L M

MISE AU POINT
213
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
L
e cancer de la prostate est un grave problème de santé
publique dans les pays occidentaux, et en particulier en
France, où il détient les tristes rangs de premier cancer
en incidence et de deuxième cause de mortalité par cancer chez
l’homme (1). Son histoire naturelle ainsi que son évolution, alors
qu’il est traité, sont variables, et les facteurs pronostiques iden-
tifiés sont insuffisants. Une fois que le cancer est évolué, le pro-
nostic devient plus sombre. La médiane de survie des patients
métastatiques sous hormonothérapie est évaluée à 30 mois (2).
Dans l’étude menée par Pound et al. (3), dont l’objectif était
d’apprécier l’évolution au cours du temps de la progression de
la maladie chez des malades ayant bénéficié d’une prostatecto-
mie radicale et présentant une rechute biochimique, les auteurs
ont constaté que tous les patients M1 décédés étaient décédés de
leur cancer. Le traitement du cancer métastatique de la prostate
par suppression androgénique en monothérapie, traitement de
référence largement reconnu (4, 5), n’est donc pas satisfaisant.
Différentes voies alternatives ont été proposées, dont le blocage
androgénique dit complet ou combiné (BAC), associant la
suppression androgénique (par orchidectomie bilatérale ou
injections d’analogues de la LH-RH) à des antiandrogènes péri-
phériques non stéroïdiens ou stéroïdiens.
✓L’action des AANS passe par l’inhibition compétitive des
androgènes en se liant aux récepteurs aux androgènes dans le
noyau de la cellule prostatique. Les AANS n’abaissent pas la
testostéronémie. Ce sont des antagonistes de la testostérone au
niveau des récepteurs aux androgènes. Ces derniers sont respon-
sables, lorsqu’ils sont stimulés, de la division de la cellule pros-
tatique par l’activation des gènes androgénodépendants.
✓Quel antiandrogène peut-on utiliser ? Les antiandrogènes
(AA) stéroïdiens (acétate de cyprotérone) et non stéroïdiens
(flutamide, nilutamide et bicalutamide) ont été utilisés dans des
essais cliniques évaluant le BAC. De façon surprenante, la méta-
analyse du Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group
(PCTCG) (6) a conclu que le BAC utilisant des analogues de la
LH-RH et l’acétate de cyprotérone (AA stéroïdien) conduisait à
une survie moins longue que les analogues de la LH-RH seuls.
Les propriétés des AANS – flutamide, nilutamide et bicalutamide
– diffèrent sur certains plans, en particulier celui du blocage de
la stimulation non androgénique des récepteurs aux androgènes,
par différents facteurs tels que l’interleukine 6, l’IGF et la pro-
téine kinase A (7, 8). L’effet des différents AANS lors de leur
interaction avec les cosuppresseurs et les coactivateurs des récep-
teurs aux AANS est différent. Cela explique l’observation – sur
des cultures cellulaires ainsi qu’en pratique clinique – que la
mutation des récepteurs aux antiandrogènes peut être spécifique
d’une des molécules qui se transforme en agoniste, les autres gar-
dant leur effet antagoniste. Par ailleurs, les études in vitro ont
montré que le bicalutamide avait une affinité pour les récepteurs
aux antiandrogènes deux à quatre fois supérieure à celle du flu-
tamide et du nilutamide (9). Sur le plan clinique, les données sont
insuffisantes : une seule étude a comparé de façon randomisée et
en double aveugle le flutamide et le bicalutamide dans le cadre
d’un BAC : la survie globale médiane était de 148 et 180 semaines
respectivement, sans différence significative cependant (10).
✓L’objectif de ce travail est d’examiner la place des AANS dans
la prise en charge du cancer de la prostate localement avancé et/ou
métastatique.
AANS ET PRÉVENTION DES COMPLICATIONS EN RAPPORT
AVEC L’AUGMENTATION DE LA TESTOSTÉRONE SUIVANT
LA PREMIÈRE INJECTION D’ANALOGUE DE LA LH-RH
(PHÉNOMÈNE DU FLARE-UP )
Le phénomène du flare-up a été peu étudié. Il y a cependant un
consensus pour associer systématiquement la suppression andro-
génique par analogues de la LH-RH à des AA au cours du
premier mois de traitement, en raison de l’élévation transitoire
de la testostéronémie et des complications potentielles qu’elle
peut induire (exemples : exacerbation des douleurs osseuses,
augmentation du risque de fracture pathologique).
