S t r a t é g i e ...

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Stratégie thérapeutique
Indications du cathétérisme bilatéral
des sinus pétreux inférieurs (CSPI)
dans l’exploration des syndromes de Cushing
ACTH-dépendants
O. Chabre*, V. Lefournier**, M. Martinie*, P. Bessou**, A. Vasdev**, F. Labat-Moleur***, J.-G. Passagia****, I. Bachelot*
✎ La mise en évidence par le CSPI
d’un gradient d’ACTH hypophyse/
périphérie > 2 (basal), ou > 3 (sous
CRH), affirme l’origine hypophysaire d’un syndrome de Cushing
ACTH-dépendant avec une spécificité et une sensibilité qui approchent
100 %. Les performances du CSPI
restent supérieures à celles des tests
dynamiques ou de l’IRM hypophysaire, pratiqués seuls ou associés.
Il est impératif d’avoir démontré
au préalable la réalité de l’hypercortisolisme, et de vérifier sa permanence juste avant la procédure.
✎ Par contre, le gradient intersinus offre une prédiction insuffisante de la localisation du microadénome corticotrope. Si un micro-
L’
apparition du CSPI dans le diagnostic diffŽrentiel des hypercortisolismes ACTH-dŽpendants date de la fin des
annŽes 80 (rŽfŽrences fran•aises), (1, 2).
Son principe est de pratiquer des prŽl•vements sanguins tr•s proches du drainage
adénome corticotrope n’est pas
retrouvé à l’exploration chirurgicale, l’hypophysectomie partielle
guidée par ce gradient latéral reste
hasardeuse.
✎ Le CSPI est difficile et coûteux.
Les complications sont exceptionnelles mais parfois graves : accidents vasculaires du tronc cérébral
(0,2 %), embolie pulmonaire (un
seul cas rapporté).
✎ Les indications du CSPI sont :
– une IRM normale ou douteuse,
quels que soient les résultats des
tests dynamiques (TD) ;
– une IRM hypophysaire en faveur
d’un adénome malgré des TD non
typiques d’une maladie de Cushing.
veineux hypophysaire, ˆ lÕŽtat basal et sous
CRH, pour comparer les concentrations
dÕACTH ˆ celles obtenues sur des prŽl•vements veineux pŽriphŽriques simultanŽs.
LÕexis-tence dÕun gradient dÕACTH > 2
(basal) ou > 3 (sous CRH) entre les sinus
* Service d’endocrinologie, ** de neuroradiologie, ***de pathologie cellulaire,
*** de neurochirurgie, CHU, Grenoble.
Dans ces deux indications il est
logique de pratiquer une tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominale
avant le CSPI, car celui-ci ne sera pas
réalisé si la TDM met en évidence une
tumeur extrahypophysaire accessible à la ponction, ou justifiant une
exérèse chirurgicale.
✎ Le CSPI s’inscrit dans une
logique de traitement hypophysaire
de la maladie de Cushing. Sa réalisation suppose que le patient soit
ensuite confié à une équipe neurochirurgicale prête à rechercher des
microadénomes corticotropes de
très petite taille, de localisation
incertaine, mais dont l’existence ne
fait pas de doute.
pŽtreux et la pŽriphŽrie signe lÕorigine
hypophy-saire de la sŽcrŽtion dÕACTH.
LÕabsence de gradient observŽe lors des
sŽcrŽtions ectopiques dÕACTH traduit le
freinage des cellules corticotropes normales par lÕhypercortisolisme. En 1991, le
NIH (3) rapportait une Žtude de 220
patients ŽtudiŽs par CSPI avec injection de
CRH : en utilisant les valeurs seuils citŽes
plus haut, lÕexamen distinguait 203 mala-
39
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
Stratégie thérapeutique
dies de Cushing et 17 syndromes paranŽoplasiques avec une sensibilitŽ et une spŽcificitŽ ŽvaluŽe ˆ 100 %. Les complications
majeures Žtaient inexistantes. On aurait
donc pu imaginer que le CSPI devienne de
pratique ÒcouranteÓ. Or, en 1998, en
France, son utilisation rŽguli•re reste limitŽe ˆ certains centres. Il est donc justifiŽ de
discuter quelles sont actuellement les indications du CSPI.
