Les antiangiogéniques dans le cancer

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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Les antiangiogéniques dans le cancer
de la prostate : où en sommes-nous ?
Antiangiogenic therapy in prostate cancer: where do we stand?
L. Albiges*, C. Massard*
* Département
d’oncologie médicale,
institut de cancérologie
Gustave-Roussy, Villejuif.
Contexte :
importance delanéo-angiogenèse
dans le cancer delaprostate
Le rationnel de l’inhibition de l’angiogenèse dans
le cancer de la prostate repose sur 2 constats : le
concept même de néo-angiogenèse tumorale, de
façon non spécifi que au modèle prostatique d’une
part, et, d’autre part, sur les données d’analyse de
microdensité vasculaire au sein des tumeurs de la
prostate (1, 2). En eff et, la microdensité vasculaire,
analysée par le marquage des cellules endothéliales
en immunohistochimie par des anticorps anti-CD34,
CD31 ou facteur VIII, a été rapportée comme un facteur
pronostic d’agressivité et de survenue de métastases
dans le cancer de la prostate (3, 4). Cependant, ces
données sont discutées et les résultats actuels des
essais thérapeutiques remettent en question le déve-
loppement des antiangiogéniques dans le cancer de la
prostate lors de la phase de résistance à la castration
(CPRC). L’objectif de cette revue est de dresser une
synthèse des antiangiogéniques ayant été évalués
dans cette indication (tableau).
Inhibition du VEGF
Bévacizumab
✓ La première phase II utilisant le bévacizumab
en monothérapie (10 mg/kg/15 j) dans le CPRC
chez 15 patients, n’a pas rapporté de réponse objec-
tive (RO), ni de réponse biologique signifi cative (27 %
de réduction du PSA inférieur à 50 %).
✓ Une première étude d’association (5) du bévaci-
zumab (10 mg/kg) au docétaxel (60 mg/m2/21 j) chez
20 patients prétraités par docétaxel a identifié des
réponses biologiques chez 37 % des patients et une
survie sans progression (SSP) de 4 mois avec une survie
globale (SG) de 9 mois.
✓L’essai de phase II CALGB 90006 (6) a évalué l’asso-
ciation docétaxel (70 mg/m2/21 j) + bévacizumab
(15 mg/kg/21 j) et estramustine (280 mg × 3/j pendant
5 j) chez 79 patients non prétraités par docétaxel. La SSP
de cette étude est de 8 mois avec une SG de 24 mois.
Soulignons qu’il existait 75 % de réponses biologiques
(diminution du PSA supérieure à 50 %) et 59 % de RO
radiologiques ; cette étude prometteuse a servi de base
au développement de la phase III.
✓ La phase III CALGB 90401 (7) [tableau] testant
l’association docétaxel (75 mg/m2/21 j) + predni-
sone (5 mg/j) ± bévacizumab (15 mg/kg/21 j) chez
1 050 sujets souff rant d’un CPRC, a été présentée à
l’ASCO® 2010 mais n’est pas encore publiée à ce jour.
L’analyse des 748 premiers événements retrouve une
différence significative en SSP (9,9 versus 7,5 mois
[p < 0,0001]) ; en réponse biologique (69,5 versus 57,9 %
[p = 0,0002]) et en RO (53,2 versus 42,1 % [p = 0,0113]).
Cependant, cette étude est négative sur son critère
Résumé
Summary
» La néo-angiogenèse a été identifi ée comme une voie oncologique
importante dans le cancer de la prostate métastatique en phase de
résistance à la castration. Ces observations ont ouvert la voie des
thérapeutiques antiangiogéniques dans cette indication. Cette revue
reprend les diff érentes thérapies antiangiogéniques développées dans
le cancer de la prostate et leurs résultats cliniques.
Mots-clés : CPRC – Bévacizumab – VEGF-trap – Thalidomide – Lénalidomide –
Sunitinib.
Angiogenesis seems to play an important
role in prostate tumours. In this review,
we summarise the main agents with
antiangiogenic action in prostate cancer
that have been under development in the
past years.
Keywords: CRPC – Bevacizumab – VEGF-Trap –
Thalidomide – Lenalidomide – Sunitinib.