Intérêt des antiandrogènes non stéroïdiens (AANS)
dans le cancer de prostate localement avancé et/ou métastasé
The role of antiandrogens in men with locally advanced
and/or metastatic prostate cancer
● J. Irani*
Mots-clés : Cancer métastasé de la prostate - Antiandrogènes non stéroïdiens.
* Service d'urologie, CHU La Miletrie, 86000 Poitiers.

MISE AU POINT
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
Crawford et al. (11) ont mené une étude randomisée en double
aveugle portant sur 603 hommes ayant un cancer métastatique
de la prostate traités par des analogues de la LH-RH associés à
des antiandrogènes ou à du placebo. Ils ont estimé que le flare-up
était associé à des effets indésirables dans 8 à 32 % des cas dans
le bras associant analogues de la LH-RH et placebo (11). Ces
effets indésirables étaient significativement abolis par l’associa-
tion des analogues de la LH-RH aux AA.
LE BLOCAGE ANDROGÉNIQUE COMPLET DE PREMIÈRE
INTENTION
L’association d’AA à la suppression androgénique a fait
couler beaucoup d’encre depuis 1979. Le débat reste d’actualité
malgré plusieurs études randomisées faites depuis. Le BAC
présente-t-il un intérêt dans le traitement du cancer métastasé de
la prostate ?
Le concept théorique
Les surrénales produisent de l’androstérone et de la déhydro-
épiandrostérone, qui sont converties en testostérone dans les tis-
sus périphériques et dans la prostate. La théorie du BAC repose
sur l’hypothèse que :
✓Les androgènes d’origine surrénalienne jouent un rôle dans
l’accélération de la progression de la maladie chez des patients
sous suppression androgénique par monothérapie.
✓Les clones androgéno-indépendants ne se développent que
lorsque le blocage androgénique n’est pas complet (12).
L’hypothèse alternative est celle du développement systématique
de clones androgéno-indépendants parallèlement à celui de clones
androgénodépendants, l’hormonothérapie ne pouvant contrôler
que ces derniers.
La suppression de l’impact des androgènes produits au niveau
des deux sites testiculaire et surrénalien chez les patients atteints
d’un cancer métastatique de la prostate est séduisante. Elle a été
appliquée en utilisant différentes approches :
✓Castration chirurgicale et surrénalectomie.
✓Hypophysectomie (13).
✓Castration chirurgicale et antiandrogènes (14, 15).
✓Agonistes de la LH-RH et antiandrogènes (11, 16, 17).
La surrénalectomie et l’hypophysectomie sont des interventions
irréversibles, nécessitant un traitement substitutif à vie par gluco-
corticoïdes. La possibilité d’une approche pharmacologique per-
mettant d’obtenir une suppression complète de la stimulation
androgénique de la prostate a engendré un regain d’intérêt pour
cette théorie.
Arguments cliniques
Labrie et al. (18) ont traité plus de 200 patients ayant un cancer
localement avancé ou métastatique par une association d’agonistes
de la LH-RH (suppression de la production testiculaire de testo-
stérone) et d’AA (blocage de l’action des androgènes surrénaliens
au niveau prostatique). Les auteurs ont rapporté des résultats
prometteurs (97 % de réponses positives et 89,2 % de proba-
bilité de survie à 2 ans) comparativement aux résultats moyens
admis (40 % et 60 % respectivement pour la monothérapie).
Il s’agissait d’une étude de phase II non comparative, qui a
encouragé cependant l’initiation d’essais de phase III.
Études randomisées
Une des études de référence est celle de Crawford et al. (11). Cette
étude randomisée en double aveugle a porté sur 603 hommes
ayant un cancer métastatique de la prostate et a comparé un trai-
tement par analogues de la LH-RH associé à des AA ou à du pla-
cebo. Dans le bras placebo, la progression se faisait plus rapide-
ment que dans le bras AA (13,9 et 16,5 mois respectivement ;
p = 0,039) et la survie globale était plus faible (27,9 et 35,0 mois
respectivement ; p = 0,035). L’étude des sous-groupes a montré
que l’amélioration était plus marquée chez les sujets en bon état
général avec une maladie moins évoluée. À noter que, dans l’ana-
lyse de la survie sans progression, les auteurs ont omis de prendre
en compte les changements survenus dans les trois premiers mois.
