II : mutation ou délétion (plus probable) au niveau des deux gènes α
d’un locus d’un des chromosomes (α+-thal homozygote) ou affectant un des
deux gènes sur les deux loci (α0-thal homozygote), toutes deux étant des α-
thal mineures : α1m- α2/α1m -α2 ou α2m- α1/α1-α2m ou α1- α2 m/α1m -α2 ou
α1 m - α2/α2m -α1
• Classe III : mutation ou délétion affectant les deux gènes gènes α du locus d’un
des 2 chromosomes et mutation ou délétion supplémentaire affectant un des
gènes α1 ou α2 de l’autre locus (α-thal majeure), hémoglobinose H : α1m- α2m
/α1m -α2 ou α2m- α1/α1 m -α2m ou α1 m - α2 m /α1 -α2 m ou α1m - α2/α2m -
α1m
• Classe IV : délétions affectant les gènes α des deux loci et entraînant la mort in
utero (Hydrops foetalis) : α1m- α2m /α1m- α2m
4. Génotypes possibles pour les mères des familles A et B :
• Mère famille A : elle est forcément de type α+-thal homozygote car tous ses
enfants ont hérité d’un chromosome avec une mutation sur un des 2 gènes α.
• Mère famille B : elle est, elle, forcément de type α0-thal hétérozygote car ses
enfants ont une chance sur 2 d’hériter du chromosome maternel portant la
délétion.
5. Classement en fonction des symptômes des patients atteints d’une α-thal de classe II :
• si les délétions affectent les deux gènes α2, les symptômes seront plus sévères.

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• Si seules les chaînes α1 sont touchées, les symptômes devraient être les moins
sévères.
α1-α2 m /α1-α2 m > α1-α2 m /α1m -α2 ou α1m -α2/α1-α2 m >α1m -
α2/α1m -α2
6. Action de la sélection naturelle : compte tenu du coût pour les homozygotes ou les
thalassémiques de classe III, la sélection devrait tendre à éliminer sur ces allèles. La
fréquence élevée observée dans certaines populations peut être soit la résultante de
populations de taille réduite avec endogamie, soit la résultante d’un avantage sélectif
pour certains porteurs d’α-thalassémies.
7. Différences de fréquence de la maladie entre les différentes régions :
On constate que les fréquences d’α-thalassémies les plus élevées concernent les pays
asiatiques ou les pays d’Afrique noire et Caraïbes en raison de la traite des esclaves
sans doute. Les fréquences semblent beaucoup moins élevées dans les pays du bassin
méditerranéen. Les fortes fréquences peuvent être la résultante des régions d’origine
ou d’émergence de ces mutations.
8. Ces différences pourraient donc être corrélées à l’impaludation de ces régions présente
et/ou passée de ces régions. La malaria aurait joué le rôle de moteur sélectif en
sélectionnant positivement les génotypes conférant une « résistance » au paludisme.
9. Effectivement, les α-thalassémies mineures et silencieuses sont les seules observées
dans les pays africains. L’haplotype porteur des mutations délétionnelles de type --/--
et --/α1- ou --/-α2 doit donc être plus fréquent dans les pays asiatiques.
10. Séquences Alu : il s’agit d’une séquence répétée de type rétroposon. Ces séquences
sont largement dispersées dans tout le génome.
3 gènes alpha résultant d’un évènement de recombinaison favorisé par la présence
du rétroposon.
11. Fonction probable de la protéine codée par le gène ATRx :
La fonction très probable de la protéine est d’être une facteur de transcription compte tenu
de sa structure (domaine hélicase et doigts de zinc), ce qui nécessite impérativement son
passage dans le noyau.
12. Cela signifierait, alors, que l’absence de la protéine en question dans le noyau bloque
l’expression des gènes d’α-globine. En ce cas, la protéine pourrait jouer un rôle dans
le modelage de la chromatine permettant une décondensation et une expression de
certaines régions du génome, régions où se trouve le locus des gènes d’α-globine.
13. Les gènes de type β-globine ne sont pas situés dans le même contexte chromosomique
et chromatidien, ils peuvent donc être exprimés, indépendamment de la présence ou de
l’absence de la protéine codée par ATRx.
2. Les β-thalassémies (4 points) :
2.1 Mécanismes impliqués dans la maturation d’un ARN transcrit :

