Stratégie thérapeutique Indications du cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs (CSPI) dans l’exploration des syndromes de Cushing ACTH-dépendants O. Chabre*, V. Lefournier**, M. Martinie*, P. Bessou**, A. Vasdev**, F. Labat-Moleur***, J.-G. Passagia****, I. Bachelot* ✎ La mise en évidence par le CSPI d’un gradient d’ACTH hypophyse/ périphérie > 2 (basal), ou > 3 (sous CRH), affirme l’origine hypophysaire d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant avec une spécificité et une sensibilité qui approchent 100 %. Les performances du CSPI restent supérieures à celles des tests dynamiques ou de l’IRM hypophysaire, pratiqués seuls ou associés. Il est impératif d’avoir démontré au préalable la réalité de l’hypercortisolisme, et de vérifier sa permanence juste avant la procédure. ✎ Par contre, le gradient intersinus offre une prédiction insuffisante de la localisation du microadénome corticotrope. Si un micro- L’ apparition du CSPI dans le diagnostic diffŽrentiel des hypercortisolismes ACTH-dŽpendants date de la fin des annŽes 80 (rŽfŽrences fran•aises), (1, 2). Son principe est de pratiquer des prŽl•vements sanguins tr•s proches du drainage adénome corticotrope n’est pas retrouvé à l’exploration chirurgicale, l’hypophysectomie partielle guidée par ce gradient latéral reste hasardeuse. ✎ Le CSPI est difficile et coûteux. Les complications sont exceptionnelles mais parfois graves : accidents vasculaires du tronc cérébral (0,2 %), embolie pulmonaire (un seul cas rapporté). ✎ Les indications du CSPI sont : – une IRM normale ou douteuse, quels que soient les résultats des tests dynamiques (TD) ; – une IRM hypophysaire en faveur d’un adénome malgré des TD non typiques d’une maladie de Cushing. veineux hypophysaire, ˆ lÕŽtat basal et sous CRH, pour comparer les concentrations dÕACTH ˆ celles obtenues sur des prŽl•vements veineux pŽriphŽriques simultanŽs. LÕexis-tence dÕun gradient dÕACTH > 2 (basal) ou > 3 (sous CRH) entre les sinus * Service d’endocrinologie, ** de neuroradiologie, ***de pathologie cellulaire, *** de neurochirurgie, CHU, Grenoble. Dans ces deux indications il est logique de pratiquer une tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominale avant le CSPI, car celui-ci ne sera pas réalisé si la TDM met en évidence une tumeur extrahypophysaire accessible à la ponction, ou justifiant une exérèse chirurgicale. ✎ Le CSPI s’inscrit dans une logique de traitement hypophysaire de la maladie de Cushing. Sa réalisation suppose que le patient soit ensuite confié à une équipe neurochirurgicale prête à rechercher des microadénomes corticotropes de très petite taille, de localisation incertaine, mais dont l’existence ne fait pas de doute. pŽtreux et la pŽriphŽrie signe lÕorigine hypophy-saire de la sŽcrŽtion dÕACTH. LÕabsence de gradient observŽe lors des sŽcrŽtions ectopiques dÕACTH traduit le freinage des cellules corticotropes normales par lÕhypercortisolisme. En 1991, le NIH (3) rapportait une Žtude de 220 patients ŽtudiŽs par CSPI avec injection de CRH : en utilisant les valeurs seuils citŽes plus haut, lÕexamen distinguait 203 mala- 39 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999 Stratégie thérapeutique dies de Cushing et 17 syndromes paranŽoplasiques avec une sensibilitŽ et une spŽcificitŽ ŽvaluŽe ˆ 100 %. Les complications majeures Žtaient inexistantes. On aurait donc pu imaginer que le CSPI devienne de pratique ÒcouranteÓ. Or, en 1998, en France, son utilisation rŽguli•re reste limitŽe ˆ certains centres. Il est donc justifiŽ de discuter quelles sont actuellement les indications du CSPI. Rappels Environ 80 % des syndromes de Cushing ACTH-dŽpendants ont une origine hypophysaire : adŽnome corticotrope (maladie de Cushing). Les 20 % restant sont dus ˆ des sŽcrŽtions