> sciences

6La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 6 - décembre 2005
> Cancer Research
> Clinical Cancer Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
>
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
L’
objectif principal d’un essai de
phase I est l’identification de la
dose optimale du médicament testé.
Idéalement, d’un point de vue théra-
peutique, ces essais doivent être conçus
pour traiter le plus grand nombre de
patients à doses optimales. Dans le
développement des cytotoxiques, il
existe un principe de relation linéaire
entre la dose et l’efficacité, et donc entre
la dose et la toxicité. Ce principe peut
être contesté dans le développement
des nouvelles molécules dites “ciblées”.
Avec le recul, il est devenu évident que
la tolérance au traitement peut être
influencée par différents facteurs comme
l’âge, le sexe, les fonctions organiques et
le profil génétique, affectant la clairance
ou le métabolisme du produit.
A. Rogatko et al. (1) proposent de nou-
veaux principes pour l’évaluation des
nouvelles thérapies anticancéreuses :
– la dose doit pouvoir être adaptée aux
caractéristiques de chaque patient ; – la
recherche de dose doit être poursuivie
Un nouveau principe dans
les essais de recherche de dose :
une dose spécifique à chaque
patient et une poursuite
au-delà de la phase I
>
au-delà de la phase I, dans les essais de
phase II et III. Suivant ces principes,
une méthode bayésienne appelée EWOC
(2) (Escalation With Overdose Control
Method) est présentée. Il s’agit d’une
méthode de recherche de dose, déve-
loppée initialement pour minimiser
le nombre de patients traités à dose
toxique, définissant, a priori, la propor-
tion attendue de patients traités sous
la MTD. Le procédé a ensuite été étendu
dans le but de permettre l’incorporation
de données spécifiques à chaque patient
pour le calcul de la dose optimale.
Cette méthodologie est illustrée par un
essai de phase I du PNU-214565, chez
des patients traités pour une tumeur
gastro-intestinale. La toxicité de ce
produit dépend à la fois de la concen-
tration plasmatique en anticorps anti-
SEA (Staphylococcal Enterotoxin A, neu-
tralisant l’action du médicament) et de
la dose reçue. À l’issue de cet essai, la
dose recommandée varie d’un index de
1 à 40 en fonction de la concentration
en anticorps des patients.
Au-delà de la phase I, les auteurs inci-
tent à poursuivre les essais de phase II
et III selon un schéma
( figure ) incluant
différentes étapes d’analyse de toxicité
et d’efficacité, permettant un ajuste-
ment des doses au fur et à mesure de
l’obtention des données.
Paradigme standard
Essai clinique
Phase I Phase II
Paradigme proposé
Phase III
temps
temps

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 6 - décembre 2005 7
Pour en savoir plus...
1. Rogatko A, Babb JS, Tighiouart M et al. New
paradigm in dose-finding trials: patient-specific
dosing and beyond phase I. Clin Cancer Res 2005;
11:5342-6.
2. Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I cli-
nical trials: efficient dose escalation with overdose
control. Stat Med 1998;17:1103-20.
3. O’Quigley J, Pepe M, Fisher L. Continual reas-
sessment method: a practical design for phase I
clinical trials in cancer. Biometrics 1990;46:33-48.
4. O’Quigley J, Shen LZ, Gamst A. Two-sample
continual reassessment method. J Biopharm Stat
1999;9:17-44.
5. Mick R, Ratain MJ. Bootstrap validation of phar-
macodynamic models defined via stepwise linear
regression. Clin Pharmacol Ther 1994;56:217-22.
6. Piantadosi S, Liu G. Improved designs for dose
escalation studies using pharmacokinetic measu-
rements. Stat Med 1996;15:1605-18.
Pour aller de plus en plus vite dans le
développement des molécules, de nom-
breuses stratégies d’escalade de dose
en phase I ont été proposées. La plus
répandue est la CRM (Continual Reas-
sessment Method), fondée sur une
approche dynamique qui propose de
traiter chaque patient au palier de dose
le plus proche de la dose maximale
tolérée (DMT), estimé suivant un modèle
évolutif reposant sur les observations
précédentes (3). Dans ce cas, la cible
n’est plus une minimisation des patients
sur-traités, mais des patients sous-trai-
tés, qui conduit le schéma de l’essai.
