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Dirigée par le Pr P. Amarenco
L’oxcarbazépine
en monothérapie
dans l’épilepsie partielle
Pour tester l’intérêt de l’oxcarbazépine en
monothérapie dans les épilepsies partielles, les auteurs rapportent un essai thérapeutique de type “échec thérapeutique” (therapeutic failure design) comparant en double aveugle
randomisé l’oxcarbazépine (2 400 mg/jour)
à un “pseudo-placebo” (oxcarbazépine
300 mg/jour). Les patients (n = 143) étaient
considérés comme pharmacorésistants sous leur
traitement antérieur par carbamazépine. Tous
ont d’abord pris le traitement efficace pendant
2 mois, après une phase d’un mois de remplacement progressif de la carbamazépine par l’oxcarbazépine (2 400 mg/jour). Durant cette
période ouverte, 47 patients sont sortis de l’essai, dont 24 pour effets indésirables. La dose
d’oxcarbazépine a ensuite été réduite en
6 semaines dans le groupe contrôle (pseudoplacebo). Les 2 groupes ont été surveillés pendant 4 mois. Le critère principal était la terminaison de la phase en double aveugle sans survenue d’un critère de sortie d’essai (témoignant
d’une insuffisance de contrôle de l’épilepsie). Le
temps moyen de survenue d’un critère de sortie
était de 68 jours dans le groupe 2 400 mg et de
28 jours dans le groupe 300 mg (p < 0,0001). De
même, le pourcentage de patients présentant un
critère de sortie était significativement plus
important dans le groupe 300 mg (p < 0,0001).
Les effets indésirables principaux étaient les sensations vertigineuses, les céphalées, la fatigue et
les nausées. Ils étaient deux fois plus fréquents
dans le groupe 2 400 mg.
Commentaire. L’oxcarbazépine démontre ici
son efficacité dans l’épilepsie partielle en
monothérapie. Cette étude n’autorise aucune
comparaison avec d’autres médicaments antiépileptiques, y compris la carbamazépine. Malheureusement, les études d’équivalence, qui
comparent l’activité de deux antiépileptiques,
dont un de référence, ne permettent pas de montrer d’avantage en faveur de la mise sur le marché avec accord de la FDA. D’où la publication
d’études du type de celle-ci, dont le caractère
“limite” sur le plan de l’éthique justifie une discussion intéressante dans l’article même.
T. de Broucker,
hôpital Delafontaine, Saint-Denis.
✔
Sachdeo R, Beydoun A, Schachter S et al.
Oxcarbazepine (Trileptal®) as monotherapy in
patients with partial seizures. Neurology 2001 ;
57 : 864-71.
Facteurs prémorbides influençant
la mortalité dans l’hémorragie
méningée : un effet protecteur
du tabagisme ?
Dans une étude de population conduite
du début 1992 à la fin 1996 dans les comtés du Devon et de Cornouailles (Grande-Bretagne), 800 cas de premier épisode d’hémorragie méningée dus à une rupture d’anévrisme ou
sans cause retrouvée ont été recensés. Les
variables prémorbides étudiées étaient l’âge, le
sexe, l’hypertension artérielle et le tabagisme
actif (au moment de l’épisode ou dans les
6 mois l’ayant précédé). Il y avait 64 % de
femmes. Les femmes étaient significativement
plus âgées que les hommes. Il y avait 36 % de
fumeurs actifs. La moyenne d’âge des fumeurs
était de 10 ans inférieure à celle des nonfumeurs. Les taux de décès étaient de 21 % à
24 heures, 37 % à 7 jours, et 44 % à 30 jours
pour la population entière. Cette mortalité était
de 26, 43, 52 % chez les non-fumeurs et de
14, 25 et 29 % chez les fumeurs. Les antécédents d’hypertension artérielle n’influençaient
pas le taux de survie, de même que le sexe (avec
une tendance péjorative pour le sexe féminin).
L’âge supérieur à 60 ans était un facteur péjoratif
puissant. Le tabagisme actif était protecteur
après ajustement sur l’âge et le sexe, au moins
pour la mortalité à 7 et à 30 jours :
RR 0,55 (0,39-0,77) pour la mortalité à 7 jours,
RR 0,49 (0,35-0,68) pour la mortalité à 30 jours.
Commentaire. Si la mortalité immédiate paraît
directement en rapport avec l’importance du
saignement initial, cette étude montre une
influence péjorative attendue de l’âge sur la
mortalité et une influence protectrice inattendue
du tabagisme actif. L’explication de ce résultat
pourrait impliquer l’augmentation de l’agrégabilité plaquettaire ainsi que le rôle favorisant le
vasospasme décrit chez les fumeurs. La relation
inverse âge-tabagisme actif doit rendre prudent
quant à l’interprétation d’une étude qui apparaît
néanmoins solide.
TdeB
✔
Pobereskin LH. Influence of premorbid factors on survival following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2001 ; 95 : 555-9.