ectopiques, paranŽoplasiques, dÕACTH par des tumeurs neuroendocrines qui se rŽpartissent dans les localisations suivantes : bronches (50 %), thymus, pancrŽas, thyro•de (carcinome mŽdullaire), mŽdullo-surrŽnale (phŽochromocytome), ou autre. Exceptionnellement, des tumeurs peuvent sŽcrŽter de lÕACTH et du CRH, voire du CRH seul. Les cancers anaplasiques ˆ petites cellules du poumon sont une cause frŽquente dÕhypercortisolisme ACTH-dŽpendant ectopique, mais ce cancer, rapidement Žvolutif, ne pose pas de probl•me de diagnostic diffŽrentiel (4). LÕexploration des syndromes de Cushing ACTH-dŽpendants suit quatre grandes Žtapes : Ð affirmation de lÕhypercortisolisme ; Ð dŽmonstration de son caract•re ACTHdŽpendant ; Ð dŽtermination de lÕorigine hypophysaire ou extrahypophysaire de lÕACTH ; Ð localisation prŽcise de lÕadŽnome hypophysaire corticotrope ou de la tumeur extrahypophysaire (figure 1). LÕhypercortisolisme est suspectŽ sur des signes cliniques, son affirmation repose sur lÕŽlŽvation du cortisol libre urinaire, la perte du cycle nycthŽmŽral du cortisol, le freinage insuffisant de la sŽcrŽtion de cortisol sous 2 mg de dexamŽthasone (5). Dans les hypercortisolismes modŽrŽs, le diagnostic diffŽrentiel avec les ÒpseudohypercortisolismesÓ liŽs ˆ la dŽpression peut •tre difficile : les tests utiles sont le cortisol plasmatique ˆ minuit et le test au CRH pratiquŽ en fin de freinage avec 2 mg de dexamŽthasone (6). Pour affirmer le caract•re ACTH-dŽpendant dÕun hypercortisolisme dŽmontrŽ, il suffit que lÕACTH, dosŽe par mŽthode immuno-radiomŽtrique, soit retrouvŽe ŽlevŽe ou Ò normale Ò (cÕest-ˆ-dire ˆ un taux inappropriŽ ˆ lÕhypercortisolisme), sur deux prŽl•vements indŽpendants. Les difficultŽs rencontrŽes dans le diagnostic topographique prŽcis (Žtapes 3 et 4) peuvent •tre sŽrieuses. Cela tient ˆ plusieurs raisons : les microadŽnomes corticotropes et les tumeurs extrahypophysaires sŽcrŽtant de lÕACTH peuvent avoir des rŽponses voisines aux tests dynamiques, une maturation identique de la POMC (7), et une taille suf- fisamment petite pour mettre en dŽfaut la sensibilitŽ et surtout la spŽcificitŽ des imageries les plus modernes (8). Le CSPI a sa place dans lÕŽtape 3, o• il peut •tre irrempla•able, et ˆ un moindre degrŽ dans lÕŽtape 4. Il nÕa aucune place dans lÕaffirmation de lÕhypercortisolisme (9). Il est par ailleurs impŽratif de vŽrifier la permanence de cet hypercortisolisme juste avant la rŽalisation de lÕexamen (figure 1). Réalisation du CSPI La permanence de lÕhypercortisolisme est vŽrifiŽe sur un cortisol urinaire vespŽral (20 h-24 h) aussi proche que possible de lÕexamen. Le cathŽtŽrisme utilise un abord veineux fŽmoral bilatŽral : mise en place dÕun introducteur ˆ valve, puis dÕune sonde porteuse 6 F placŽe sous le golfe de la jugulaire interne. Un microcathŽter (diam•tre externe terminal 3,6 F = 1,2 mm) est signes cliniques introduit dans la sonde porteuse pour •tre 1 remontŽ jusquÕau hypercortisolisme sinus pŽtreux. La bonne position de ce 2 microcathŽter est ACTH-dépendant ACTH-indépendant dŽmontrŽe par injec3 CSPI tion ˆ basse pression de produit de contraste hypophysaire extrahypophysaire qui doit opacifier les 4 sinus pŽtreux et caveradénome tumeur neux homolatŽraux, corticotrope neuro-endocrine les anastomoses intersinusiennes et les sinus Figure 1. Apports du CSPI dans les diffŽrentes Žtapes diagnostiques des hyper- caverneux et pŽtreux cortisolismes ACTH-dŽpendants. controlatŽraux. LorsLe CSPI est l’examen de référence pour la détermination de l’origine que les deux microhypophysaire ou extrahypophysaire d’un hypercortisolisme ACTH- cathŽters sont en dépendant (étape 3) : sensibilité et spécificité proches de 100 %. place, des prŽl•veL’affirmation de l’hypercortisolisme (étape 1) est un pré-requis indisments sanguins pour pensable, et la permanence de cet hypercortisolisme doit être vérifiée, faute de quoi les données du CSPI sont ininterprétables. Le CSPI est dosage de lÕACTH peu performant pour le diagnostic de latéralisation de l’adénome cor- sont effectuŽs de fa•on ticotrope (étape 4) : résultat exact dans 70 % des cas, contre 50 % simultanŽe en trois sites : sinus pŽtreux G, pour le hasard. 