D’autres stratégies consistent à définir
des sous-groupes de patients en termes
de risque de toxicité a priori et à utili-
ser une stratégie différente d’escalade
de doses pour chaque sous-groupe,
comme s’il y avait plusieurs essais. Mais
la définition des sous-groupes est arbi-
traire, et une relation éventuelle entre
la DMT et le pronostic des patients n’est
pas prise en compte (4-6).
De manière historique, les essais de
phase I ont été validés pour déterminer
la DMT de produits cytotoxiques. Avec le
développement d’essais d’association et
de thérapeutiques ciblées, l’escalade de
dose de type 3 + 3 n’est plus optimale.
De nouvelles stratégies sont nécessaires.
Plusieurs méthodologies statistiques
sont envisageables pour déterminer une
dose minimale efficace. Cependant, ces
nouveaux modèles nécessitent une logis-
tique plus sophistiquée, avec un renfor-
cement de la collaboration entre les cli-
niciens, pour l’obtention des données
cliniques a priori, et l’équipe de biosta-
tistiques, pour la définition du modèle
et les simulations successives en fonc-
tion des données obtenues en cours
d’essai.
N. Houédé-Tchen
Institut Bergonié, Bordeaux
> A. Rogatko et al. Clinical Cancer Research
2005;11:5342-6.
ceux codant pour des suppresseurs de
tumeur et des protéines de liaison aux
facteurs de croissance ; parmi les plus
surexprimés figurent des gènes codant
pour des protéines de contrôle du cycle
cellulaire, des proteïnes, de synthèse
des acides nucléiques, des estrogènes,
et des gènes de dégradation de la
matrice extra-cellulaire, dont MMP1,
déjà connu pour son rôle dans la tumo-
rigenèse mammaire. Une étude immu-
nohistochimique de MMP1 montre que
seules 4 lésions parmi 30 précancé-
reuses SANS cancer du sein sont MMP1
positives versus 63 lésions positives,
parmi 73 lésions précancéreuses AVEC
cancer du sein infiltrant. Enfin, le taux
d’ARNm étudié en real time quantita-
tive RT-PCR dans 30 échantillons de
lavage ductal est prédictif d’une évolu-
tion défavorable.
Ces tests simples pourraient aider à
l’identification des lésions bénignes à
risque de développer un cancer du sein
infiltrant.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Poola I et al. Identification of MMP-1
as a putative breast cancer predictive
marker by global gene expression analysis.
Nat Med 2005;11(6):481-3.
Pour en savoir plus...
1. Ma XJ et al. PNAS. 2003.
L’
hyperplasie canalaire atypique mul-
tiplie par cinq le risque de cancer
du sein infiltrant. L’analyse morpholo-
gique ne permettant pas de déterminer
avec précision cette évolutivité, il s’avère
nécessaire de caractériser des marqueurs
biologiques spécifiques afin de mieux
déterminer l’évolutivité de ces lésions.
Actuellement, aucun marqueur de ce
type n’a été identifié.
À l’aide de puces Affymétrix®, les auteurs
ont comparé le transcriptome de 6 lésions
d’hyperplasie canalaire atypique (HCA)
avec cancer du sein infiltrant (concomi-
tant ou non) à celui de 10 lésions d’hy-
perplasie canalaire atypique sans surve-
nue de cancer du sein dans les 5 ans
après le diagnostic d’HCA. Cinq cent
quarante gènes sont exprimés de façon
différentielle, dont 10 sont déjà iden-
tifiés comme impliqués dans la pro-
gression du cancer du sein (1). Parmi les
gènes les plus sous-exprimés se trouvent,
La métalloprotéinase MMP1 :
un marqueur de la progression
tumorale mammaire ?
>
Un set de 21 gènes
de valeur pronostique
et/ou prédictive de la réponse
au tamoxifène controversée
dans les cancers du sein
>
L
a détermination des facteurs ana-
tomocliniques étant insuffisante
pour prédire avec précision le devenir
des patientes atteintes de cancer du
sein, la recherche de marqueurs génoty-

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 6 - décembre 2005
8
ACTUALITÉS
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Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
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de l’ADN extrait de tissu sain, révèle que
20 patients (22 %) sont homozygotes
communs (C/C), 30 (33 %) homozygotes
variants (T/T) et 41 (45 %) hétérozygotes
(C/T). La prévalence des allèles C et T
est respectivement de 55,5 % et 44,5 %
dans le codon 118. Le taux de réponses
objectives à l’association 5-FU + oxali-
platine est significativement plus élevé
(p = 0,018) dans le groupe de patients
de génotype T/T que dans le groupe de
patients homozygotes communs ou hété-
rozygotes. Inversement, aucune diffé-
rence significative n’est observée quand
les patients reçoivent une chimiothérapie
à base de 5-FU seul (p = 0,407) ou en
association avec l’irinotécan (p = 0,305).