Rappels
Environ 80 % des syndromes de Cushing
ACTH-dŽpendants ont une origine hypophysaire : adŽnome corticotrope (maladie
de Cushing). Les 20 % restant sont dus ˆ
des sŽcrŽtions ectopiques, paranŽoplasiques, dÕACTH par des tumeurs neuroendocrines qui se rŽpartissent dans les
localisations suivantes : bronches (50 %),
thymus, pancrŽas, thyro•de (carcinome
mŽdullaire), mŽdullo-surrŽnale (phŽochromocytome), ou autre. Exceptionnellement,
des tumeurs peuvent sŽcrŽter de lÕACTH et
du CRH, voire du CRH seul. Les cancers
anaplasiques ˆ petites cellules du poumon
sont une cause frŽquente dÕhypercortisolisme ACTH-dŽpendant ectopique, mais ce
cancer, rapidement Žvolutif, ne pose pas de
probl•me de diagnostic diffŽrentiel (4).
LÕexploration des syndromes de Cushing
ACTH-dŽpendants suit quatre grandes
Žtapes :
Ð affirmation de lÕhypercortisolisme ;
Ð dŽmonstration de son caract•re ACTHdŽpendant ;
Ð dŽtermination de lÕorigine hypophysaire
ou extrahypophysaire de lÕACTH ;
Ð localisation prŽcise de lÕadŽnome hypophysaire corticotrope ou de la tumeur
extrahypophysaire (figure 1).
LÕhypercortisolisme est suspectŽ sur des
signes cliniques, son affirmation repose
sur lÕŽlŽvation du cortisol libre urinaire,
la perte du cycle nycthŽmŽral du cortisol,
le freinage insuffisant de la sŽcrŽtion de
cortisol sous 2 mg de dexamŽthasone (5).
Dans les hypercortisolismes modŽrŽs, le
diagnostic diffŽrentiel avec les ÒpseudohypercortisolismesÓ liŽs ˆ la dŽpression
peut •tre difficile : les tests utiles sont le
cortisol plasmatique ˆ minuit et le test au
CRH pratiquŽ en fin de freinage avec 2 mg
de dexamŽthasone (6).
Pour affirmer le caract•re ACTH-dŽpendant dÕun hypercortisolisme dŽmontrŽ, il
suffit que lÕACTH, dosŽe par mŽthode
immuno-radiomŽtrique, soit retrouvŽe ŽlevŽe ou Ò normale Ò (cÕest-ˆ-dire ˆ un taux
inappropriŽ ˆ lÕhypercortisolisme), sur
deux prŽl•vements indŽpendants. Les difficultŽs rencontrŽes dans le diagnostic topographique prŽcis (Žtapes 3 et 4) peuvent
•tre sŽrieuses. Cela tient ˆ plusieurs raisons : les microadŽnomes corticotropes et
les tumeurs extrahypophysaires sŽcrŽtant
de lÕACTH peuvent avoir des rŽponses voisines aux tests dynamiques, une maturation
identique de la POMC (7), et une taille suf-
fisamment petite pour mettre en dŽfaut la
sensibilitŽ et surtout la spŽcificitŽ des imageries les plus modernes (8). Le CSPI a sa
place dans lÕŽtape 3, o• il peut •tre irrempla•able, et ˆ un moindre degrŽ dans lÕŽtape 4. Il nÕa aucune place dans lÕaffirmation
de lÕhypercortisolisme (9). Il est par
ailleurs impŽratif de vŽrifier la permanence
de cet hypercortisolisme juste avant la rŽalisation de lÕexamen (figure 1).