40 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999 Hypercortisolisme ACTH-dépendant image d'adénome IRM Hψ IRM normale ou image douteuse 8 mg DEX Test CRH non typiques M.C. TDM thoracique et abdominale typiques M.C. pas de tumeur thoracique ou abdominale tumeur ponction ou biopsie /exérèse cathé SPI tumeur ACTH+ et/ou CRH+ non oui gradient C/P oui non entra”nŽs. LÕirradiation est importante. Le cožt en consommables (cathŽters, kit de dosage) est dÕenviron 13 000 F. Le patient est gŽnŽralement hospitalisŽ 24 heures. Complications Mineures On peut constater des hŽmatomes au point de ponction, rares (3-5 %), et bien contr™lŽs par compression (10). Majeures Quatre accidents vasculaires du tronc cŽrŽbral ont ŽtŽ rapportŽs, dont deux avec Figure 2. Indications du CSPI dans lÕexploration des hypercortisolismes sŽquelles dŽfinitives : ACTH-dŽpendants. Le CSPI n’apparaît pas nécessaire si l’IRM hypophysaire montre une 1 sur 508 examens image franche (> 5 mm) de microadénome et que les tests dyna- (0,2 %) pratiquŽs au miques sont typiques d’une maladie de Cushing. Nous le croyons NIH, 3 autres cas dans indispensable lorsque l’IRM est normale ou douteuse, quels que soient dÕautres institutions les résultats des tests dynamiques. Il nous semble également justifié (11-13). Nous avons lorsque qu’il y a une image franche à l’IRM mais que les test dyna- la chance de ne pas en miques ne sont pas typiques d’une maladie de Cushing. Si l’on retient avoir rencontrŽ apr•s une indication de CSPI, il est logique de faire auparavant une TDM 76 examens. Au thoraco-abdominale pour détecter une éventuelle tumeur accessible à la ponction, ou justifiant à elle seule une exérèse chirurgicale. Cette moins 3 des accidents attitude permet également de dépister une partie des exceptionnelles rapportŽs sont survenus avec des cathŽters tumeurs à CRH et ACTH, qui restent des pièges pour le CSPI. dÕun diam•tre 5 F, plus larges que ceux utilisŽs actuellement. sinus pŽtreux D et veine fŽmorale : 5 x 3 Le mŽ-canisme serait une hyperpression Òtaux de baseÓ toutes les 5 min, puis ou une thrombose, survenant dans une 4 x 3 prŽl•vements 1, 3, 5, et 10 min apr•s veine issue du tronc cŽrŽbral et se drainant injection i.v. (voie pŽriphŽrique) de 100 µg anormalement dans le SPI. Ces accidents de CRH ovin. Si le cathŽtŽrisme a ŽtŽ diffiexceptionnels se sont accompagnŽs de cile, une hŽparinothŽrapie est initiŽe au signes prŽ-monitoires survenus au cours cours de lÕexamen et poursuivie pendant 12 de la procŽdure (trouble du langage, dysˆ 24 h. LÕexamen dure 2 ˆ 3 h et nŽcessite esthŽsie, et tout signe inhabituel menune Žquipe parfaitement coordonnŽe de 5 ˆ 8 personnes, dont deux neuroradiologues tionnŽ par le patient), qui doivent faire neurochirurgie poursuite imagerie thoraco-abdominale traitement surrénalien exérèse tumorale chirurgicale Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999 retirer en urgence les cathŽters (11). Un cas dÕembolie pulmonaire, sans mise en Žvidence de thrombose veineuse des membres infŽrieurs, a Žgalement ŽtŽ rapportŽ (14). Sensibilité et spécificité pour la détermination de l’origine hypophysaire ou extrahypophysaire de l’hypercortisolisme ACTH-dépendant Depuis lÕarticle du NIH rapportant une sensibilitŽ et une spŽcificitŽ de 100% (3), de rares cas de faux positifs et de faux nŽgatifs ont ŽtŽ rapportŽs. Faux