L’avenir des vaccins contre la grippe par voie nasale chez l’enfant D

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L’avenir des vaccins contre la grippe par voie nasale
chez l’enfant
The future of intranasal influenza vaccines in children
● C. Weil-Olivier*, C. Hannoun*
Résumé : La grippe de l’enfant est une réalité dont l’expression est trompeuse. La morbidité, lourde, qui lui est due lui est inconstamment rattachée du fait du chevauchement des épidémies, de la non-spécificité des symptômes, des complications et de la
difficulté à en apporter la preuve en ambulatoire.
À ce jour, en France et en Europe, seul le vaccin inactivé trivalent injectable est utilisé. Il est réservé aux enfants dits à haut risque
dès l’âge de 6 mois. La tolérance chez l’enfant est équivalente à celle de l’adulte. L’efficacité, satisfaisante, dépend de l’âge et
de la communauté avec la souche épidémique circulante. Malgré un remboursement à 100 %, le taux de couverture vaccinale dans
ce groupe ne dépasse pas 30 à 50 %.
Les vaccins administrés par voie nasale apportent une facilité d’administration (avantage notable pour une vaccination annuelle).
Le vaccin vivant atténué a une bonne tolérance et une efficacité satisfaisante avec une réponse immune muqueuse, même s’il
comporte quelques aléas potentiels (stabilité génétique, portage, recombinaison avec un virus sauvage). Il vient d’être enregistré
aux États-Unis sous forme congelée chez les sujets de 5 à 49 ans. D’autres vaccins par voie nasale, inactivés et adjuvantés, font
l’objet d’essais thérapeutiques.
Mots-clés : Grippe - Vaccins.
Abstract : Influenza in children is a misleading reality since it causes heavy morbidity but is not always identified and recorded as
flu because of overlapping of epidemics, of non specific symptoms and complications and of the difficulty of etiologic diagnosis.
At this point, in France as well as in Europe, only an inactivated, trivalent, injectable vaccine is available. It is recommended to high
risk children over six months. Tolerance in children is equivalent to the adult, efficacy is satisfactory and varies according to age
and fit with current epidemic strains. Although vaccine is provided free of charge to risk children, coverage is poor, less than 30%.
Intranasal vaccines are easier to administer, which is an important advantage for an annually repeated vaccination. Live attenuated vaccine has shown experimentally good tolerance and efficacy, with a mucous immune response, even if it shows a few
potential inconvenients (genetic stability, shedding, risks of reassortment with wild virus). It has been recently registered in the
USA as a frozen preparation for subjects 5 to 49 years-old. Other intranasal inactivated and adjuvanted vaccines are under
clinical study.
Keywords: Influenza - Intranasal vaccines.
a grippe, phénomène mondial, touche les populations
de tous âges. Pour faire face à ses risques et aux épidémies annuelles, la majorité des stratégies nationales
recommandent la protection vaccinale des populations dites “à haut
risque”, dont les enfants présentant des affections chroniques ou
durables. En réalité, tout enfant est à risque de développer la grippe,
avec deux conséquences : une morbidité lourde, essentiellement
respiratoire, mais aussi une morbidité extra-respiratoire ont été
observées ces dernières années (1, 2). Le rôle majeur des popula-
L
* Service de pédiatrie, hôpital Louis-Mourier, Colombes.
La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005
tions infantiles dans la dissémination virale aux adultes (ou personnes
âgées) dits à risque ou sains est généralement reconnu. Le vaccin
classique inactivé, injectable n’est pas recommandé pour les enfants
sains. L’arrivée des vaccins par voie nasale pourrait faire évoluer
la stratégie classique.
CONSÉQUENCES DE LA GRIPPE CHEZ L’ENFANT (2-4)
● La grippe de l’enfant est considérée par le public et souvent
par les médecins comme une maladie bénigne, banale, voire inexistante. Elle est méconnue. Les symptômes en sont peu spécifiques
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(fièvre, toux, grande asthénie, céphalées), surtout chez l’enfant jeune,
avant 3-5 ans. Aucun test de diagnostic rapide (au lit du patient) n’est
facilement accessible en ville. Dans la majorité des cas, les complications, qui concernent toutes les formes de grippe, ne lui sont
pas rattachées. La grippe est avant tout une maladie aiguë fébrile
respiratoire. Elle est souvent noyée dans les autres épidémies respiratoires hivernales, dont le virus respiratoire syncytial (VRS) occupe
la première place (5, 6). La sibilance, caractéristique de l’infection
à VRS, est beaucoup plus rare dans la grippe. L’otite moyenne aiguë,
marqueur clinique facile à diagnostiquer, complique près d’un tiers
des cas (deux tiers des cas chez des enfants âgés de 1 à 3 ans, déjà
sujets à otite). Elle est virale ou liée à une surinfection bactérienne,
souvent par le pneumocoque (7) (dont on connaît bien les risques
actuels de résistances aux antibiotiques). L’atteinte pulmonaire
virale, clinique et radiologique concerne 5 à 10 % des grands enfants
et 10 % des enfants de moins de 2 ans. La surinfection bactérienne
est possible. D’autres complications (encéphalite, myocardiopathie…), plus rares, sont liées à une virémie transitoire. La fièvre,
souvent très élevée et mal tolérée, s’accompagne de convulsions
constatées chez près de 20 % des enfants de plus de 6 mois et de
moins de 5 ans hospitalisés pour grippe (8, 9). Enfin, le risque de
survenue de méningites bactériennes à méningocoque est multiplié par quatre au décours d’une épidémie de grippe A. Les enfants
porteurs de facteurs de risque (tableau I) ont un risque accru de survenue de ces événements. La maladie sous-jacente est aggravée :
c’est le cas pour l’asthme, la mucoviscidose ou toute pathologie
bronchopulmonaire ou cardiaque chronique (2). Chez les enfants
immunodéprimés, la grippe peut être particulièrement sévère et
s’accompagner d’une mortalité accrue (2).