Réalisation du CSPI
La permanence de lÕhypercortisolisme est
vŽrifiŽe sur un cortisol urinaire vespŽral
(20 h-24 h) aussi proche que possible de
lÕexamen. Le cathŽtŽrisme utilise un abord
veineux fŽmoral bilatŽral : mise en place
dÕun introducteur ˆ valve, puis dÕune sonde
porteuse 6 F placŽe sous le golfe de la
jugulaire interne. Un
microcathŽter (diam•tre externe terminal
3,6 F = 1,2 mm) est
signes cliniques
introduit dans la sonde
porteuse pour •tre
1
remontŽ
jusquÕau
hypercortisolisme
sinus pŽtreux. La
bonne position de ce
2
microcathŽter
est
ACTH-dépendant
ACTH-indépendant
dŽmontrŽe par injec3
CSPI
tion ˆ basse pression
de produit de contraste
hypophysaire
extrahypophysaire
qui doit opacifier les
4
sinus pŽtreux et caveradénome
tumeur
neux homolatŽraux,
corticotrope
neuro-endocrine
les anastomoses intersinusiennes et les sinus
Figure 1. Apports du CSPI dans les diffŽrentes Žtapes diagnostiques des hyper- caverneux et pŽtreux
cortisolismes ACTH-dŽpendants.
controlatŽraux. LorsLe CSPI est l’examen de référence pour la détermination de l’origine que les deux microhypophysaire ou extrahypophysaire d’un hypercortisolisme ACTH- cathŽters
sont en
dépendant (étape 3) : sensibilité et spécificité proches de 100 %.
place, des prŽl•veL’affirmation de l’hypercortisolisme (étape 1) est un pré-requis indisments sanguins pour
pensable, et la permanence de cet hypercortisolisme doit être vérifiée,
faute de quoi les données du CSPI sont ininterprétables. Le CSPI est dosage de lÕACTH
peu performant pour le diagnostic de latéralisation de l’adénome cor- sont effectuŽs de fa•on
ticotrope (étape 4) : résultat exact dans 70 % des cas, contre 50 % simultanŽe en trois
sites : sinus pŽtreux G,
pour le hasard.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
Hypercortisolisme ACTH-dépendant
image
d'adénome
IRM Hψ
IRM normale
ou image douteuse
8 mg DEX
Test CRH
non typiques
M.C.
TDM thoracique
et abdominale
typiques
M.C.
pas de tumeur
thoracique ou abdominale
tumeur
ponction ou
biopsie /exérèse
cathé SPI
tumeur
ACTH+ et/ou CRH+
non
oui
gradient C/P
oui
non
entra”nŽs. LÕirradiation
est importante. Le cožt
en
consommables
(cathŽters, kit de dosage) est dÕenviron
13 000 F. Le patient
est gŽnŽralement hospitalisŽ 24 heures.
Complications
Mineures
On peut constater des
hŽmatomes au point de
ponction, rares (3-5 %),
et bien contr™lŽs par
compression (10).
Majeures
Quatre accidents vasculaires du tronc cŽrŽbral ont ŽtŽ rapportŽs,
dont
deux
avec
Figure 2. Indications du CSPI dans lÕexploration des hypercortisolismes
sŽquelles
dŽfinitives
:
ACTH-dŽpendants.
Le CSPI n’apparaît pas nécessaire si l’IRM hypophysaire montre une 1 sur 508 examens
image franche (> 5 mm) de microadénome et que les tests dyna- (0,2 %) pratiquŽs au
miques sont typiques d’une maladie de Cushing. Nous le croyons NIH, 3 autres cas dans
indispensable lorsque l’IRM est normale ou douteuse, quels que soient dÕautres institutions
les résultats des tests dynamiques. Il nous semble également justifié (11-13). Nous avons
lorsque qu’il y a une image franche à l’IRM mais que les test dyna- la chance de ne pas en
miques ne sont pas typiques d’une maladie de Cushing. Si l’on retient
avoir rencontrŽ apr•s
une indication de CSPI, il est logique de faire auparavant une TDM
76 examens. Au
thoraco-abdominale pour détecter une éventuelle tumeur accessible à
la ponction, ou justifiant à elle seule une exérèse chirurgicale. Cette moins 3 des accidents
attitude permet également de dépister une partie des exceptionnelles rapportŽs sont survenus avec des cathŽters
tumeurs à CRH et ACTH, qui restent des pièges pour le CSPI.