Denis et al. (16) ont comparé l’impact du BAC à celui de la cas-
tration chirurgicale chez 327 patients ayant un cancer métasta-
tique de la prostate. Le délai avant la progression subjective était
significativement plus long dans le bras BAC (87 semaines ver-
sus 52 semaines pour le bras placebo).
Dans le même contexte, Janknegt et al. (15) ont comparé la sur-
vie sans progression après castration chirurgicale associée à des
AA ou à du placebo. Les résultats étaient en faveur du bras AA
(20,8 versus 14,9 mois). La médiane de survie spécifique était de
30 mois dans le bras placebo et de 37 mois dans le groupe BAC.
Il faut noter que ni la survie sans progression ni la survie globale
dans ces études n’approchent les résultats de Labrie (18).
Plus récemment, Eisenberger et al. (14) ont publié les résultats
de leur étude randomisée ayant inclus 1 387 patients ayant un
cancer métastatique de la prostate et traités par castration
chirurgicale associée à des antiandrogènes ou à du placebo. La
différence dans la survie globale – supérieure de 10 % dans le
bras BAC – n’était pas statistiquement significative. Les effets
indésirables étaient plus marqués dans le bras AANS. Contrai-
rement à l’étude de Crawford (11), le sous-groupe de patients
ayant un stade peu évolué ne bénéficiait pas particulièrement des
AANS. Cependant, il faut noter que, dans cette étude, les patients
qui progressaient avaient une levée de l’aveugle. S’ils étaient sous
placebo, ce dernier était remplacé par l’AANS. La survie était
finalement évaluée en fonction d’un BAC précoce ou tardif.
Méta-analyses
Les résultats discordants des études randomisées ne peuvent que
laisser perplexe. En effet, si, dans toutes les études, la survie est
supérieure dans le bras BAC utilisant des AANS, la différence
n’est pas toujours significative. Une hypothèse vraisemblable est
celle d’un manque de puissance dû à un effet peu important du
BAC et/ou à un effet significatif uniquement sur un sous-groupe
de patients dont il faudrait isoler les caractéristiques. Une méta-
analyse du PCTCG publiée dans le Lancet en 2000 reprend vingt-
sept études randomisées chez plus de 8 000 hommes ayant un
cancer évolué de la prostate, évaluant le BAC par rapport à la
suppression androgénique seule (6). La différence de survie
retrouvée dans cette méta-analyse au profit du BAC n’est pas
significative si l’on considère la population globale. L’étude des

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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
sous-groupes a montré que les AANS apportaient un bénéfice
modéré mais significatif quant à la survie (8 % de diminution du
risque de décès pour le bras BAC utilisant des AANS par rap-
port à la castration seule, IC95 : 3-13 %, soit une diminution abso-
lue de 2,9 % à 5 ans). De façon surprenante, l’utilisation d’AA
stéroïdiens (acétate de cyprotérone) dans le cadre du BAC était
associée à une augmentation significative du risque de décès de
13 %, soit 2,8 % de réduction absolue de survie à 5 ans (figure 1).
Une deuxième méta-analyse plus récente (19) conclut également
à une amélioration modeste mais significative de la survie à 5 ans
dans le bras BAC par rapport à la suppression androgénique en
monothérapie (dix études ; RR = 0,871; IC95 : 0,805-0,942).
Le bicalutamide
Le BAC utilisant le bicalutamide 50 mg associé à la castration n’a
pas été inclus dans la méta-analyse du PCTCG en l’absence de
données disponibles au moment de cette étude. Une étude ran-
domisée en double aveugle est en cours au Japon. Les résultats
préliminaires avec un recul de 15 mois (20) sont en faveur du bras
BAC par rapport au traitement par analogues de la LH-RH associé
au placebo pour les critères suivants : proportion de normalisation
du PSA, réduction du risque de progression et amélioration de la
qualité de vie. La survie globale n’était pas significativement
différente, le nombre d’événements étant encore faible.
BICALUTAMIDE EN MONOTHÉRAPIE
Une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double
aveugle, incluant 805 patients porteurs d’un cancer avancé de la
prostate, a comparé l’efficacité et la tolérance du bicalutamide
150 mg/j à celles de la castration chirurgicale ou médicale par
analogue de la LH-RH (goséréline 3,6 mg tous les 28 jours).
Avec un suivi médian de 1,9 an, la survie globale était en faveur
de la castration (RR : 1,30 ; IC95 : 1,04-1,64 ; p = 0,02). Une ana-
lyse post-hoc a montré que, chez les patients avec un taux de
PSA ≤400 ng/ml, l’efficacité est similaire dans les groupes bica-
lutamide et castration (21, 22).