Une recherche de perte d’hétérozygotie
d’un allèle a été entreprise à partir d’ADN
génomique extrait des tissus tumoraux
des 41 patients de génotype hétérozy-
gote pour le codon 118. Il s’avère que
seul un patient (2,4 %) présente une
perte d’hétérozygotie, l’allèle C étant
maintenu. Plusieurs publications avaient
rapporté que l’expression de ERCC1
était plus fortement diminuée lorsqu’il
portait l’allèle variant T que lorsqu’il
portait l’allèle commun C. Une explica-
tion serait que les deux codons codent
effectivement une asparagine, mais que
le codon AAT serait significativement
moins abondant que le codon AAC, ce qui
entraînerait, chez les patients homozy-
gotes variants T/T, une diminution de
l’efficacité de la traduction. Différentes
études in vitro sur des lignées cellu-
laires de carcinomes humains ovariens
confirment que le génotype commun
C/C du codon 118 de ERCC1 est plus
efficace dans la réparation des lésions
de l’ADN induites par les sels de platine.
Cette étude est la première qui montre
que le polymorphisme de ERCC1 au niveau
du codon 118 affecte la réponse tumo-
rale à une chimiothérapie 5-FU + oxali-
platine dans les cancers colorectaux. Ce
polymorphisme pourrait être un critère
piques pronostiques est constante, et
notamment de marqueurs pouvant poser
ou non l’indication de traitement adju-
vant dans les cancers N-.
La meilleure façon d’étudier la valeur
pronostique pure d’un marqueur est de
le faire en l’absence complète de traite-
ment adjuvant. Le problème est que,
désormais, cette situation est rare, une
chimiothérapie étant prescrite dans
environ 80 % des cancers N-. Les études
rétrospectives trouvent donc ici leur
place, à cela près que les échantillons
ont le plus souvent, dans ce cas, été
conservés en paraffine et qu’ils n’ont pas
été congelés. Les auteurs ont utilisé ici
un set de 21 gènes (16 d’intérêt et 5 de
référence*) caractérisé en RT-PCR sur
échantillons en paraffine. Ce set multi-
gène a été corrélé au risque de rechute
à distance (moyenne de suivi : 18 ans)
chez 149 patientes N- n’ayant reçu
aucun traitement adjuvant. La corréla-
tion entre l’essai en RT-PCR et les don-
nées immunohistochimiques (HER2, ER,
PR) est bonne. Il n’est pas mis en évi-
dence de valeur pronostique de ce set
dans cette population, alors que dans la
population de l’essai du NSABP B14, ce
même set s’est révélé capable de prédire
la rechute chez des patientes traitées ou
non (groupe placebo) par tamoxifène
adjuvant (1).
Quoi qu’il en soit, l’approche techno-
logique est intéressante et faisable, mais
requiert sans doute de plus larges études.
*ER, PR, HER2, Ki67, STK15, survivine, cycline B1, MYBL2,
BCL2, GRB7, BAG1, GSTM1, cathepsine L2, stromélysine 3,
CD68, SCUBE2.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Esteva FJ et al. Prognostic role of a multi-
gene reverse transcriptase assay in patients
with node-negative breast cancer not receiving
adjuvant systemic therapy.
Clin Cancer Res 11:3315-19.
Pour en savoir plus...