particulièrement élevé dans la première année de vie. Néanmoins,
en l’absence de facteurs de risque, la mortalité chez l’enfant est
très faible.
Le taux d’hospitalisation est un marqueur de gravité de l’infection
grippale (10, 11). Plus de la moitié des hospitalisations pour complication de la grippe surviennent chez des personnes âgées de moins
de 65 ans (12). Chez l’enfant de moins de 5 ans, ce taux atteint
500/100 000 lorsqu’il y a des facteurs de risque, et 100/100 000 sans
facteur de risque, ce qui est analogue à celui des personnes âgées
de plus de 65 ans, qu’elles aient ou non des facteurs de risque.
Ce risque augmente d’autant plus que l’enfant est plus jeune, et est
● Le vaccin utilisé est fragmenté, inactivé, trivalent, injectable.
Il contient entre autres l’hémagglutinine des souches virales, antigène inducteur d’une réponse humorale à haut caractère protecteur.
Il est très purifié. Les virus contenus dans les vaccins inactivés sont
cultivés sur œufs embryonnés de poules. Il existe aussi des vaccins
à virus entiers, et des vaccins issus de préparation purifiée d’antigènes de surface. Quel que soit le procédé de fabrication retenu
par le producteur, les trois souches vaccinales doivent correspondre
aux exigences annuelles de l’OMS en fonction de la situation épidémiologique. Le même vaccin est utilisé chez l’enfant. La tolérance vaccinale est identique à celle de l’adulte. L’évaluation immunologique se fait par détermination des titres d’anticorps sériques
(mesurés par inhibition de l’hémagglutination). L’efficacité vaccinale dépend de l’âge, du statut d’immunocompétence chez le sujet
receveur et du degré de concordance entre les virus vaccinaux et
la souche circulante. Dès l’âge de 6 mois, les enfants développent
des taux protecteurs d’anticorps. Lorsqu’il y a une concordance
étroite entre les souches vaccinales et les souches circulantes, l’efficacité du vaccin augmente avec l’âge de l’enfant : 44-49 % pour
des enfants d’un à 5 ans, 74-76 % dans la tranche d’âge 6-10 ans et
70-81 % chez les 11-15 ans. Aucun facteur de risque, sauf l’immunodépression, ne modifie l’efficacité vaccinale. La vaccination chez
des enfants en collectivité (18, 19) réduit d’environ 30 % l’incidence de l’otite moyenne aiguë liée au virus grippal. En pratique,
le schéma vaccinal varie selon l’âge (tableau II). Jusqu’à l’âge
de 9 ans, deux injections à un mois d’intervalle sont nécessaires
Tableau I. Groupes à haut risque (liste proposée par le Conseil supérieur d’Hygiène pour le calendrier vaccinal 2001 [14]. Cités par l’Académie américaine de Pédiatrie [12]).
✓ Maladies chroniques :
– pulmonaires (maladie asthmatique, mucoviscidose...)
– cardiaques (valvulopathie, cardiopathies congénitales mal tolérées,
myocardiopathies)
– rénales (néphropathie chronique)
– hémoglobinopathies (avant tout, maladie drépanocytaire)
– neuromusculaires (dont myopathies)
✓ Maladies métaboliques (diabète...)