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La prostate métastatique :
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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de jugement principal : la SG (22,6 versus 21,5 mois
[p = 0,18]) ; et présente une incidence accrue de toxicités
de grades 3 et 4 (74,8 versus 55,3 % [p < 0,001]) et de
décès toxiques (4,4 versus 1,1 % [p = 0,0014]). Cette
étude, bien que présentant une SSP particulièrement
intéressante, a clos le développement du bévacizumab
dans le CPRC.
VEGF-trap
Le VEGF-trap (aflibercept) est un récepteur soluble
(protéine issue de la fusion de la chaîne Fc de l’IgG1
humaine et du domaine extracellulaire du VEGFR-1
[Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1] et
VEGFR-2) inhibant le VEGF-A circulant.
Une étude de phase III, ayant pour objectif principal
un gain en SG, a terminé ses inclusions ; la dose admi-
nistrée est de 6 mg/kg. Les résultats sont en attente
(NCT 00519285) [8].
Inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR
Sorafénib
Les données de l’utilisation du sorafénib (inhibiteur
de tyrosine kinase [ITK] anti-VEGFR-2, RAF, PDGFR-b
[Platelet-Derived Growth Factor Receptor]) dans le
CPRC sont limitées à des données de phase II (9) chez
57 patients traités à la dose de 400 mg × 2/j, sans
bénéfi ce notable en réponse biologique. Une seconde
étude portant sur 45 patients (10) a soulevé la problé-
matique de l’utilisation du PSA comme paramètre
de jugement compte tenu de l’élévation fréquente
de ce marqueur chez les patients sous sorafénib. La
SSP médiane dans cette étude était de 3,7 mois et la
SG de 28,3 mois.
Sunitinib
Les résultats du sunitinib (ITK anti-VEGFR-2, PDGFR-b,
KIT) dans le CPRC sont issus des données de la
phase I-II (11) présentée à l’ASCO® en 2009 : 55 patients
non prétraités par chimiothérapie ont reçu l’associa-
tion docétaxel (75 mg/m
2
/21 j) + prednisone (5 mg/j) +
sunitinib (37,5 mg/J1-J14/21 j). Le taux de réponses
biologiques était de 56 % et la SSP de plus de 9,3 mois.
Deux autres phases II, publiées en 2009 (12) et 2010 (13),
ont évalué la place du sunitinib après échec du docé-
taxel.
Les résultats encourageants, en termes de réponse
biologique et de SSP (4,6 mois) en seconde et troi-
sième ligne, ont favorisé le développement d’un essai
de phase III. L’essai SUN 11-20 randomisant sunitinib
versus placebo a été interrompu en septembre 2010,
précocement, du fait de résultats décevants lors de
l’analyse intermédiaire. Soulignons qu’il n’avait pas été
identifi é d’excès de toxicité.
Autres
Thalidomide
Le thalidomide est un traitement oral qui possède un
double mode d’action : activité antiangiogénique liée à
l’inhibition de la synthèse du VEGF et du FGF (Fibroblast
Growth Factor) par les cellules tumorales et stromales
d’une part et eff et immunomodulateur d’autre part.
Le thalidomide a été évalué en monothérapie dans
le CPRC, dans une phase II (14) randomisant 2 doses :
200 mg/j versus 1 200 mg/j chez 63 patients (50 dans le
bras “faible dose” et 13 dans le bras “haute dose” inter-
rompu pour toxicité). Les réponses étaient modestes
avec une réduction du PSA supérieure à 50 % chez 18 %
Tableau. Synthèse des phases III randomisées évaluant un antiangiogénique dans le CPRC.
Schéma del’étude
Nom
n
Résultats
Première
ligne
Docétaxel + prednisone + placebo
versus
Docétaxel + prednisone + bévacizumab
CALGB 90401
1 050
ASCO® 2010:
– pas de diff érence en SG
– bénéfi ce en SSP, réponse biologique
et radiologique
– augmentation des toxicités
Docétaxel + prednisone + placebo
versus
Docétaxel + prednisone + lénalidomide
MAINSAIL
1 015
Nov. 2011, analyse intermédiaire :
– arrêt de l’étude
– objectif principal non atteint
etaugmentation du risque
thromboembolique
Docétaxel + prednisone + placebo
versus
Docétaxel + prednisone + VEGF-Trap
VENICE
1 200
Attendus en 2012
Après
échec
du docétaxel
Sunitinib 37,5 continu + prednisone
versus
Placebo + prednisone
SUN 1120
873
Sept. 2010, analyse intermédiaire :
– arrêt de l’étude
– objectif principal non atteint
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Les antiangiogéniques dans le cancer de la prostate : où en sommes-nous ?
des patients du bras faible dose et seulement 2 patients
en réponse prolongée.