dÕun diam•tre 5 F,
plus
larges
que
ceux
utilisŽs actuellement.
sinus pŽtreux D et veine fŽmorale : 5 x 3
Le mŽ-canisme serait une hyperpression
Òtaux de baseÓ toutes les 5 min, puis
ou une thrombose, survenant dans une
4 x 3 prŽl•vements 1, 3, 5, et 10 min apr•s
veine issue du tronc cŽrŽbral et se drainant
injection i.v. (voie pŽriphŽrique) de 100 µg
anormalement dans le SPI. Ces accidents
de CRH ovin. Si le cathŽtŽrisme a ŽtŽ diffiexceptionnels se sont accompagnŽs de
cile, une hŽparinothŽrapie est initiŽe au
signes prŽ-monitoires survenus au cours
cours de lÕexamen et poursuivie pendant 12
de la procŽdure (trouble du langage, dysˆ 24 h. LÕexamen dure 2 ˆ 3 h et nŽcessite
esthŽsie, et tout signe inhabituel menune Žquipe parfaitement coordonnŽe de 5 ˆ
8 personnes, dont deux neuroradiologues
tionnŽ par le patient), qui doivent faire
neurochirurgie
poursuite imagerie
thoraco-abdominale
traitement surrénalien
exérèse
tumorale
chirurgicale
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
retirer en urgence les cathŽters (11). Un
cas dÕembolie pulmonaire, sans mise en
Žvidence de thrombose veineuse des
membres infŽrieurs, a Žgalement ŽtŽ rapportŽ (14).
Sensibilité et spécificité
pour la détermination
de l’origine hypophysaire
ou extrahypophysaire
de l’hypercortisolisme
ACTH-dépendant
Depuis lÕarticle du NIH rapportant une sensibilitŽ et une spŽcificitŽ de 100% (3), de
rares cas de faux positifs et de faux nŽgatifs
ont ŽtŽ rapportŽs.
Faux positifs
Un gradient hypophyse/pŽriphŽrie existe
alors quÕil nÕy a pas dÕadŽnome corticotrope. Deux situations particuli•res permettent ˆ des cellules hypophysaires corticotropes normales de sŽcrŽter de
lÕACTH alors quÕil existe une tumeur
ectopique. La premi•re est lÕexploration
en phase dÕeucortisolisme dÕune sŽcrŽtion
ectopique intermittente dÕACTH (15). Il
ne sÕagit pas ˆ proprement parler dÕun
faux positif mais plut™t dÕun examen rŽalisŽ en dŽpit des r•gles (cf. plus haut et 3,
10). La seconde est reprŽsentŽe par les
exceptionnelles tumeurs extrahypophysaires sŽcrŽtant de lÕACTH et du CRH
(16, 17). Ces tumeurs sont une des justifications de la stratŽgie qui consiste ˆ pratiquer une TDM thoraco-abdominale avant
le CSPI (figure 2).
Faux négatifs
Il nÕy a pas de gradient alors quÕil y a un
adŽnome corticotrope.
Au moins deux cas ont ŽtŽ rapportŽs (18,
19). Le premier est peu convaincant : il nÕy
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Stratégie thérapeutique
a pas eu dÕhypocortisolisme apr•s exŽr•se
de lÕadŽnome hypophysaire, dont lÕanalyse
immunohistochimique nÕest pas mentionnŽe. Le second est plus troublant. Ë noter
cependant que la stimulation a ŽtŽ faite par
AVP au lieu de CRH.
