Immunothérapie du diabète de type 1 :

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
55
dossier thématique
Prédire et prévenir
le diabète de type 1
Edimark SAS, 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex - Tél. : [phone] - Fax : [phone]
E-mail : [email protected] - www.edimark.fr
LE REGARD DE L’AVOCAT
1er Prix SPEPS 2011
de la meilleure
innovation numérique
M
e
Gilles Devers, avocat
et bénéficiez d’un “libre accès
permanent” aux archives
et aux numéros en cours
des
et bénéficiez
d’un “libre accès
permanent” aux archives
et aux numéros en cours
des
ABONNEZ-VOUS !
2 O publications du groupe
Immunothérapie du diabète de type 1 :
le point sur les essais cliniques récents
Immunotherapy of type 1 diabetes: update on recent clinical trials
Caroline Laporte-Daube*
points forts Highlights
»La prévention du diabète de type 1 vise à préserver la fonction
résiduelle des cellules β en agissant sur les différents mécanismes
de la réaction auto-immune à l’origine de leur destruction.
» Les premiers essais cliniques ont évalué l’effet d’une immuno-
suppression sur l’insulinosécrétion résiduelle. Devant l’échec
de ces procédures, une immunosuppression ciblée a été
envisagée, avec notamment l’emploi d’anti-CD3, d’anti-CD20
ou d’anti-cytokines inflammatoires. Malgré des essais de phase II
encourageants, les essais de phase III se sont révélés globalement
décevants.
»Une approche vaccinale paraît être intéressante, car elle limite
les effets indésirables. Les essais portant sur l’administration
d’antigènes spécifiques (insuline, GAD-alum) n’ont pas démontré
leur efficacité jusqu’à présent. Un essai de phase III étudiant un
peptide dérivé de la molécule de choc thermique Hsp60, le
DiaPep277 ® , s’est révélé plus encourageant.
» Les dernières études de phase III, en dépit de leurs résultats
décevants, permettent d’établir de nouvelles pistes de
recherche : une intervention plus précoce, des thérapies
combinées, la recherche de facteurs déterminant la réponse
aux immunothérapies sont autant de voies à explorer.
Mots-clés : Diabète de type 1 – Lymphocyte – Tolérance immuni-
taire – Immunothérapie – Essai clinique.
Prevention of type 1 diabetes aims to protect the residual
function of β cells by acting on the various mechanisms of
the autoimmune reaction at the origin of their destruction.
The initial clinical trials studied the impact of a wide
immunosuppression. Since these strategies failed or induced
severe side-effects, targeted immunosuppression was
considered, mainly based on the use of anti-CD3, of anti-CD20
or of anti-inflammatory cytokines. Despite exciting results
from phase II studies, phase III trials led to disappointing data.
A vaccine approach could be interesting because of its
potentially lower toxicity. However, trials evaluating the
administration of specific antigens such as insulin or GAD-
alum did not demonstrate any efficiency. A phase III trial
showed more encouraging protection with the Hsp60-derived
peptide, DiaPep277®.
Although phase III studies globally led to disappointing results,
they allow us to establish further research perspectives: early
intervention, combined therapies, research for individual
factors determining the response to immunotherapy remain
to be investigated.
Keywords: Type 1 diabetes – Lymphocyte – Immune
tolerance – Immunotherapy – Clinical trial.
Le diabète de type 1 résulte de la perte sélective
des cellules β pancréatiques liée à un proces-
sus immunologique qui conduit à l’infiltration
lympho monocytaire des îlots de Langerhans, abou-
tissant à un tableau d’insulite. Lors du diagnostic du
diabète, il est admis que 80 à 90 % de la masse des
cellules β ont déjà été détruits. Au cours de la dernière
décennie, différentes stratégies d’intervention précoce
ont été proposées pour limiter la perte des cellules β,
découlant toutes de notre meilleure compréhension des
mécanismes physiopathologiques mis en jeu. Les traite-
ments immunomodulateurs peuvent avoir pour objectif
de prévenir le diabète chez des sujets à haut risque de
développer un diabète de type 1 (contexte familial,
prédisposition génétique ou présence d’autoanticorps).
Cependant, leur but est le plus souvent de préserver
la fonction résiduelle des cellules β en intervenant de
façon précoce après le diagnostic du diabète de type 1,
lorsque l’insulinosécrétion est encore détectable. Cet
article revient sur les derniers essais d’immunothérapie
(études de phase II et III) dans le diabète de type 1 et
s’appuie sur leurs résultats, globalement décevants,
pour ouvrir de nouvelles perspectives de recherche
clinique.