Deux études, l’une française (n = 235 ; 93 % de patients M1 ;
durée médiane de suivi : 32 mois), l’autre italienne (n = 220 ;
50,5 % de patients M1 ; durée médiane de suivi : 38 mois), ont
comparé l’efficacité du bicalutamide 150 mg à celle d’un blocage
androgénique combiné (castration chirurgicale ou médicale par
analogue de la LH-RH associé à un AANS) (23, 24). La différence
de survie entre les groupes bicalutamide et blocage androgénique
combiné n’était pas significative.
L’évaluation de l’utilisation des AANS en monothérapie
dans le cancer métastatique de la prostate n’est donc pas encore
suffisante.
INTÉRÊT DE L’ADJONCTION DES AANS
DANS LES CANCERS DE PROSTATE
HORMONO-INDÉPENDANTS
Le pronostic des patients ayant un cancer de prostate métastatique
hormonorésistant est sombre, la survie moyenne étant estimée à
moins d’un an (25). La grande majorité de ces patients va pro-
gresser malgré le traitement hormonal.
Adjonction d’AANS chez les patients hormono-indépendants
Malgré de multiples essais, aucun gain de survie globale n’a
été obtenu en ajoutant des AANS chez des patients qui pro-
gressaient sous suppression androgénique en monothérapie
(castration chirurgicale ou analogues des LH-RH). Cependant,
la majorité des études ont montré une réponse biochimique
transitoire (diminution du PSA de plus de 50 %) avec une
médiane de 4 mois environ, dans 20 à 50 % des cas (26-29).
Chez les patients traités par suppression androgénique en
monothérapie qui progressent, l’adjonction d’AANS doit être
envisagée.
À l’opposé, le syndrome de retrait des AA est maintenant bien
documenté. Dans 20 % des cas en moyenne, le PSA qui aug-
mentait sous BAC diminue de plus de 50 % au retrait des AANS,
pour une durée médiane de 4 mois. Cependant, de façon surpre-
nante, le bicalutamide à la dose de 150 mg/j a pu entraîner une
réponse biochimique plus fréquente chez les patients progressant
sous BAC utilisant le flutamide. L’étude de Joyce et al. (28) a
montré une diminution de plus de 50 % du PSA lors de l’intro-
duction du bicalutamide chez 7 patients sur 31 progressant mal-
gré une suppression androgénique, dont 6 patients sur 14 qui
étaient traités par BAC utilisant le flutamide. Ces chiffres sont
de 12 sur 39 et de 10 sur 26 respectivement dans l’étude de Scher
et al. (27). Les réponses biochimiques pouvaient être associées
à une amélioration de l’état général et à une diminution de la
consommation d’analgésiques. Le fait d’avoir présenté ou non
un syndrome de retrait aux AA avec le flutamide n’a pas modi-
fié les chances de répondre au bicalutamide (tableau I). Ce phé-
nomène soulève des hypothèses intéressantes, en particulier celle
de la sélection de cellules tumorales avec une surexpression ou
une mutation de récepteurs aux AANS.
Figure 1. Méta-analyse du PCTCG (3) : données de survie globale
(blocage androgénique combiné versus castration seule).
1,5
1,0
0,5
0,02 0,04
0,004 0,005 < 0,001 0,038 0,05< 0,001
> 0,01
> 0,01
n
n
Global
8 215
Nilutamide
1 751
Nilutamide
1 191
Nilutamide
+ flutamide
6 554
Flutamide
4 803
ACP
1 661
AANS (PH*)
1 978
AANS+
3 732
AANS (LH**)
2 357
AANS
2 015
Flutamide
4 128
2P
0,041
BAC bénéfique BAC délétère
RR (IC95)
ACP : acétate de cyprotérone ; AANS : antiandrogène non stéroïdien.
* PH : méthode utilisée dans la méta-analyse pour calculer le hazard-ratio à partir
des valeurs des p et du nombre d’événements (proportional hazard).
**LH : méthode utilisée dans la méta-analyse pour calculer le hazard-ratio à partir
du nombre de patients vivants et des chances de survie (log hazard-ratio).