Diagnostic de latéralisation
de l’adénome corticotrope
De grands espoirs avaient ŽtŽ mis dans la
valeur du gradient latŽral pour prŽdire le c™tŽ
de lÕadŽnome. Cela aurait utilement complŽtŽ
un examen qui permet de porter des indications chirurgicales sur des lŽsions de tr•s
petite taille, qui Žchappent souvent ˆ lÕIRM
(de 30 ˆ 50 % des cas) (8), mais parfois Žgalement ˆ lÕÏil du chirurgien (environ 20 %
des cas) (20). Les rŽsultats restent dŽcevants,
puisque la prŽdiction nÕest exacte que dans
60 ˆ 70 % des cas (1-3, 21, 22), alors que le
hasard seul donnerait une rŽponse exacte
dans 50 % des cas. Des chiffres plus ŽlevŽs
ont ŽtŽ rapportŽs dans des petits sousgroupes : 89 % sur 9 patients ˆ IRM normale (22), mais il ne faut pas oublier que lÕintervalle de confiance est large (50-99 %). Il a
ŽtŽ proposŽ que les donnŽes de lÕangiographie pratiquŽe avant prŽl•vement pŽtreux
permettent dÕamŽliorer la prŽdiction : sur
23 patients, 14 avaient un drainage symŽtrique (61 %) et la prŽdiction Žtait alors
exacte dans 12 cas (85 %), ce qui nÕest en
fait pas significativement diffŽrent de 4 cas
exacts sur les 9 patients (42 %) au drainage
asymŽtrique (21).
En conclusion, lÕutilisation des donnŽes du
gradient latŽral pour guider une hypophysectomie partielle lorsque lÕadŽnome nÕest pas
vu devrait conduire ˆ un Žchec dans 3 cas sur
10. Pour cette raison, nous avons adoptŽ la
technique lourde mais prometteuse proposŽe
par Ludecke (23) : dosage peropŽratoire de
lÕACTH sur des prŽl•vements effectuŽs par
le chirurgien dans les sinus caverneux (24)
(J.G. Passagia, manuscrit en prŽparation sur
41 observations).
Comparaison
avec les autres explorations
Du fait de la frŽquence de la maladie de
Cushing, lÕattitude qui consisterait ˆ appeler les yeux fermŽs Òmaladie de CushingÓ
tout hypercortisolisme ACTH-dŽpendant
aurait une sensibilitŽ de 100 % et une spŽcificitŽ de 80 % pour ce diagnostic.
Tests dynamiques
Les plus utilisŽs sont le freinage 8 mg dexamŽthasone, et les tests de stimulation ˆ la
mŽtopyrone ou au CRH. Contrairement aux
tumeurs responsables de sŽcrŽtions ectopiques, les adŽnomes corticotropes freinent
bien sous le premier test et sont bien stimulŽs
par les autres. Avec des seuils de 90 % de
freinage du CLU et 64 % de freinage des 17OH stŽro•des, le freinage 8 mg est crŽditŽ
dÕune sensibilitŽ de 72 % et dÕune spŽcificitŽ
de 100 % (25), pourtant remise en cause dans
une Žtude rŽcente portant sur 112 patients :
sensibilitŽ de 81 %, spŽcificitŽ de 67 % (26).
LÕutilisation combinŽe des deux premiers
tests offre une sensibilitŽ de 88 % et une spŽcificitŽ de 100 % (25). Le test au CRH (seuils
de 50 % stimulation en ACTH et 20 % en
cortisol) est crŽditŽ dÕune sensibilitŽ de 91 %
et dÕune spŽcificitŽ de 95 % (27).