1. Paik S et al. N J Med, 2004.
Le polymorphisme
du codon 118 de ERCC1
est un facteur prédictif
de la réponse à l’association
5-FU + oxaliplatine des
patients atteints de cancer
colorectal métastatique
>
L
e groupe de l’Institut Gustave-
Roussy s’est intéressé à l’un des
polymorphismes de l’enzyme ERCC1,
impliquée dans le système de répara-
tion de l’ADN par excision de nucléo-
tide (NER). Ce système joue en parti-
culier un rôle majeur dans la réparation
des adduits des dérivés du platine
sur l’ADN. L’oxaliplatine possède une
activité antitumorale dans les cancers
colorectaux, alors que d’autres dérivés
comme le cisplatine et le carboplatine
sont peu actifs. Différents travaux ont
montré qu’une expression élevée du
gène ERCC1 est associée à une résis-
tance des cancers ovariens, gastriques
et coliques à la chimiothérapie conte-
nant des sels de platine. Le but de
cette étude était de déterminer si le
polymorphisme “synonyme” du gène
ERCC1 au niveau du codon 118 pouvait
être associé à l’efficacité clinique de la
chimiothérapie des cancers colorectaux
métastatiques. Ce polymorphisme syno-
nyme entraîne la substitution d’une
cytosine dans le codon 118 (C > T), ce
qui provoque le changement du codon
AAC en AAT ; tous deux codant une
asparagine. Quatre-vingt-onze patients
(âge moyen de 55,1 ans) au total
ont été inclus dans une étude rétros-
pective, qui ont tous reçu en première
ligne une chimiothérapie à base de
5-FU seul (54,9 %) ou en association
avec soit l’oxaliplatine (31,9 %) soit
l’irinotécan (13,2 %). Le génotypage
des 91 patients pour le polymor-
phisme du codon 118, réalisé à partir

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 6 - décembre 2005 9
LMC a révélé la présence d’un SNP à la
position 247 (K247R) dans (ou proche
de) la boucle P. Ce SNP conduit à la sub-
stitution d’une lysine à une arginine. Les
patients Bcr-Abl-K247R pourraient avoir
une réponse suboptimale à l’imatinib.
Après avoir identifié ce polymorphisme,
les auteurs ont entrepris de déterminer la
fréquence allélique de ce SNP K247R en
criblant 213 donneurs de sang anglais,
qui constituaient le groupe contrôle, et
157 patients atteints de LMC, issus du
département d’hématologie de Leipzig
(Allemagne). L’âge moyen de ces patients
était de 53 ans (20 à 78 ans), avec un
ratio homme-femme de 1 : 0,99. Le géno-
typage de ce SNP K247R a été réalisé
par séquençage classique, Restriction
Fragment Length Polymorphism (RFLP)
et analyse par Single Strand Conforma-
tion Polymorphism (SSCP). Des analyses
biochimiques et des tests de prolifération
cellulaire ont été effectués afin de déter-
miner l’influence de ce polymorphisme sur
la sensibilité à l’imatinib et au desatinib.
Pour ce faire, des cellules Ba/F3 ont été
transfectées avec la forme sauvage de
ABL pour le polymorphisme K247R et la
forme variante. Des tests de prolifération
ont alors été effectués sur ces cellules
stables en présence ou absence d’imati-
nib (0-1 mM) et de desatinib (0-32 mM).
Les résultats de cette étude montrent que
la fréquence allélique de ABL-K247R est
très faible et qu’elle n’est pas significati-
vement différente dans la population de
patients atteints de LMC et dans la popu-
lation contrôle. Trois patients sur cinq
possédant l’allèle lysine n’ont pas pré-
senté la réponse cytogénétique majeure
attendue, ce qui suggère que l’allèle
lysine peut être liée à une moindre sensi-
bilité à l’imatinib. Il est en effet possible
qu’un changement d’acide aminé dans
la boucle P à la position 247 modifie sa
conformation et entraîne une diminution
de la fixation du médicament. Cependant,
aucune différence significative de sensi-
bilité à l’imatinib n’est observée entre les
cellules Ba/F3 exprimant Bcr-Abl-WT et
celles exprimant Bcr-Abl-K247R, alors
que les cellules Ba/F3 exprimant Bcr-Abl-
T315L sont fortement résistantes à l’ima-
tinib. Les auteurs suggèrent que la pro-
téine Bcr-Abl-K247R pourrait moduler la
biologie de la maladie indépendamment
de la sensibilité à l’imatinib. Pour affirmer
cette hypothèse, il est nécessaire de col-
lecter les données de réponse à l’imatinib
sur une cohorte plus importante de
patients atteints de LMC et possédant
Bcr-Abl-K247R. Cet allèle lysine de la
protéine Bcr-Abl ne peut être considéré
comme une mutation nécessitant un
changement de stratégie thérapeutique, à
moins qu’il n’y ait d’autres signes de
réponse inadéquate au médicament.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Croosman LC et al. Leukemia
2005;19:1859-62.
moléculaire utile pour prédire la sensibi-
lité à l’oxaliplatine de patients atteints
de cancers colorectaux métastatiques.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Viguier J et al. Clinical Cancer Research
2005;11:6212-7.