* Service de diabétologie,
maladies métaboliques
et nutrition,
CHU de Toulouse.

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
56
dossier thématique
Prédire et prévenir
le diabète de type 1
Figure. Représentation simplifiée de l’activation du lymphocyte T.
Cellule présentatrice
Cellule T
CD 40
CMH
Peptide
TCR
CD3
CD40L
CD28
B7
Des mécanismes immunologiques
auxbases de l’immunothérapie
Le développement de toute maladie auto-immune tra-
duit la rupture de la tolérance immunitaire vis-à-vis de
certains antigènes du soi. Ces antigènes peptidiques sont
présentés aux lymphocytes T par les cellules présenta-
trices d’antigènes (cellules dendritiques et macrophages,
principalement) grâce aux molécules du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH). L’interaction de ces
molécules du CMH avec les récepteurs à l’antigène des
lymphocytes T (TCR) conduit à une activation lympho-
cytaire spécifique à l’antigène présenté. Cette activation
implique donc un complexe peptidique associant le TCR
et les molécules CD3, mais elle met également en jeu
des cosignaux qui amplifient ce phénomène d’activa-
tion et induit la prolifération des lymphocytes T. Parmi
ces signaux de costimulation, citons le rôle crucial des
molécules B7 et CD28, ainsi que CD40 et CD40L (figure).
C’est dans les années 1970 qu’ont été découvertes :
✓ la présence d’autoanticorps sur les coupes de
pancréas ;
✓ l’expression de molécules du CMH spécifiques chez
les patients atteints de diabète de type 1 ;
✓ l’existence de lymphocytes T activés contre des anti-
gènes exprimés par les cellules β.
Remontant aux années 1980, les premiers essais thérapeu-
tiques ont tous utilisé des agents immuno suppresseurs
globaux comme la ciclosporine, le ciclophosphamide, les
glucocorticoïdes ou l’azathioprine. Ils ont montré qu’une
intervention sur le système immunitaire pouvait freiner
la progression du diabète de type 1. Administrée dans
les 2 mois suivant l’instauration d’une insulinothérapie,
la ciclosporine a en particulier permis, dans certains
cas, la rémission du diabète et l’arrêt de l’insulinothéra-
pie. Cependant, ces essais n’ont pas débouché sur une
stratégie thérapeutique applicable, du fait, d’une part,
de la toxicité rénale et β-cellulaire de la ciclosporine et,
d’autre part, d’un échappement rapide à l’arrêt du traite-
ment (1). Les thérapeutiques immunosuppressives sont
en effet efficaces au début de la maladie, mais n’exercent
pas d’effets durables. Même une immunosuppression
agressive (transplantation de cellules hémato poïétiques
autologues combinées à de fortes doses d’immunosup-
presseurs) perd de l’efficacité dans le temps (insulino-
indépendance non maintenue à 5 ans). Cet échappement
aux traitements immunosuppresseurs indique que la
mémoire des lymphocytes autoréactifs persiste et rend
ces traitements inenvisageables à long terme (2).
Protocoles d’immunothérapie
non spécifique
Plusieurs stratégies ciblant les mécanismes d’activation
des lymphocytes T ou certaines cytokines impliquées
dans leur effet inflammatoire, principalement basées
sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux, ont été récem-
ment envisagées.
CTLA-4-Ig
L’abatacept est une protéine de fusion composée du
domaine extracellulaire de l’antigène 4 cytotoxique
humain associé au lymphocyte T (CTLA-4), couplé à une
chaîne modifiée d’immunoglobuline humaine G1 (IgG1).
L’abatacept interfère avec le processus de costimulation
et prévient par conséquent l’activation complète des
lymphocytes T. Il exerce donc une inhibition sélective
de la réponse cellulaire T plutôt qu’une large immuno-
suppression. Ainsi, on peut attendre de l’abatacept une
action immunomodulatrice moyenne dont l’efficacité
sera maximale dans les stades précoces de la patho-
genèse. Dans une étude de phase II publiée en 2011,
le CTLA-4-Ig a été administré à 77 sujets âgés de 6 à
45 ans, au maximum 100 jours après le diagnostic du
diabète (3 administrations au cours du premier mois,

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
57
Immunothérapie du diabète de type 1 : le point sur les essais cliniques récents
puis 1 fois par mois pendant 27 mois). À 2 ans, l’aire
sous la courbe des concentrations de peptide C pen-
dant les 2 heures suivant un repas test était 59 % plus
grande dans le groupe CTLA-4-Ig que dans le groupe
placebo. Cependant, au cours du temps, les courbes
déclinaient parallèlement dans les 2 groupes, et la dif-
férence entre eux ne s’est révélée significative qu’au
cours des 9,5 premiers mois de l’essai (3). Ces résultats
semblent indiquer que l’immunosuppression induite
par l’abatacept n’est pas suffisante pour contrôler la
destruction auto-immune des cellules β à long terme.