positifs Un gradient hypophyse/pŽriphŽrie existe alors quÕil nÕy a pas dÕadŽnome corticotrope. Deux situations particuli•res permettent ˆ des cellules hypophysaires corticotropes normales de sŽcrŽter de lÕACTH alors quÕil existe une tumeur ectopique. La premi•re est lÕexploration en phase dÕeucortisolisme dÕune sŽcrŽtion ectopique intermittente dÕACTH (15). Il ne sÕagit pas ˆ proprement parler dÕun faux positif mais plut™t dÕun examen rŽalisŽ en dŽpit des r•gles (cf. plus haut et 3, 10). La seconde est reprŽsentŽe par les exceptionnelles tumeurs extrahypophysaires sŽcrŽtant de lÕACTH et du CRH (16, 17). Ces tumeurs sont une des justifications de la stratŽgie qui consiste ˆ pratiquer une TDM thoraco-abdominale avant le CSPI (figure 2). Faux négatifs Il nÕy a pas de gradient alors quÕil y a un adŽnome corticotrope. Au moins deux cas ont ŽtŽ rapportŽs (18, 19). Le premier est peu convaincant : il nÕy 41 Stratégie thérapeutique a pas eu dÕhypocortisolisme apr•s exŽr•se de lÕadŽnome hypophysaire, dont lÕanalyse immunohistochimique nÕest pas mentionnŽe. Le second est plus troublant. Ë noter cependant que la stimulation a ŽtŽ faite par AVP au lieu de CRH. Diagnostic de latéralisation de l’adénome corticotrope De grands espoirs avaient ŽtŽ mis dans la valeur du gradient latŽral pour prŽdire le c™tŽ de lÕadŽnome. Cela aurait utilement complŽtŽ un examen qui permet de porter des indications chirurgicales sur des lŽsions de tr•s petite taille, qui Žchappent souvent ˆ lÕIRM (de 30 ˆ 50 % des cas) (8), mais parfois Žgalement ˆ lÕÏil du chirurgien (environ 20 % des cas) (20). Les rŽsultats restent dŽcevants, puisque la prŽdiction nÕest exacte que dans 60 ˆ 70 % des cas (1-3, 21, 22), alors que le hasard seul donnerait une rŽponse exacte dans 50 % des cas. Des chiffres plus ŽlevŽs ont ŽtŽ rapportŽs dans des petits sousgroupes : 89 % sur 9 patients ˆ IRM normale (22), mais il ne faut pas oublier que lÕintervalle de confiance est large (50-99 %). Il a ŽtŽ proposŽ que les donnŽes de lÕangiographie pratiquŽe avant prŽl•vement pŽtreux permettent dÕamŽliorer la prŽdiction : sur 23 patients, 14 avaient un drainage symŽtrique (61 %) et la prŽdiction Žtait alors exacte dans 12 cas (85 %), ce qui nÕest en fait pas significativement diffŽrent de 4 cas exacts sur les 9 patients (42 %) au drainage asymŽtrique (21). En conclusion, lÕutilisation des donnŽes du gradient latŽral pour guider une hypophysectomie partielle lorsque lÕadŽnome nÕest pas vu devrait conduire ˆ un Žchec dans 3 cas sur 10. Pour cette raison, nous avons adoptŽ la technique lourde mais prometteuse proposŽe par Ludecke (23) : dosage peropŽratoire de lÕACTH sur des prŽl•vements effectuŽs par le chirurgien dans les sinus caverneux (24) (J.G. Passagia, manuscrit en prŽparation sur 41 observations). Comparaison avec les autres explorations Du fait de la frŽquence de la maladie de Cushing, lÕattitude qui consisterait ˆ appeler les yeux fermŽs Òmaladie de CushingÓ tout hypercortisolisme ACTH-dŽpendant aurait une sensibilitŽ de 100 % et une spŽcificitŽ de 80 % pour ce diagnostic. Tests dynamiques Les plus utilisŽs sont le freinage 8 mg dexamŽthasone, et les tests de stimulation ˆ la mŽtopyrone ou au CRH. Contrairement aux tumeurs responsables de sŽcrŽtions ectopiques, les adŽnomes corticotropes freinent bien sous le premier test et sont bien stimulŽs par les autres. Avec des seuils de 90 % de freinage du CLU et 64 % de freinage des 17OH stŽro•des, le freinage 8 mg est crŽditŽ dÕune sensibilitŽ de 72 % et dÕune spŽcificitŽ de 100 % (25), pourtant remise en cause dans une Žtude rŽcente portant sur 112 patients : sensibilitŽ de 81 %, spŽcificitŽ de 67 % (26). LÕutilisation combinŽe des deux premiers tests offre une sensibilitŽ de 88 % et une spŽcificitŽ de 100 % (25). Le test