IRM avec injection
de gadolinium
Elle a apportŽ des progr•s dŽcisifs dans lÕimagerie hypophysaire. Cependant, la
petite taille des lŽsions fait que diffŽrentes
Žtudes rŽcentes retrouvent une sensibilitŽ qui
nÕest que de 50 ˆ 76 % (28-30). La qualitŽ
des appareils progressant toujours, on peut
espŽrer un gain de sensibilitŽ. Celle-ci se fera
cependant probablement aux dŽpens dÕune
perte de spŽcificitŽ, qui est dŽjˆ imparfaite
puisque, avec les appareils de 1994, 10 % de
sujets normaux ont des images compatibles
avec des microadŽnomes, mesurant jusquÕˆ
6 mm (31). Il faut se souvenir que les sŽries
autopsiques retrouvent jusquÕˆ 27 % dÕadŽnomes non fonctionnels (8).
Au total, la combinaison des tests dynamiques offre une sŽcuritŽ diagnostique tr•s
bonne mais infŽrieure au CSPI. LÕIRM est
moins performante, mais la combinaison
des tests dynamiques et de lÕIRM est certainement supŽrieure aux deux pris isolŽment, car les deux ŽvŽnements rares Òavoir
une tumeur carcino•de qui rŽpond comme
un adŽnome corticotropeÓ et Òavoir une
lŽsion non spŽcifique ˆ lÕIRMÓ sont tr•s
probablement indŽpendants : la probabilitŽ
de leur association chez le m•me individu
doit donc •tre tr•s faible.
Imageries des tumeurs extrahypophysaires responsables de
sécrétion ectopique d’ACTH
Pour le diagnostic de ces tumeurs, la sensibilitŽ des imageries est la suivante : radiographie pulmonaire, 30 % ; TDM thoracoabdominale ÒclassiqueÓ, environ 80 % (32,
33), chiffre probablement amŽliorŽ par la
technique dÕacquisition spiralŽe en coupes
fines. LÕIRM thoracique a retrouvŽ des
tumeurs qui avaient ŽchappŽ aux TDM
classiques (33). La scintigraphie ˆ lÕoctrŽoscan a ŽtŽ crŽditŽe dÕexcellents rŽsultats par certains (4). Cependant, un travail
rŽcent dŽmontre quÕelle est infŽrieure ˆ la
TDM et ˆ lÕIRM pour la dŽtection des carcino•des pulmonaires occultes et, si elle est
nŽgative, il est inutile de la rŽpŽter (34).
Au total, on doit faire systŽmatiquement
une radiographie pulmonaire, et on peut
•tre tentŽ de rechercher directement la prŽsence dÕune tumeur thoracique ou abdominale par TDM, sans avoir au prŽalable dŽfini formellement lÕorigine hypophysaire ou
extrahypophysaire dÕune hypersŽcrŽtion
dÕACTH. Cette attitude est payante si on
met en Žvidence une tumeur de taille suffisamment importante pour quÕelle dicte une
conduite diagnostique (ponction-biopsie
ou exŽr•se) par elle-m•me. Par contre, si
lÕon dŽcouvre uniquement une image de
petite taille, ou pas dÕimage, il faudra se
souvenir que la spŽcificitŽ est probablement mŽdiocre, et que la sensibilitŽ nÕest
pas de 100 %.
42
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999
Conclusions : indications
Les avantages du CSPI sont sa spŽcificitŽ et
sa sensibilitŽ optimales ; ses inconvŽnients
sont des complications exceptionnelles
mais graves, et un cožt ŽlevŽ. La rŽalisation est difficile et impose une Žquipe parfaitement entra”nŽe. Cet examen est prŽcieux dans les cas difficiles, qui restent frŽquents : IRM normale ou douteuse quels
que soient les rŽsultats des tests dynamiques, et tests non typiques dÕune maladie de Cushing malgrŽ une image convaincante ˆ lÕIRM. Les Žquipes qui ne pratiquent pas le CSPI nÕont pas de certitude
diagnostique lorsquÕils confient au neurochirurgien des patients avec IRM normale.
La figure 2 rŽsume les indications que
nous retenons actuellement pour lÕexploration de rŽfŽrence que reprŽsente le CSPI. ■
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