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Promoteur : présence de la « TATA » box et « CCAAT »/ »GC » box moins
systématiquement retrouvées. L’ARM pol II des eucaryotes nécessite la
présence préalable d’un complexe multiprotéique : TFIIA, TFIIB, TFIID (se
fixe sur la « TATA » box), TFIIE, TFIIF.
Epissage : introns commencent par GU (site donneur d’épissage) et se
terminent pas AG (site accepteur d’épissage). Permettent l’épissage des introns
du transcrit primaire. Ce processus fait intervenir les spliceosomes et les
snRNP (snurps).
La séquence de fin de gène est la séquence AAUAAA (lue sur le brin sens),
séquence appelée « signal de polyadénylation ». L’ARN polymérase reconnaît
ce signal mais poursuit au-delà. Mais les transcrits sont raccourcis et se
terminent par le signal AAUAAA suivi de 10 à 15 nucléotides avant qu’il n’y
ait ajout de la séquence poly(A).
2.2 Perturbations dans le mécanisme:
Le mécanisme impliqué dans ce cas est l’épissage des introns puisque le
transcrit primaire a la même longueur que l’ADN transcrit. Cela signifie que
les signaux d’épissage accepteur (AG) ou donneurs (GU) sont impliqués et
sans doute mutés.
Ö Excision entre le GU et le AG restant soit excision de l’exon 2 !
Exon 1
Exon2
Intron 1
Intron 2
GT GT AG AG
Exon 1
Exon2
Intron 1
Intron 2
GT GT AG AG
Exon 3
promoteur Séquence de
polyadénylation

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Ö Excision entre le GU et le AG de l’intron 1, mutation dans la
séquence consensus GU du deuxième intron et utilisation d’un GU
cryptique !
2.3 Pathologie affectant la LCR :
En l’absence de cette région LCR, les gènes de β-globine ne sont jamais dégradés par les
exonucléases, ce qui signifie qu’ils ne sont jamais accessibles par ces exonucléases donc
la chromatine est condensée. La région de contrôle LCR semble donc jouer un rôle crucial
pour permettre l’ouverture de la chromatine au niveau du locus des gènes de β-globine.
Elle fixe sans doute ou elle est reconnue par des enzymes assurant la modification des
histones de la région. Il est, également, possible que la LCR n’intervienne pas directement
dans l’hyperacétylation des sites. Comme, de plus, la LCR n’intervient dans l’ouverture de
la chromatine que dans les cellules érythroïdes, elle doit interagir avec des facteurs
érythroides-spécifiques.
2.4 Délétion affectant la LCR :
Certaines délétions impliquant tout ou partie de la LCR, comme l’hémoglobinopathie
Hispanic ou English, les gènes des globines β ne sont jamais dégradés par les
exonucléases. Ceci confirme le rôle important joué par la LCR pour enclencher
l’accessibilité de la chromatine.
2.5 Cas de la HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin) :
Au lieu de la synthèse de globine de type adulte β, il y a synthèse des globines foetales Aγ
et Gγ. Si le gène β n’est pas affecté par les mutations ponctuelles, il est ,alors, probable que
les mutations ponctuelles affectent directement les régions promotrices des gènes γ. En
affectant la région promotrice comprenant les séquences régulatrices « TATA » box,
« CAT » box et « GC » rich-box et donc l’affinité avec des facteurs de transcription,
pouvant augmenter l’expression des gènes γ.
Exon 1
Exon2
Intron 1
Intron 2
GT G
T
AG AG
G
T

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3. L’évolution des gènes de globine 3 points):
3.1 Scénario d’évolution du groupe des gènes de β-globine chez les Mammifères
euthériens :
Le principal mécanisme mis en jeu au cours de cette évolution est la duplication de gènes
permettant d’obtenir, à partir d’un même gène ancêtre, un « nouveau » gène qui va
accumuler quelques mutations et acquérir un rôle légèrement différent. Ce mécanisme
aboutit à 2 gènes paralogues. La ressemblance entre les séquences ε et γ ainsi que δ et β
appuient ce scénario.
3.2 Séquence ψβ :
Si la séquence est transcrite mais non traduite, cela signifie que la région assurant le
contrôle de l’expression du gène a accumulé des mutations. La séquence nucléotidique
étant très proche de celle des gènes β de globine, on peut penser que ces gènes ont été
fonctionnels à un moment donné puis, pour une raison inconnue, ne sont plus sous
contrainte et se mettent à accumuler des mutations.
3.3 Le gène ω chez les Marsupiaux :
Le gène ω n’existe pas chez les mammifères euthériens, ni chez les oiseaux ce qui indique
très probablement que ce gène n’était, semble-t-il pas présent chez l’ancêtre commun aux
β
ε
ε
ε
γ
β
β
ε
G
γ
Α
γ
β
β
ε
γ
γ
β
β
ε
G
γ
Α
γ
δ
β
ε