✓ Immunodépression :
– acquise (VIH, traitement immunosuppresseur)
– congénitale
✓ Enfant recevant de l’aspirine au long cours
(arthrite rhumatoïde, maladie de Kawasaki)
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● Les enfants sont un vecteur majeur du virus et jouent un rôle
dans la dissémination lors des épidémies annuelles (1, 2). Dans la
population infantile, en particulier d’âge scolaire, le pic épidémique
précède de 15 jours celui de la population générale (13). Le taux
d’attaque annuel en période d’épidémie atteint 35 à 50 %. Plusieurs
facteurs expliquent la dissémination virale rapide à la population
à partir des enfants. L’incubation de la grippe est très courte. La
maladie est explosive. Les titres viraux sont élevés dans les sécrétions nasopharyngées (plus de 106 particules virales/ml). Le portage nasopharyngé est plus long (une dizaine de jours) que chez
l’adulte (14). Les enfants vivent tôt en collectivité ou partagent des
espaces semi-clos (salle de classe), ce qui facilite la diffusion du
virus. Les enfants transmettent ainsi le virus aux adultes et à la fratrie de leur domicile. Un fort argument indirect du rôle des enfants
dans la diffusion du virus vers les personnes âgées repose sur la
publication récente de l’expérience japonaise (15). Pendant près
de trente ans, un programme de vaccination chez des enfants d’âge
scolaire (1962 à 1994 avec une décennie de vaccination obligatoire
et un taux de couverture vaccinale alors proche de 85 %) s’est
accompagné d’une diminution nette de l’excès de mortalité chez
les personnes âgées. L’arrêt de ce programme a mis en évidence
la réascension du taux des décès par pneumonie et le retour des
pics épidémiques annuels.
STRATÉGIE VACCINALE ACTUELLE PAR VOIE INJECTABLE
La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005
Tableau II. Vaccination antigrippale chez l’enfant (12, 14).
Âge
Dose
Nombre
de doses
Voie
6-35 mois
0,25 ml
1 ou 2 *
i.m.
3-8 ans
0,50 ml
1 ou 2 *
i.m.
≥ 9 ans
0,50 ml
1**
i.m.
i.m. : intramusculaire
* 2 doses à un mois d’intervalle en primovaccination
** 1 dose en rappel annuel
Avant l’âge de 9 ans, deux doses sont nécessaires en primovaccination ; une
dose unique est acceptée pour le rappel annuel à tout âge.
en primo-vaccination, ce qui permet de parer à l’apparition souvent
retardée des anticorps chez l’enfant jeune. Comme chez l’adulte,
le rappel annuel est nécessaire, avec une seule injection quel que
soit l’âge. La période idéale pour vacciner va de mi-octobre à fin
novembre. Les associations vaccinales (deux points d’injection différents le même jour) sont acceptées (12) pour le ROR (rougeoleoreillons-rubéole), le vaccin anti-Haemophilus b, le vaccin contre
la varicelle, les vaccins antipolyomyélitique et anti-hépatite A et B.
La valence coquelucheuse acellulaire est préférée au vaccin à germes
entiers pour limiter le risque de fièvre. Le vaccin antipneumococcique est utile dans ces indications reconnues. Les contre-indications vaccinales, rares, sont surtout liées à une allergie authentique
aux protéines de l’œuf.
Les stratégies nationales dans les pays développés, hormis le
Japon, ont un objectif prioritaire : réduire la mortalité et la morbidité chez les sujets dits à haut risque, lors des épidémies annuelles
de grippe (12, 16, 17). Ainsi, en France, le vaccin est recommandé
(et pris en charge par l’assurance maladie) aux personnes âgées de
plus de 65 ans et aux sujets plus jeunes (y compris les enfants de
plus de 6 mois) atteints de certaines affections chroniques débilitantes (tableau I). Le résultat concret de ces recommandations est
la couverture vaccinale remarquable des personnes âgées (75 % audessus de 70 ans). En revanche, les autres sujets à risque utilisent
beaucoup moins cette possibilité de protection (moins de 50 %).
●
Les recommandations en France (16) concernent les enfants
dits à haut risque, assurant ainsi leur protection individuelle. Les
recommandations américaines (12) encouragent en outre la protection de tous les enfants âgés de 6 à 23 mois chaque fois que
cela est faisable, la vaccination des personnes de la famille et du
personnel de santé s’occupant des enfants âgés de 0 à 23 mois et,
en particulier, des enfants de 0 à 5 mois (le vaccin contre la grippe
n’est pas utilisable avant l’âge de 6 mois). Elles suggèrent de plus
la vaccination des femmes enceintes dans le dernier trimestre de
la grossesse quand celui-ci coïncide avec l’épidémie de grippe, afin
de protéger l’enfant à naître et la femme enceinte, elle-même susceptible d’être atteinte par des formes graves. Enfin, la vaccination antigrippale devrait être proposée aux enfants à haut risque
voyageant d’avril à septembre dans l’hémisphère Sud, et quelle
que soit l’époque de l’année sous les tropiques ou avec des groupes
touristiques organisés.