Anticorps anti-CD3
Il a été montré, il y a plus d’une dizaine d’années, par
l’équipe de L. Chatenoud, que certains types d’anticorps
monoclonaux antilymphocytes T, les anticorps spéci-
fiques de la molécule CD3 (étroitement associée, à la
surface de la cellule T, au récepteur de la reconnaissance
de l’antigène), permettaient de restaurer la tolérance
immunitaire chez des souris NOD (non-obese diabetic)
récemment diabétiques. Les premières données cli-
niques étaient encourageantes (4), mais les résultats des
essais cliniques plus récents se sont montrés décevants.
L’étude de phase III rapportée par Sherry et al. (5) a porté
sur des sujets présentant un diabète de type 1 récent
(diagnostic datant de moins de 12 semaines), âgés de
8 à 35 ans et randomisés pour recevoir du teplizumab à
forte ou faible dose pendant 6 ou 14 jours. Il n’a pas été
montré que l’efficacité des anticorps anti-CD3, définie
par des besoins en insuline inférieurs à 0,5 µg/kg/j et une
HbA1c inférieure à 6,5 %, était supérieure à celle d’un
placebo. Cependant, l’analyse post hoc a retrouvé un
effet bénéfique sur la préservation du peptide C, comme
l’essai de phase II l’avait précédemment démontré. L’essai
randomisé contrôlé de phase III DEFEND-1 a inclus
272 patients âgés de 12 à 45 ans présentant un diabète
de type 1 de découverte récente. Il s’agissait d’évaluer
l’effet de l’administration intraveineuse d’otélixizumab
pendant 8 jours dans les 90 jours suivant la découverte
du diabète, en évaluant le taux de peptide C à 1 an.
Les premiers résultats n’ont pas montré une efficacité
supérieure à celle du placebo. Cependant, cette absence
d’effet découlait peut-être du caractère inadapté de la
dose d’otélixizumab, que l’essai de phase II n’a pas permis
de bien définir. La dose a en effet été diminuée entre
l’essai de phase II et celui de phase III, afin de réduire
les effets indésirables (libération de cytokines et risque
de réactivation d’infection à virus d’Epstein-Barr) [6].
Anti-TNF-α
Le TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) est une cytokine qui
joue un rôle régulateur majeur au cours des réponses
inflammatoires survenant dans de nombreux organes.
Les antagonistes du TNF-α comme l’étanercept (récep-
teur soluble du TNF-α) ou l’infliximab (anticorps anti-
TNF-α) ont montré leur efficacité dans la polyarthrite
rhumatoïde. L’intérêt de l’étanercept a été également
étudié dans un essai de phase II s’adressant à des
enfants présentant un diabète de type 1 récemment
diagnostiqué (7). À 24 semaines, les sujets recevant ce
traitement avaient une aire sous la courbe du peptide C
améliorée, ce qui correspondait à une diminution des
besoins en insuline. Les principales difficultés avec l’uti-
lisation des traitements ciblant des cytokines restent
leur caractère non spécifique et leurs effets indésirables
potentiels lors d’une utilisation à dose thérapeutique.
Anti-IL-1
Dans des études précliniques chez le rongeur, l’anakinra,
un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1), a
montré un intérêt pour la prévention du diabète de type 1.
Des essais cliniques de phase II ont donc été réalisés pour
évaluer si ce traitement, associé à l’insuline, permettait
de préserver la fonction des cellules β chez l’homme.
Malheureusement, ils n’ont pas montré d’effet (8).
Anticorps anti-CD20
Le rituximab est un anticorps monoclonal ayant pour
cible le récepteur CD20, exprimé par les lymphocytes B.