Effet sur la sensibilité à
l’imatinib d’un single nucleotide
polymorphism (SNP)
dans la région codante de ABL
>
L
a leucémie myéloïde chronique (LMC)
est liée à une anomalie chromoso-
mique résultant d’une translocation entre
les chromosomes 9 et 22, qui conduit
d’une part à une anomalie morpholo-
gique, avec un raccourcissement du
chromosome 22 (chromosome de Phila-
delphie), et d’autre part à une anomalie
fonctionnelle, due à la formation sur le
chromosome 22 du gène BCR-ABL, qui
code la protéine de fusion Bcr-Abl. Cette
protéine a une activité tyrosine kinase
non liée à un récepteur, excessive, non
régulée. Elle entraîne des phosphoryla-
tions excessives, en cascade, provoquant
un effet mitogène. Bien que la chimio-
thérapie classique entraîne une rémission
dans 50 % des cas, seuls 20 % des
patients survivront. L’arrivée, il y a déjà
quelques années, de traitements consis-
tant à cibler l’activité tyrosine kinase
a révolutionné le traitement de cette
pathologie, mais très vite des méca-
nismes de résistance sont apparus. La
résistance acquise à l’imatinib est fré-
quemment associée à des mutations dans
le domaine kinase de Bcr-Abl qui interfè-
rent avec la fixation des médicaments. Il
est évident que des mutations dans la
boucle de fixation à l’ATP (P-loop) seront
associées à un mauvais pronostic. L’ana-
lyse des mutations du domaine kinase de
Bcr-Abl chez des patients atteints de
Un gène inhibiteur
de la sénescence est impliqué
dans la résistance aux agents
anticancéreux
>
A
lors que l’apoptose a occupé, pen-
dant une décennie, le devant de la
scène comme unique modalité de mort
cellulaire induite par les médicaments
anticancéreux, on revient enfin à une
vision plus diversifiée et moins dog-
matique: la sénescence compte certai-
nement parmi les mécanismes ultimes
de l’activité des agents cytotoxiques,
en aval de leur interaction avec leur
cible primaire. Les gènes impliqués
dans la mise en place de cet arrêt de
croissance cellulaire – ou s’opposant à
cette mise en place – commencent à
être identifiés et caractérisés. C’est le
cas du gène SIRT1, gène “de longévité”
identifié comme tel dans des orga-
nismes inférieurs comme la levure ou la

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 6 - décembre 2005
10
drosophile, puis chez la souris. Peu de
choses sont encore connues sur les
mécanismes par lesquels il protège de la
sénescence, mais le lien entre sénes-
cence et cytotoxicité a encouragé à étu-
dier son rôle comme facteur de résis-
tance à la chimiothérapie.
Les auteurs de ce papier ont généré tout
un panel de lignées tumorales humaines
résistantes à des agents anticancéreux,
par la méthode classique d’exposition
prolongée à des doses infra-toxiques et
progressivement croissantes d’agents
cytotoxiques. Dans toutes les lignées
résistantes apparaît une surexpression
de SIRT1. Ils ont ensuite recherché,
chez quelques patients, la présence de
SIRT1 avant et après chimiothérapie, et
observé son induction; la protéine Sirt1
se révèle bien être une molécule de
réponse au stress, ce qui n’est pas le cas
des autres membres de la famille. Cette
réponse apparaît à des doses de doxoru-
bicine (5 nM) qui induisent une inhibi-
tion de croissance, mais n’apparaît plus
à la dose (1 μM) qui induit l’apoptose,
et elle survient dès 24 heures ; pour
culminer après 24 heures de contact
avec cet agent.