●
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En pratique, chez les enfants, l’utilisation du vaccin inactivé est
freinée (17) par plusieurs facteurs : la nécessité d’injections de deux
doses en primovaccination avant l’âge de 9 ans, le coût de cette
vaccination, qui n’est remboursée à 100 % que chez les sujets à
haut risque, la perception de la grippe comme une maladie bénigne,
voire des questions éventuelles portant sur les risques potentiels
de tout vaccin. Ainsi, ce vaccin est très peu utilisé chez les enfants
sans facteur de risque ou dont l’intensité du facteur de risque n’est
pas suffisamment forte pour être admis en ALD 30 (il n’est alors
pas remboursé). Il n’y a guère plus de 30 % des enfants porteurs
de facteurs de risque qui le reçoivent. Chez les enfants souffrant
d’un asthme de gravité moyenne ou sévère, l’absence de potentialisation de leur maladie après vaccination est démontrée (20) ; il
est pourtant peu utilisé (25-30 %), alors que l’asthme (et pas seulement l’asthme sévère en ALD) fait partie des recommandations.
La vaccination annuelle est faiblement acceptée (15 à 30 %) chez
le personnel de santé ou s’occupant de la petite enfance, ou des
personnes à haut risque.
STRATÉGIE VACCINALE FUTURISTE PAR VOIE NASALE
La mise à disposition des vaccins à administration par voie nasale
pourrait permettre de dépasser plusieurs de ces obstacles (21-25).
Deux grandes catégories de vaccins par voie nasale existent : les
vaccins vivants atténués et les vaccins inactivés adjuvantés.
Vaccins vivants atténués. Pour mettre au point des vaccins
vivants, il faut obtenir, ou concevoir, des souches de virus suffisamment atténuées pour ne pas provoquer de maladie, mais encore
capables de se multiplier pour déclencher une réaction immunitaire.
On peut obtenir cette atténuation de deux façons : empiriquement,
par passages sur l’animal, ou en utilisant les connaissances acquises
sur la structure segmentée du génome du virus de la grippe (24).
●
Les deux glycoprotéines de surface (hémagglutinine HA, neuraminidase NA) de l’enveloppe lipidique sont des déterminants antigéniques majeurs du virus. Le centre est une ribonucléoprotéine
contenant huit segments différents d’ARN, simple brin, antisens.
Le concept de base repose sur leur réassortiment entre les souches
sauvages et les souches atténuées. L’atténuation peut être obtenue
par réassortiment de segments responsables de la spécificité antigénique d’une part et du pouvoir pathogène d’autre part. Les souches
“donneuses” des caractères d’atténuation sont obtenues soit empiriquement par le premier procédé, soit par culture à des températures suboptimales pour obtenir des variants sensibles à la chaleur
(temperature sensitive - ts) ou adaptés au froid (cold adapted - ca).
Les vaccins russes. Des vaccins vivants atténués ont été largement utilisés depuis de très nombreuses années en URSS et ils le
sont encore en Russie (26, 27). Leur mise au point reposait sur des
principes empiriques, et consistait en de très nombreux passages
de souches virulentes sur embryon de poulet jusqu’à ce que leur
pouvoir pathogène s’atténue, selon les méthodes historiques pasteuriennes. Leur utilisation répondait à une stratégie toute différente de celle des pays occidentaux. Ils étaient destinés à la vaccination des enfants en milieu scolaire ou institutionnalisé, ainsi qu’aux
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sujets adultes au travail et à l’armée. Ils n’étaient pas utilisés chez
les groupes à haut risque médical.
Les méthodes d’évaluation utilisées, qui montraient des résultats
satisfaisants en termes de pourcentage de séroconversion, ne correspondaient pas aux standards exigés dans les pays industrialisés,
et ces vaccins ne furent jamais acceptés par les autorités de contrôle occidentales. Cependant, des essais furent conduits en collaboration entre des équipes russes et américaines à partir de 1987
et les résultats confirmèrent que ces vaccins ne produisaient que
peu de réactions secondaires et montraient une efficacité dépendant
du taux d’anticorps préexistants, en général inférieure à celle des
vaccins inactivés correspondants (28). L’évaluation de l’efficacité
d’un tel vaccin a été prouvée à Kaliningrad au cours d’épidémies
naturelles, et a fait apparaître des taux de protection significatifs,
par exemple 52 % chez des enfants de 3-6 ans et 7-14 ans (29).
En outre, il a été observé, dans l’étude de Novgorod en 1993, que
le taux d’infection chez les enseignants non vaccinés et les enfants
non vaccinés était plus faible dans les écoles où le vaccin avait été
administré à une partie des enfants que dans celles où les enfants
avaient reçu un placebo ou un vaccin inactivé (30).
● Les vaccins américains. Les études américaines plus récentes
sur les souches temperature sensitive (sensibles à la température)
et cold-adapted (adaptées au froid), plus rigoureuses en ce qui
concerne la méthode d’atténuation du virus et utilisant des critères
plus stricts d’évaluation de la virulence, ont toutefois fait évoluer
le problème, et les souches plus récemment développées ont remplacé les vaccins russes.