Ce traitement altère la fonction des lymphocytes B
et réduit leur capacité de communication avec les
lymphocytes T, prévenant ainsi la prolifération des
lymphocytes B et la production d’autoanticorps. Un
essai de phase II incluant des sujets diabétiques de
type 1 nouvellement diagnostiqués âgés de 8 à 40 ans
a montré que les patients traités par rituximab pen-
dant 4 semaines conservaient une meilleure insulino-
sécrétion (aire sous la courbe du peptide C au cours
des 2 heures suivant un repas mixte), un meilleur taux
d’HbA1c et des doses d’insuline inférieures à celles du
groupe placebo (9).
Immunothérapie spécifique
visant la tolérance immunitaire
La recherche d’une immunomodulation représente une
alternative intéressante à l’immunosuppression, car elle
permet une approche plus spécifique de la pathologie
concernée et expose théoriquement à moins d’effets
indésirables (infections, processus néoplasiques, etc.).
Cette approche découle de l’observation suivante : l’ex-
position à une petite quantité d’antigènes impliqués
dans le processus d’auto-immunité est susceptible de

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
58
dossier thématique
Prédire et prévenir
le diabète de type 1
moduler la réponse immune et de retarder la maladie,
faisant émerger l’idée d’une approche vaccinale. Cette
démarche est par conséquent conditionnée par l’iden-
tification d’autoantigènes spécifiques, ce qui est le cas
dans le diabète de type 1. De nombreux autoantigènes
exprimés par la cellule pancréatique β (insuline, GAD
[glutamate décarboxylase (Glutamic Acid Decarboxylase)],
ZnT8 [zinc transporter 8], pro-insuline) ont en effet été
mis en évidence. Plusieurs études expérimentales ont
montré la possibilité d’induire une tolérance immunitaire
chez la souris, en utilisant ces différents autoantigènes.
De plus, l’induction de régulations cellulaires par un seul
autoantigène permet d’étendre la tolérance aux autres
autoantigènes impliqués dans la physiopathologie de
la maladie. Ce phénomène est appelé “suppression de
proximité” (“bystander suppression”). Il est important
de noter que les études animales ont prouvé l’effica-
cité d’une vaccination par ces autoantigènes dans le
cadre d’une administration précoce, avant l’apparition
de l’hyperglycémie. La situation était le plus souvent
différente dans les essais cliniques, le traitement étant
proposé de façon plus tardive, ce qui pourrait expliquer
les résultats décevants rapportés jusqu’à présent. Nous
citons ci-dessous les principales études récentes.
Études de vaccination par insuline
ou proinsuline
Chez l’être humain, l’administration répétée de petites
doses d’insuline ne permet pas de prévenir la survenue
du diabète de type 1 chez des sujets prédisposés. Il
y a plus de 10 ans, des essais d’intervention contrô-
lée utilisant un mode d’administration oral ou nasal
n’avaient pas permis de mettre en évidence l’efficacité
de l’administration précoce d’insuline dans la préven-
tion du diabète de type 1. C’est également le cas de
l’étude DPT-1, dont le but était de déterminer si l’admi-
nistration d’insuline à un groupe de patients à risque
de diabète (apparentés au premier degré de patients
diabétiques, ayant des anticorps anti-îlots positifs et
un profil métabolique à risque) permettait de retar-
der l’apparition du diabète auto-immun (10). Au total,
90 000 sujets ont participé à cette étude de préven-
tion. Chez les 360 sujets à haut risque de développer
la maladie, l’administration d’insuline sous-cutanée
n’a cependant pas permis de retarder l’apparition du
diabète (11). Concernant la pro-insuline, un essai de
phase I avait suggéré un effet positif, mais une étude
de phase IIB s’est montrée plus décevante, l’administra-
tion du peptide modifié NBI-6024 n’ayant pas montré
d’effet favorable, ni sur l’insulinosécrétion résiduelle, ni
sur les besoins en insuline, chez des sujets diabétiques
de type 1 nouvellement diagnostiqués (12).
Administration de GAD-alum
Deux essais cliniques de phase III récents ont évalué
l’efficacité de l’autoantigène GAD associé à un adjuvant
classique, l’hydroxyde d’aluminium (alum), pour préser-
ver l’insulinosécrétion (les concentrations de peptide C
sous stimulation permettent d’évaluer l’insulinosécrétion)
chez des sujets diabétiques de type 1 récemment dia-
gnostiqués (depuis moins de 3 mois). Dans la première
étude, la protéine GAD a été administrée à des sujets
âgés de 3 à 45 ans, dans les 100 jours suivant le diagnostic
du diabète : 3 injections de GAD couplées à l’alum chez
48 sujets, 2 injections de GAD-alum plus 1 injection d’alum
seul chez 49 sujets et 3 injections d’alum chez 48 sujets
témoins. Aucune différence n’a été observée entre les
3 groupes (13). Le second essai, conduit chez 334 sujets
diabétiques de type 1, a utilisé une dose supérieure de
l’antigène, mais là encore sans effet significatif (14).