Les auteurs apportent aussi, à l’aide de
l’outil maintenant classique de l’inhibi-
tion par ARN interférents, quelques
éléments concernant le mécanisme par
lequel le gène SIRT1 contribue à la
résistance à la chimiothérapie. La trans-
fection d’un siARN réduit fortement
l’expression du gène dans les cellules
résistantes et sensibilise ces cellules à la
doxorubicine. Cette transfection s’ac-
compagne également d’une diminution
de l’expression du gène MDR1, directe-
ment impliqué dans la résistance comme
on le sait depuis longtemps. À l’inverse,
la transfection de SIRT1 s’accompagne
d’une augmentation de l’expression de la
glycoprotéine P, produit du gène MDR1.
Il ressort de ce travail que le gène de
longévité SIRT1 pourrait jouer un rôle
L
e récepteur de l’EGF (EGFR) est une
cible devenue primordiale pour le
développement thérapeutique, que ce
soit à l’aide de petites molécules comme
le gefininib ou à l’aide d’anticorps comme
le cétuximab. Pourtant, les altérations
oncogéniques de l’EGFR semblent
relativement rares et leur fréquence ne
dépasse pas 10 à 15 % dans le cancer du
poumon non à petites cellules (CBNPC),
par exemple. L’EGFR commande plusieurs
voies de signalisation conduisant à la
prolifération ou à l’inhibition de la mort
cellulaire : la voie des MAP kinases est la
mieux connue, la voie de la PI3 kinase
(PI3K) est également d’une importance
cruciale. L’un des régulateurs majeurs de
cette voie est la phosphatase PTEN, qui
sépare précisément le groupement phos-
phate en 3 du phosphatidylinositol-3,4,5-
triphosphate mis en place par la PI3K,
réversant ainsi l’action de cette dernière
et empêchant l’activation de PKB/AKT
et de la cascade qui suit. Les mutations
de PTEN, gène suppresseur de tumeurs
important, sont fréquentes dans plusieurs
types de cancers et permettent l’activa-
tion de cette voie de prolifération, indé-
pendamment de l’activation de l’EGFR. Les
auteurs montrent que la restauration de
l’activité PTEN par un vecteur inductible
sensibilise les cellules aux inhibiteurs de
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l’EGFR, ce dernier devenant essentiel pour
la prolifération cellulaire. Pourtant, la
perte d’activation d’AKT, consécutive à la
restauration de PTEN, n’est pas suffisante
pour induire la mort cellulaire sous
l’effet de l’inhibition de l’EGFR : il faut en
outre l’intervention d’une MAP kinase, et
c’est le blocage simultané de la voie PI3K
et de la voie MAPK qui permet de déclen-
cher l’apoptose en réponse à l’inhibition
de l’EGFR. Le responsable en est la pro-
téine BAD, une protéine pro-apoptotique
de type “BH3 only” qui agit en inhibant
BCL-2 : ce dernier est phosphorylé sur la
sérine 126 par AKT et sur la sérine 112 par
une MAP kinase. Chacune de ces phos-
phorylations l’inactive en permettant sa
séquestration par une protéine 14-3-3.
L’inhibition simultanée de ces phosphory-
lations explique l’effet synergique de l’in-
hibiteur de l’EGFR et de la restauration de
PTEN. Une approche pas à pas permet aux
auteurs de décortiquer cet intéressant
mécanisme sur un modèle in vitro, de
vérifier sa validité in vivo et de proposer
d’associer un inhibiteur de l’EGFR et un
inhibiteur de PI3K ou d’AKT (un inhibi-
teur de mTOR, placée en aval d’AKT, ne
pourrait convenir) pour obtenir un effet
synergique dans les tumeurs ayant une
mutation de PTEN - glioblastomes, cancers
de la prostate et autres.
J. Robert
Institut Bergonié, Bordeaux
> She QB et al. Cancer Cell 2005;8:287-97.
important dans le déterminisme de
l’activité des agents anticancéreux et
constituer, pourquoi pas, une nouvelle
cible pour de nouveaux traitements.
J. Robert
Institut Bergonié, Bordeaux
> Chu et al. Cancer Research 2005;10183-7.
Nécessité d’inhiber
simultanément la voie PI3K
et la voie des MAP kinases
pour induire l’apoptose
de cellules déficientes en PTEN
>
Le rôle de la protéine Ku86
dans la radio-sensibilisation
induite par les inhibiteurs
de topo-isomérases I
>
L
es agents anticancéreux inhibi-
teurs de topo-isomérases I de la
famille des camptothécines sont très
utilisés dans le traitement d’un grand