Dans les années 1960, Massaab, aux États-Unis, a développé la
première souche donneuse par passage répété sur des cellules de
rein de la souche Influenza A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) à des températures progressivement décroissantes, jusqu’à l’obtention d’un
mutant qui se réplique de façon efficace à 25 °C. Un prototype de
souche Influenza B a été réalisé de la même façon. Ces souches
possèdent plusieurs phénotypes : cold-adapted [ca], temperature
sensitive [ts] (ils ne peuvent se repliquer à la température du corps
humain) et atténués (ils ne provoquent pas de grippe typique chez
les humains). Les réassortants sélectionnés, après réassortiment
de la souche donneuse cold-adapted avec la souche sauvage circulante, contiennent six segments de la souche donneuse (procurant
les qualités d’adaptation au froid, de thermosensibilité et d’atténuation) et deux de la souche circulante (codant pour l’hémagglutinine et la neuraminidase), ce qui suffit à obtenir une immunogénicité et une antigénicité efficaces.
Les risques vaccinaux. Comme tous les vaccins vivants, ils soulèvent plusieurs questions (24) : la stabilité génétique, le portage
du virus vaccinal (d’où découle le risque de transmissibilité interhumaine), la recombinaison avec le virus sauvage.
●
Le haut niveau de stabilité génétique est lié d’une part à la très
faible réplication du virus réassortant, ce qui diminue la probabilité que des mutants apparaissent, d’autre part à la multiplicité des
mutations. La stabilité génétique après réplication chez l’être humain
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repose sur les phénotypes ca et ts. Ils impliquent quatre gènes
contribuant aux phénotypes d’atténuation (le gène de la polymérase PA, spécifique du phénotype ca, le gène M, et les gènes PB1
et PB2, indépendants et spécifiques du phénotype ts). Les mutations portant sur ces quatre gènes différents sont acquises après
plusieurs passages cellulaires. Tout cela rend très peu probable
la possibilité de réversions au type sauvage.
Au cours des essais déjà réalisés, il a été montré que, en règle
générale, la moitié des enfants séronégatifs présentaient un portage en faible quantité d’une ou plusieurs souche(s) vaccinale(s)
dans les sécrétions respiratoires. Les sujets séropositifs, enfants
ou adultes, portaient plus rarement le virus vaccinal, la durée du
portage étant habituellement inférieure à dix jours. Avec le vaccin
trivalent vivant atténué, Vesikari (31) a montré un taux de transmission de 1 % chez des enfants en crèche (une souche transmise
– B – pour 98 enfants qui avaient été vaccinés). Les virus réassortants ca sont peu transmissibles, même chez les enfants et nourrissons séronégatifs. Cela est lié à deux propriétés : d’une part, la
maladie symptomatique est rare avec les virus réassortants du portage qui, conservant les caractères ca et ts, ont un risque nettement
diminué d’infectiosité et de transmission ; d’autre part, la quantité de virus présente dans les sécrétions du tractus respiratoire n’est
pas suffisante pour permettre la diffusion aux sujets contact.
La recombinaison du vaccin atténué avec des souches sauvages
est un risque théorique, peu probable et peu dangereux. Il est peu
probable car le virus vaccinal se réplique lentement, sans atteindre
des titres élevés. De ce fait, la probabilité d’infection simultanée
d’une cellule avec des virus de la souche sauvage ou du vaccin
est faible. En outre, la stratégie vaccinale est de protéger avant
la période épidémique, c’est-à-dire avant le moment de forte circulation du virus sauvage. Même si le risque potentiel existe, il est
en réalité peu dangereux, car il contribuerait à rendre sa virulence
au virus vaccinal, c’est-à-dire, au pire, à rendre la vaccination
inefficace. Le problème serait différent en début de pandémie, avec
un virus porteur d’un nouveau sous-type : le vaccin risquerait de
faciliter alors la diffusion de ce virus. Mais l’interférence de réplication du virus sauvage avec celle des réassortants ca pourrait
supprimer la réplication de ce dernier, génétiquement altéré, s’il
existait dans le tractus respiratoire des vaccinés.
Les essais vaccinaux
Ils ont été conduits depuis trente ans chez plus de 10 000 volontaires, dont des enfants, avec des vaccins vivants monovalents,
bivalents ou trivalents. Les données accumulées concernent la
tolérance, l’immunogénicité et l’efficacité, en particulier chez les
nourrissons et les enfants. De nombreuses différences (24) existent
entre les vaccins vivants atténués actuels et ceux testés en 1996.
Ils ont été actualisés pour correspondre aux antigènes recommandés par la FDA américaine. Les titres viraux du vaccin actuel sont
plus hauts que dans les essais préliminaires. Enfin, les premiers
essais utilisaient un vaccin administré en gouttes nasales, probablement moins immunogénique que l’administration actuelle par
aérosol nasal. La comparaison des différents essais entre eux est
de ce fait délicate.
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En termes de tolérance et de réactogénicité, chez l’enfant de
plus de 2 mois comme chez l’adulte, aucune réaction sévère n’a été
rapportée. Les événements indésirables observés ont été modérés,
survenant le plus souvent deux à trois jours après l’administration
du vaccin. L’essai d’Edwards (32) a comparé un vaccin bivalent
vivant atténué avec un vaccin trivalent inactivé et un placebo.