Administration de protéines de choc thermique
Un peptide modifié de Hsp60 (Heat Shock Protein 60),
autre autoantigène identifié, a été récemment testé,
le DiaPep277 ® . Après une étude de phase II encou-
rageante (8), un essai de phase III a été mené, dont la
durée de suivi est de 24 mois. Cette étude clinique a
inclus 457 sujets diabétiques de type 1 nouvellement
diagnostiqués, âgés de 16 à 45 ans et randomisés en
2 groupes, DiaPep277 ® et placebo. Les sujets recevaient
une injection sous-cutanée de 1 mg de DiaPep277 ®
tous les 3 mois pendant 2 ans. L’efficacité a été jugée
comme la capacité à préserver la sécrétion d’insuline, en
utilisant des tests de stimulation par glucagon ou repas
test mixte. Les paramètres cliniques et la sécurité ont
été évalués tous les 3 mois. L’altération de la sécrétion
de peptide C s’est montrée plus importante dans le
groupe placebo que dans le groupe DiaPep277 ® (6).
Et maintenant, quelles sont
les perspectives de recherche ? (tableau)
Les résultats décevants des essais de phase III doivent
désormais servir de base de réflexion pour définir de
nouvelles pistes de recherche (15). Il est tout d’abord
évident que la période d’intervention doit être parfaite-
ment définie. Il peut s’agir d’une démarche de préven-
tion primaire (patients ayant un profil génétique à risque
sans aucun signe d’auto-immunité détecté), secondaire
(patients présentant des taux d’autoanticorps significa-
tifs, éventuellement associés à des troubles débutants
de la glycorégulation lors d’un test de charge orale en
glucose, sans atteindre le seuil de diabète) ou tertiaire
(diagnostic avéré de diabète). Ainsi, dans le cadre de

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
59
Immunothérapie du diabète de type 1 : le point sur les essais cliniques récents
Tableau. Principaux essais thérapeutiques récents en immunothérapie du diabète de type 1.
Famille Thérapeutique Phase n Résultat Référence
Administration
d’autoantigènes
GAD-alum III 334 Pas d’effet (14)
DiaPep277 ®
III 457 Préservation du peptideC
à 2 ans
(6)
Peptide B : 9-23 IIB Pas d’effet (12)
Inhibiteur des signaux
de costimulation
Abatacept
(CTLA-4-Ig)
II 77 Diminution transitoire
dela baisse du peptideC
(3)
Thérapeutique
ciblant l’activation
deslymphocytes
Rituximab
(anti-CD20)
II Préservation du peptide C (9)
Teplizumab (anti-CD3) III 516 Pas d’effet (5)
Otélixzumab (anti-CD3) III 272 Pas d’effet (18)
Action anticytokines
inflammatoires
Étanercept (anti-TNFα) II Préservation du peptide C (7)
Anakinra (anti-IL1) II 51 Pas d’effet (8)
1. Feutren G, Papoz L, Assan R et al. Cyclosporin increases the
rate and length of remissions in insulin-dependent diabetes
of recent onset. Results of a multicentre double-blind trial.
Lancet 1986;2(8499):119-24.
2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB et al. C-peptide levels and
insulin independence following autologous nonmyeloablative
hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed
type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009;301(15):1573-9.
3. Orban T, Bundy B, Becker DJ et al. Co-stimulation modulation
with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes:
a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet
2011;378(9789):412-9.
4. Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG et al. Insulin
needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes.
N Engl J Med 2005;352(25):2598-608.
5. Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J et al. Teplizumab for treat-
ment of type 1 diabetes (Protege study): 1-year results from a ran-
domised, placebo-controlled trial. Lancet 2011;378(9790):487-97.
6. Andromeda Biotech: Andromeda announces. Phase III
clinical study with DiaPep277®, a novel immunotherapeutic
agent for Type 1 diabetes, met primary end point.
7. Mastrandrea L, Yu J, Behrens T et al. Etanercept treatment
in children with new-onset type 1 diabetes: pilot rando-
mized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes care
2009;32(7):1244-9.