La première étude d’association a évalué en phase II
randomisée (15) le docétaxel hebdomadaire (30 mg/ m2
à J1, J8, J15/28 j) versus docétaxel hebdomadaire
(30 mg/m2 à J1, J8, J15 /28 j) + thalidomide (200 mg/j)
chez 75 patients non prétraités par chimiothérapie.
Il existait une réponse biologique (réduction du PSA
supérieure à 50 %) chez 53 % des patients traités par
la combinaison, versus 37 % chez les patients sous
docétaxel seul. Il existait également un bénéfi ce en
SSP à l’association (5,9 mois versus 3,7 mois). Il n’exis-
tait initialement pas de diff érence en SG, mais la diff é-
rence est devenue signifi cative en analyse à long terme
(25,9 versus 14,7 mois [p = 0,42]). En termes de tolé-
rance, l’association exposait à un risque accru d’événe-
ments thromboemboliques nécessitant une prévention
par héparine à bas poids moléculaire (HBPM).
Une étude (16) associant paclitaxel (100 mg/m
2
à J1,
J8/21 j) + estramustine (140 mg × 3/j, 5 j/7 2 sem/3) +
thalidomide (escalade de dose de 200 mg/j à 600 mg/j)
a permis d’atteindre une réponse biologique chez
18 patients sur 25 et un bénéfice clinique sur les
douleurs osseuses. Ces données ont été confi rmées
dans un deuxième essai (17), mais avec un profi l de
tolérance médiocre poussant au développement d’ana-
logues du thalidomide tels que le lénalidomide.
Lénalidomide
Le lénalidomide est un analogue du thalidomide déve-
loppé pour son profi l de tolérance plus favorable.
La phase I du lénalidomide a inclus 35 hommes atteints
de CPRC parmi 45 patients sans bénéfi ce biologique
en monothérapie (18). Par la suite, 2 études de phase I
associant docétaxel + lénalidomide ont montré des
signaux intéressants, en termes de réponses biologiques
et de RO radiologiques (19).
Très récemment, la phase III (20) randomisant docé-
taxel + prednisone ± lénalidomide (étude MAINSAIL,
n = 1 015 patients, pour des CPRC non prétraités par
chimiothérapie) a clos ses inclusions. Une analyse inter-
médiaire programmée par le comité indépendant d’éva-
luation a préconisé l’interruption de l’essai sur l’argument
d’une ineffi cacité et en raison d’une augmentation du
risque thromboembolique.
Une place
pour les bithérapies antiangiogéniques ?
Soulignons que les données d’association du thali-
domide au bévacizumab au sein d’une phase II (21)
conduite par le National Cancer Institute (NCI) chez
60 patients sont particulièrement encourageantes, avec
une réponse biologique (réduction du PSA supérieure
à 50 %) chez 90 % des patients (52/60) et un taux de
réponse globale de 63 %. La médiane de SSP est de
18,2 mois et celle de la SG est de 26,7 mois.
Conclusion
Les CPRC présentent une néo-angiogenèse commune
à de multiples modèles tumoraux. Si les données de
phase III, associant le bévacizumab au docétaxel
présentent un taux de réponse élevé et une SSP parti-
culièrement intéressante, cette association n’a jamais
prouvé de bénéfi ce en SG.
De même, aucune autre thérapie antiangiogénique n’a
montré de bénéfi ce en SG a travers les essais rando-
misés conduits. Seul un essai est encore en attente
évaluant le VEGF-trap en association au docétaxel et
à la prednisone.
L’arrêt du développement du bévacizumab, du sunitinib
et plus récemment les données précoces du lénali-
domide tendent à ne plus considérer l’inhibition de
l’angiogenèse comme une voie de développement dans
cette indication, tant que des marqueurs prédictifs de
réponse ne seront pas identifi és, afi n de sélectionner
les patients pouvant en tirer le meilleur bénéfi ce. ■
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Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
Références
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