L’essai a été conduit chez plus de 5 000 sujets âgés d’un an à 65 ans,
dont 800 enfants. Les symptômes les plus fréquents ont été un mal
de gorge (21 %), une rhinorrhée (26 %), une léthargie (22 %) et
des céphalées (23 %). Aucune différence significative n’a été notée
en ce qui concerne la fièvre. L’essai plus récent de Belshe (33) comparait un vaccin trivalent vivant atténué à un placebo, administrés
à 1 600 enfants âgés de 15 à 71 mois. Seule la première prise vaccinale, la première année, s’accompagnait d’une congestion nasale,
d’une rhinorrhée et d’une fièvre significativement plus importantes
que le placebo.
●
● L’immunogénicité (24, 34) de ces vaccins dépend de plusieurs
facteurs. Pour le sujet : l’âge et le statut sérologique ; pour le vaccin : la présence des antigènes A(H1N1), A(H3N2), B et le nombre
des doses. Les méthodes de dosage du paramètre immunologique
retenu varient. Dans la majorité des études, le critère de réponse
vaccinale est la multiplication par quatre du taux d’anticorps
sériques mesurés par inhibition de l’hémagglutination pour chacun des antigènes HA contenus dans le vaccin. Les anticorps IgA
muqueux ou l’immunité cellulaire sont également mesurables.
Une interférence entre les différents antigènes vaccinaux est possible. Elle a été observée entre A(H1N1) et A(H3N2) pour un
vaccin bivalent avec une activité significativement réduite pour
A(H1N1). L’administration d’une deuxième dose vaccinale permet de dépasser cet obstacle.
D’année en année, selon la souche vaccinale circulante, l’immunogénicité peut varier. Ainsi, l’étude conduite de 1985 à 1990 avec
un vaccin bivalent (32) a mis en évidence une immunogénicité
meilleure pour A(H1N1) que pour A(H3N2). À l’inverse, le vaccin trivalent en 1996/97 a démontré une supériorité de la réponse
A(H3N2), mais, pendant ces deux années, A(H1N1) avait peu
circulé. Néanmoins, dans ce dernier essai, un an après leur inclusion dans l’essai initial, près de 200 enfants ont reçu une prise nasale
de vaccin monovalent A(H1N1), simulant une infection naturelle
à virus A(H1N1). L’efficacité vaccinale a été de 83 % en termes de
prévention du portage du virus A(H1N1). Le taux des Ac sériques
et le taux des IgA dans les lavages nasaux étaient corrélés avec une
protection significative vis-à-vis de l’infection à A(H1N1) (25).
La réponse sérique immune (34) est plus souvent observée chez
les enfants initialement séronégatifs au moment de la première
prise vaccinale (92 %) que chez les enfants initialement séropositifs (18 %). En termes d’immunogénicité, la mesure des anticorps
muqueux est probablement plus intéressante que la réponse sérique
immune. Les vaccins inactivés sont de faibles inducteurs d’immunité muqueuse. En revanche, la majorité des enfants recevant les
vaccins vivants atténués développent une immunité muqueuse spécifique de la souche. Cela est prouvé par le niveau des anticorps
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IgA trouvés dans les lavages nasaux. Cette réponse est aussi fréquente chez les sujets séropositifs que chez les séronégatifs. Cette
stimulation de la réponse immune directe au niveau de la porte
d’entrée muqueuse est un avantage potentiel de la voie d’administration intranasale.
Une réponse immunologique à type de réaction croisée, donc plus
large, est un autre avantage de ces vaccins par rapport aux vaccins
inactivés. Dans l’étude de Belshe (33), pendant la deuxième année
de l’essai, les enfants étaient protégés à 87 % contre la souche
circulante A(H3N2)Sydney/5/97, souche antigéniquement hétérologue par rapport à la souche Nanchang 933/95-like du vaccin.
Enfin, ces vaccins vivants atténués semblent induire une meilleure
réponse des cellules T cytotoxiques, en particulier en coadministration avec les vaccins inactivés. Cela a été démontré chez les
personnes âgées, mais pas chez les enfants.
L’efficacité vaccinale a été évaluée dans les deux essais déjà
cités (32, 33). L’essai conduit entre 1985 et 1990 a montré une efficacité vaccinale (en termes de protection de la maladie prouvée
par une culture positive) de l’ordre de 85 à 90 % contre le virus
A(H1N1) et de 56 à 59 % contre le virus A(H3N2). Le vaccin
inactivé, comparateur, avait une efficacité d’environ 75 % contre
les deux sérotypes. Néanmoins, une limite d’évaluation de l’efficacité repose sur le fait qu’environ la moitié seulement des participants s’est présentée au bon moment de la maladie pour un
contrôle par culture.