au CRH (seuils de 50 % stimulation en ACTH et 20 % en cortisol) est crŽditŽ dÕune sensibilitŽ de 91 % et dÕune spŽcificitŽ de 95 % (27). IRM avec injection de gadolinium Elle a apportŽ des progr•s dŽcisifs dans lÕimagerie hypophysaire. Cependant, la petite taille des lŽsions fait que diffŽrentes Žtudes rŽcentes retrouvent une sensibilitŽ qui nÕest que de 50 ˆ 76 % (28-30). La qualitŽ des appareils progressant toujours, on peut espŽrer un gain de sensibilitŽ. Celle-ci se fera cependant probablement aux dŽpens dÕune perte de spŽcificitŽ, qui est dŽjˆ imparfaite puisque, avec les appareils de 1994, 10 % de sujets normaux ont des images compatibles avec des microadŽnomes, mesurant jusquÕˆ 6 mm (31). Il faut se souvenir que les sŽries autopsiques retrouvent jusquÕˆ 27 % dÕadŽnomes non fonctionnels (8). Au total, la combinaison des tests dynamiques offre une sŽcuritŽ diagnostique tr•s bonne mais infŽrieure au CSPI. LÕIRM est moins performante, mais la combinaison des tests dynamiques et de lÕIRM est certainement supŽrieure aux deux pris isolŽment, car les deux ŽvŽnements rares Òavoir une tumeur carcino•de qui rŽpond comme un adŽnome corticotropeÓ et Òavoir une lŽsion non spŽcifique ˆ lÕIRMÓ sont tr•s probablement indŽpendants : la probabilitŽ de leur association chez le m•me individu doit donc •tre tr•s faible. Imageries des tumeurs extrahypophysaires responsables de sécrétion ectopique d’ACTH Pour le diagnostic de ces tumeurs, la sensibilitŽ des imageries est la suivante : radiographie pulmonaire, 30 % ; TDM thoracoabdominale ÒclassiqueÓ, environ 80 % (32, 33), chiffre probablement amŽliorŽ par la technique dÕacquisition spiralŽe en coupes fines. LÕIRM thoracique a retrouvŽ des tumeurs qui avaient ŽchappŽ aux TDM classiques (33). La scintigraphie ˆ lÕoctrŽoscan a ŽtŽ crŽditŽe dÕexcellents rŽsultats par certains (4). Cependant, un travail rŽcent dŽmontre quÕelle est infŽrieure ˆ la TDM et ˆ lÕIRM pour la dŽtection des carcino•des pulmonaires occultes et, si elle est nŽgative, il est inutile de la rŽpŽter (34). Au total, on doit faire systŽmatiquement une radiographie pulmonaire, et on peut •tre tentŽ de rechercher directement la prŽsence dÕune tumeur thoracique ou abdominale par TDM, sans avoir au prŽalable dŽfini formellement lÕorigine hypophysaire ou extrahypophysaire dÕune hypersŽcrŽtion dÕACTH. Cette attitude est payante si on met en Žvidence une tumeur de taille suffisamment importante pour quÕelle dicte une conduite diagnostique (ponction-biopsie ou exŽr•se) par elle-m•me. Par contre, si lÕon dŽcouvre uniquement une image de petite taille, ou pas dÕimage, il faudra se souvenir que la spŽcificitŽ est probablement mŽdiocre, et que la sensibilitŽ nÕest pas de 100 %. 42 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume III, n° 1, mars 1999 Conclusions : indications Les avantages du CSPI sont sa spŽcificitŽ et sa sensibilitŽ optimales ; ses inconvŽnients sont des complications exceptionnelles mais graves, et un cožt ŽlevŽ. La rŽalisation est difficile et impose une Žquipe parfaitement entra”nŽe. Cet examen est prŽcieux dans les cas difficiles, qui restent frŽquents : IRM normale ou douteuse quels que soient les rŽsultats des tests dynamiques, et tests non typiques dÕune maladie de Cushing malgrŽ une image convaincante ˆ lÕIRM. Les Žquipes qui ne pratiquent pas le CSPI nÕont pas de certitude diagnostique lorsquÕils confient au neurochirurgien des patients avec IRM normale. La figure 2 rŽsume les indications que nous retenons actuellement pour lÕexploration de rŽfŽrence que reprŽsente le CSPI. ■ Références 1. Bessac L., Bachelot I., Vasdev A., Martinie M., Bonnier L., Chabre O., Passagia J., De Rougemont J. Le cathŽtŽrisme des sinus pŽtreux infŽrieurs. 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