MISE AU POINT
216
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
Problèmes liés à l’utilisation des AANS
Les effets indésirables potentiels varient en fonction du type
d’AANS (30). Le flutamide est associé à des diarrhées et à une hépa-
totoxicité. Des troubles visuels et une intolérance à l’alcool ont été
rapportés après une prise de nilutamide. Le bicalutamide à la dose
de 50 mg/j est, dans l’ensemble, mieux toléré. Dans l’étude de
Schellhammer et al. (10), l’incidence de la diarrhée était significa-
tivement plus faible avec le bicalutamide qu’avec le flutamide (12 %
versus 26 % ; p < 0,001). Dans cette étude, l’hématurie était le seul
effet indésirable noté plus fréquemment dans le bras bicalutamide
(12 % versus 6 %). Cette hématurie était dans la grande majorité
des cas peu importante, ne justifiant pas l’arrêt du traitement. Dans
l’ensemble, les patients ayant dû arrêter les AANS étaient plus
nombreux dans le bras flutamide (16 % versus 10 % dans le bras
bicalutamide). Il faut cependant noter que la gynécomastie et les
douleurs mammaires n’ont pas été relevées dans cette étude.
La prise unique de bicalutamide favorise probablement la com-
pliance à ce traitement au long cours (trois prises par jour pour le
flutamide et le nilutamide).
Le surcoût du BAC doit également être pris en compte. Le béné-
fice de ce traitement quant à la survie n’apparaît qu’à partir de la
deuxième année. Mis en balance avec d’autres interventions onco-
logiques dans des situations comparables, ce coût reste toutefois
acceptable (31). Comme trop souvent, une étude médico-écono-
mique n’a pas été faite en France. Le coût-efficacité serait bien
entendu amélioré si des études futures arrivaient à cerner un sous-
groupe de patients qui bénéficieraient plus particulièrement du BAC.
Quel avenir pour le BAC utilisant les AANS ?
Il est vraisemblable qu’une partie de la population pourrait béné-
ficier de façon plus significative du BAC. Une des études de réfé-
rence sur ce sujet est celle de Crawford et al. (11). Cette étude
randomisée en double aveugle a porté sur 603 hommes porteurs
d’un cancer de la prostate métastatique et répartis en deux
groupes : un groupe BAC (n = 303) et un groupe analogue de la
LH-RH + placebo. L'étude des sous-groupes a montré que l'amé-
lioration était plus marquée chez les sujets en bon état général
avec une maladie moins évoluée.
Cette étude suggère par exemple que les sujets ayant une charge
tumorale métastatique minime auraient un bénéfice supérieur. La
caractérisation de ces cancers prostatiques évolués bénéficiant au mieux
du BAC devrait être l’objet d’études futures : caractéristiques démo-
graphiques, cinétique du PSA préthérapeutique, marqueurs molécu-
laires sont des exemples de critères utilisables, familiers aux urologues.
Par ailleurs, le meilleur moment pour l’introduction des AANS
n’a pas été étudié de façon prospective, comparative : vaut-il
mieux instaurer d’emblée un BAC ou attendre la progression
sous suppression androgénique en monothérapie ?
CONCLUSION
Le BAC utilisant les AANS peut être envisagé dans le cadre d’un
cancer métastatique de la prostate dans plusieurs circonstances :
✓Temporairement, lors de l’initiation d’une suppression andro-
génique, pour éviter les complications potentielles en rapport
avec le phénomène du flare-up.
✓Au moment de la progression de la maladie sous suppression
androgénique en monothérapie. Jusqu’à 50 % des patients pré-
sentent une diminution de plus de 50 % du PSA pendant une durée
médiane de 4 mois. L’impact sur la survie n’est pas connu.
✓D’emblée dans le cadre d’un BAC. Les études randomisées
ont montré un bénéfice sur la survie qui n’était cependant pas tou-
jours significatif. La méta-analyse du PCTCG, qui reste la réfé-
rence actuellement, montre un bénéfice significatif, bien que
modeste, dans le groupe traité par analogues de la LH-RH asso-
ciés aux AANS par rapport aux groupes traités par analogues de
la LH-RH en monothérapie.
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Tableau I. Introduction secondaire du bicalutamide chez des patients ayant un cancer de la prostate hormonodépendant.
Nombre de patients avec diminution PSA > 50 %
Réponse préalable
Auteur Nombre Dose/24 h Flutamide préalable au retrait du flutamide Réponse (médiane)
de patients (mg) Oui Non Oui Non
Joyce (28) 31 150 6/14 1/17 2/6 4/6 4 mois
(43 %) (6 %)
Scher (27) 39 200 10/26 2/13 5/10 5/10 3,5 mois
(38 %) (15 %)

217
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
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