●
Après une dose de vaccin trivalent (25), en 1996-97, le taux de protection vaccinale a été contre A(H3N2) et le virus B respectivement
de 87 % et 91 %. Après deux doses, il était de 96 % vis-à-vis de
A(H3N2) et de 91 % vis-à-vis de B. En termes pragmatiques, une
réduction de 30 % des épisodes d’otite moyenne aiguë fébrile et
de 21 % des maladies fébriles a été observée chez les vaccinés.
À ce jour, aucune autre large étude d’efficacité comparant les
vaccins vivants aux vaccins inactivés n’a été conduite chez l’enfant.
Les résultats de ces deux études laissent penser que la supériorité
des vaccins vivants atténués s’exprime chez les jeunes enfants.
Néanmoins, différentes questions n’ont pas encore de réponses
formelles. Les données sont limitées chez les sujets à haut risque
tels que les immunodéprimés, en particulier les enfants infectés
par le VIH (35) ou ceux ayant un asthme modéré ou sévère (36).
Le rôle du vaccin vivant atténué dans la prévention d’une grippe
pandémique est incomplètement cerné. Si une réponse immunologique large associée à une meilleure protection contre les
souches hétérotopiques ayant subi un glissement est possible, on
ne peut néanmoins pas exclure que le virus pandémique, par définition d’un nouveau sous-type, puisse transférer des gènes de
virulence au virus vaccinal.
En pratique, le vaccin vivant atténué congelé a reçu de la FDA
l’autorisation de commercialisation aux États-Unis en 2003 dans
la tranche d’âge des 5-49 ans (37).
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Vaccins inactivés à application locale. D’autres types de
vaccin intranasal (inactivés, trivalent, adjuvantés) sont en cours
de développement. L’un d’entre eux est un vaccin trivalent virosome contenant l’hémagglutinine et la toxine thermolabile de
Escherichia coli. L’essai, conduit par Marchisio (38) chez
130 enfants âgés de 1 à 5 ans et suivis pendant six mois après la
vaccination, a montré une réduction du nombre d’otites moyennes
aiguës de 43,7 % chez les vaccinés comparativement au groupe
placebo (p = 0,002). Les enfants vaccinés avant la saison de
grippe ont eu une évolution plus favorable que ceux vaccinés
pendant la saison. La durée cumulative d’épanchement de l’oreille
moyenne a été nettement inférieure chez les enfants vaccinés à
celle observée chez les sujets contrôles. Un autre vaccin intranasal inactivé, sans formol, sans protéine porteuse et sans adjuvant a été administré à 28 enfants sans facteurs de risque (39).
Une réponse locale, muqueuse, vis-à-vis des trois souches du
vaccin a été observée chez la moitié de ces enfants après une seule
prise vaccinale.
●
Les résultats des essais de ce type de vaccins sont encore préliminaires, mais on peut espérer les voir aboutir à une protection par
voie locale sans les difficultés qu’entraîne l’atténuation stable d’un
vaccin vivant.
CONCLUSION
Les vaccins par voie nasale devraient permettre d’envisager différemment la stratégie vaccinale antigrippale chez les enfants (40).
Outre les enfants à haut risque, pour lesquels une protection vaccinale individuelle plus satisfaisante doit être recherchée, on pourrait
envisager de protéger des enfants à risque intermédiaire comme
les enfants en crèche ou ayant des otites moyennes récidivantes
(ce sont souvent les mêmes). Certains auteurs (25, 33) évoquent
même une vaccination universelle avant l’âge de 5 ans avec des
campagnes de masse de vaccination. L’intérêt en est double. Le
bénéfice individuel serait obtenu par la réduction considérable de
la morbidité de la grippe chez l’enfant. La protection collective
liée à l’interruption de la diffusion dans une communauté assurerait un meilleur contrôle de la grippe chez les adultes, grâce à des
taux de couverture vaccinale suffisants des enfants (> 70 %).
Dans ce sens, un large essai de campagne de masse chez plus de
10 000 enfants d’âges préscolaire et scolaire avec le vaccin vivant
atténué est en cours au Texas (22).
Les avantages potentiels de ces vaccins sont multiples. Leur production, si les souches ayant subi une cassure étaient identifiées,
est plus rapide que celle des vaccins inactivés, ce qui permettrait
une distribution plus rapide en cas de pandémie. En termes de
coût, ils réduisent ceux liés à la maladie et à sa morbidité. Les
coûts d’administration sont moindres, car un personnel hautement
entraîné n’est pas nécessaire pour administrer le vaccin. Cela simplifie un programme d’immunisation de masse, en particulier à l’école
et peut-être en vente libre (usage over-the-counter). L’ensemble
de ces données faciliterait une perception plus positive du public
vis-à-vis de la prévention de la grippe en termes de sécurité
d’administration et de bénéfices attendus.
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Les enjeux de la vaccination antigrippale chez les enfants.