8. IL-1 receptor antagonist in recent onset type 1 diabetes.
Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 11
juin 2012; Philadelphie, États-Unis.
9. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H et al.
Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-
cell function. N Engl J Med 2009;361(22):2143-52.
10. The Diabetes Prevention Trial-Type 1 diabetes (DPT-1):
implementation of screening and staging of relatives. DPT-1
Study Group. Transplant Proc 1995;27(6):3377.
11. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes
mellitus. N Engl J Med 2002;346(22):1685-91.
12. Walter M, Philotheou A, Bonnici F, Ziegler AG, Jimenez R.
No effect of the altered peptide ligand NBI-6024 on β-cell resi-
dual function and insulin needs in new-onset type 1 diabetes.
Diabetes Care 2009;32(11):2036-40.
13. Wherrett DK, Bundy B, Becker DJ et al. Antigen-based
therapy with glutamic acid decarboxylase (GAD) vaccine
in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised
double-blind trial. Lancet 2011;378(9788):319-27.
14. Ludvigsson J, Krisky D, Casas R et al. GAD65 antigen therapy
in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med
2012;366(5):433-42.
15. Staeva TP, Chatenoud L, Insel R, Atkinson MA. Recent les-
sons learned from prevention and recent-onset type 1 diabetes
immunotherapy trials. Diabetes 2013;62(1):9-17.
16. Gottlieb PA, Quinlan S, Krause-Steinrauf H et al. Failure
to preserve β-cell function with mycophenolate mofetil and
daclizumab combined therapy in patients with new-onset
type 1 diabetes. Diabetes care 2010;33(4):826-32.
17. Ablamunits V, Henegariu O, Hansen JB et al. Synergistic
reversal of type 1 diabetes in NOD mice with anti-CD3 and
interleukin-1 blockade: evidence of improved immune regu-
lation. Diabetes 2012;61(1):145-54.
18. GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline and Tolerx announce
phase III DEFEND-1 study of otelixizumab in type 1 diabetes
did not meet its primary end point.
Références
l’essai de phase III portant sur le teplizumab, l’adminis-
tration d’anti-CD3 dans les 8 mois suivant le diagnostic
du diabète s’est avéré moins efficace pour préserver la
fonction β pancréatique que lorsque l’intervention était
plus précoce. Les stratégies de vaccination pourraient
par exemple être étudiées en prévention primaire et
secondaire, et non en prévention tertiaire comme cela a
été le cas dans la plupart des études réalisées à ce jour.
Une autre perspective pour la prévention du diabète
de type 1 est ouverte par la combinaison de plusieurs
immunothérapies, qui pourrait augmenter l’efficacité
globale et diminuer les risques liés aux fortes doses
de chacune des molécules. L’utilisation de traitements
appartenant à des classes différentes pourrait réduire le
risque d’effets indésirables. Un essai de phase III a ainsi
associé un immunosuppresseur sélectif, l’acide myco-
phénolique, et un antagoniste du récepteur de l’IL-2,
le daclizumab. Cependant, l’efficacité de cette combi-
naison n’a pas été démontrée (16). Une étude récente
chez la souris NOD a quant à elle montré une rémission
du diabète lors de l’administration combinée d’un anti-
corps anti-CD3 et d’un anti-IL-1 dès la découverte du
diabète (17). L’immunothérapie pourrait donc être envi-
sagée à l’avenir comme une combinaison de thérapies
ciblant l’inflammation, l’auto-immunité, le stress des
cellules β et le contrôle glycémique, le tout ayant pour
but de maintenir ou restaurer l’insulino-indépendance.
Conclusion
Le diabète de type 1 est une maladie hétérogène en
termes de prédisposition génétique (génotype HLA), d’âge
de découverte, de réserve de la fonction β pancréatique au
diagnostic, de l’insulinorésistance associée. Il existe proba-
blement des profils différents, conditionnant les réponses
aux différentes stratégies d’immunothérapie. Renforçant
cette hypothèse, les analyses en sous-groupes des études
publiées suggèrent qu’il existe des facteurs déterminant
la réponse aux immunothérapies. L’identification de ces
facteurs pourrait aider à mettre en place des stratégies thé-
rapeutiques plus pertinentes pour une immunothérapie
efficace du diabète de type 1. Même si les derniers essais
de phase III peuvent paraître décevants, les leçons que
l’on peut en tirer vont permettre d’améliorer la réflexion
pour la mise en place de futurs essais cliniques. ■