Par analogie avec la population américaine (8 millions d’enfants âgés de
6 mois à 17 ans ayant au moins un facteur de risque pour une population
générale de 260 millions [12]), il y a en France environ 1,5 million d’enfants
du même âge et répondant aux mêmes critères de risque pour une population
de 60 millions. Cela représente 2,5 % de la population générale et environ
10 % des enfants (750 000 naissances/an/17 ans). Dans cette population
infantile, 30 à 50 % sont protégés chaque année, soit 500 à 750 000 sujets
(environ 1 % de la population générale française).
Dans le cadre des recommandations actuelles, l’effort doit porter sur les 50 à
70 % enfants porteurs de facteurs de risque non vaccinés, soit 750 000 à
1 million d’enfants chaque année, pour leur bénéfice individuel.
Pour un bénéfice individuel, mais aussi collectif, vis-à-vis de la population
(obtention d’une immunité de masse), une recommandation élargie devrait
concerner tous les enfants dès l’âge de 6 mois et d’âge scolaire (ou au moins
70 % d’entre eux) et, bien sûr, les enfants plus grands porteurs de facteurs de
risque. Cela représente une population de l’ordre de 10 à 15 millions d’enfants.
La voie d’administration intranasale rendrait évidemment cette
vaccination plus facile et plus acceptable pour les enfants et leur
famille. Cependant, on manque de données sur l’innocuité à long
terme de vaccinations annuelles répétées. On sait seulement que
les personnes âgées recevant le vaccin chaque année depuis plus
de vingt ans le supportent sans inconvénient, mais il n’existe pas
d’expérience analogue chez les enfants.
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© La Lettre de l’Infectiologue 2004;19(2):44-50.
PHARMACEUTIQUE
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
Prise en charge de l’asthme :
quel bilan à la fin du Plan asthme ?
En France, près de 3,5 millions de patients sont
touchés par l’asthme et cette affection tue encore
environ 2 000 malades chaque année. La majorité
de ces décès pourrait être évitée. Pour ces raisons
et à cause de l’augmentation des hospitalisations
et des dépenses liées à cette affection, l’asthme
est devenu une priorité de santé publique.
Avec pour objectifs de dresser l’état des lieux de
la prise en charge de l’asthme et de faire le bilan
du Plan asthme 2002-2005, les principaux experts
de l’asthme en France viennent de se réunir au
Sénat. Au cours de ce colloque, organisé sous
l’égide de la Société de pneumologie de langue
française, en partenariat avec l’association
Asthme et allergies et les laboratoires Merck
Sharp & Dohme-Chibret, ces experts ont alerté
sur l’insuffisance du contrôle de l’asthme, sur
son retentissement sur la qualité de vie et sur la
nécessité d’améliorer le suivi du patient.
Le Plan asthme 2002-2005, mis en place par le
ministère de la Santé, présentait cinq objectifs :
développer l’information des patients et du grand
public, améliorer la prise en charge (aux urgences,
lors du suivi), mieux prendre en compte l’asthme
professionnel, développer l’éducation thérapeutique et assurer une veille scientifique.
Bien que l’on dispose d’un arsenal thérapeutique
efficace pour neutraliser l’inflammation des
bronches et bien que le patient asthmatique puisse
en théorie mener une vie normale, il semble que
toutes les dimensions de prise en charge de
l’asthme ne soient pas maîtrisées, et tout particulièrement ses coûts.
L’amélioration du contrôle de la maladie, en
diminuant le recours aux urgences et aux hospitalisations, devrait permettre de réaliser des économies. D’autres aspects pourraient être améliorés : avis plus fréquent du pneumologue (EFR),
diagnostic plus complet, partenariat avec le patient
pour le suivi, meilleur niveau global d’éducation
à la santé, meilleure prise en compte de la composante allergique de la maladie asthmatique.
La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 2 - mars-avril 2005
Trop souvent les patients estiment que leur asthme
est bien contrôlé alors même qu’ils se résignent
à subir des symptômes résiduels (20 à 40 % des
sujets) et des exacerbations aiguës, avec, comme
conséquence, une altération de leur qualité de
vie. Seul un interrogatoire précis permet au médecin d’évaluer le contrôle réel et d’adapter le traitement.
Syndrome multifactoriel survenant sur un terrain
prédisposé, l’asthme se caractérise essentiellement
par une inflammation chronique des bronches.
Différentes conférences de consensus soulignent
que la prise en charge de cette affection passe
par le traitement de l’inflammation. Le traitement
standard par corticoïdes inhalés, qui ne cible pas
tous les médiateurs impliqués dans l’inflammation des voies aériennes des asthmatiques, peut
ne pas suffire. Des études cliniques ont montré
que l’association d’un antileucotriène favorise
un contrôle plus complet, option reconnue par les
nouvelles recommandations de l’ANAES (septembre 2004). Les recommandations de l’ARIA
insistent en outre sur l’importance de traiter
l’asthme et la rhinite allergique associée à l’aide
de traitements efficaces sur ces deux pathologies
comme les antileucotriènes.
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