Le lobe frontal non dominant et
l’expression de la personnalité
Parmi une population de 72 patients présentant une démence fronto-temporale
avérée, les auteurs ont isolé 7 patients présentant un trouble des conduites témoignant d’une
modification radicale de la personnalité (le
“moi”) : modification importante des préférences vestimentaires ou alimentaires, des
convictions politiques et religieuses, transfor-
La Lettre du Neurologue - n° 9 - vol. V - novembre 2001
mation des attitudes sociales. Tous les patients
de la cohorte ont fait l’objet d’une étude neuropsychologique et psycho-comportementale standardisée (entretiens semi-dirigés avec le patient
et avec les proches, études d’observations longitudinales), ainsi que d’une étude SPECT, au
xénon 133 ou à l’HMPAO. Les 2 types d’évaluation étaient pratiqués en aveugle. Parmi les
patients ayant un trouble avéré de la personnalité, 6 étaient droitiers et 5 sur 6 présentaient une
hypoperfusion frontale plus marquée à droite. Le
6e présentait une hypoperfusion bitemporale. Le
patient gaucher présentait une hypoperfusion
frontale plus marquée à gauche. Parmi les
65 autres patients, aucun n’avait de trouble
majeur de la personnalité ni d’hypoperfusion
frontale du côté non dominant. Les auteurs
concluent à l’importance du lobe frontal droit
dans l’expression et le maintien dans le temps de
ce qui fait la personnalité d’un individu.
Commentaire. Cette étude a le mérite de désigner de façon nouvelle certains troubles des
conduites observés dans les démences frontotemporales. Les observations relatées illustrent
bien le propos et incitent à l’exploration ciblée
d’items de “personnalité” chez les patients suspects de DFT. L’implication spécifique du lobe
frontal droit dans le “moi” et celle du lobe frontal gauche dans le langage est une façon intéressante de les remettre sur le même plan.
TdeB
✔ Miller BL, Seeley WW, Mychack P et al.
Neuroanatomy of the self : evidence from
patients with fronto-temporal dementia.
Neurology 2001 ; 57 : 817-21.
OLIG2 est-il un marqueur spécifique
des oligodendrogliomes ?
Les oligodendrogliomes représentent
environ 25 % de l’ensemble des gliomes
et sont probablement sous-diagnostiqués du fait
des problèmes de reproductibilité des critères
histologiques de classification des gliomes. La
caractérisation d’un marqueur spécifique de ces
tumeurs est donc un enjeu majeur. L’équipe du
Pr Delattre a testé si le gène OLIG2, un facteur
de transcription cellulaire spécifiquement exprimé
par les progéniteurs oligodendrogliaux au cours
du développement du système nerveux, pouvait
être utilisé comme marqueur des oligodendrogliomes. L’expression de l’ARNm d’OLIG2 a
été testée, par hybridation in situ, dans 21 extraits tumoraux différents du système nerveux
(9 oligodendrogliomes, 3 tumeurs mixtes,
4 glioblastomes, 2 métastases, 2 méningiomes
et 1 DNET). Seuls les 12 extraits tumoraux
comprenant un contingent oligodendroglial
exprimaient l’ARNm de OLIG2. Les auteurs
concluent que la sonde OLIG2 pourrait être uti391
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Dirigée par le Pr P. Amarenco
lisée très simplement par les anatomopathologistes comme marqueur spécifique des
tumeurs oligodendrogliales.
Commentaire. L’identification de l’origine oligodendrogliale d’un gliome est fondamentale
pour le clinicien, car les oligodendrogliomes
sont chimiosensibles et ont un pronostic
meilleur que les tumeurs astrocytaires. Ils
requièrent donc une prise en charge spécifique.
La recherche d’un marqueur spécifique avait
jusqu’à présent échoué, et cette découverte est
un espoir important qui nécessite néanmoins
d’être confirmé par d’autres équipes et sur un
plus grand nombre de prélèvements.
J. Honorat, CHU de Lyon.
✔ Marie et al. OLIG2 as a specific marker of oligodendroglial tumour cells. Lancet 2001 ; 358 : 298-300.
CMT
et sténose carotide symptomatique
Dans une étude d’un sous-groupe de
NASCET, les auteurs ont comparé le pronostic de 198 patients ayant fait un accident
rétinien (cécité monoculaire transitoire ou
CMT) à celui de 417 patients avec symptômes
hémisphériques (SH), tous sous seul traitement
médical. Il apparaît qu’au terme de 3 ans, les
patients avec CMT avaient un risque moitié
moindre que les patients SH d’avoir un infarctus cérébral homolatéral.
Parallèlement et logiquement, l’effet préventif
de l’endartérectomie dans le groupe CMT
n’était significatif ou marqué que chez les personnes porteuses de plusieurs des facteurs de
risque suivants : âge ≥ 75 ans, sexe masculin,
antécédents de symptômes hémisphériques, sténose carotide ≥ 80 % en diamètre et absence de
circulation collatérale. À l’inverse, opérer une
sténose carotide chez un tel patient avec moins
de 2 de ces facteurs de risque était statistiquement inutile ou même imprudent.
Commentaire. Une CMT était l’événement
qualifiant retrouvé chez 31 % des 2 885 patients
enrôlés dans NASCET. Chez ces malades, porteurs de sténoses carotides en général plus serrées que les autres, le bénéfice de l’endartérectomie n’est pas significatif, hormis dans une
population de malades à “haut risque”. Parmi
les explications proposées quant à ce résultat
paradoxal est notée celle du développement de
la circulation collatérale parallèle au degré de la
sténose (patients CMT : 25 %, patients SH :
7 %). Les auteurs suggèrent aussi que le caractère spectaculaire de la cécité monoculaire, par
rapport à une ischémie hémisphérique de même
mécanisme – souvent “muette” – conduit à une
sur-représentation des CMT. Dans tous les cas,
informer un patient à risque et son entourage de
392
la sémiologie des AIT et singulièrement de la
CMT fait partie du travail de prévention. Et tant
mieux s’il existe, somme toute, des AIT de
meilleur pronostic ! Cette étude confirme que
pour traiter une lésion carotide symptomatique,
il y a bien d’autres facteurs à prendre en compte
que le seul degré de sténose.
J. d’Anglejan-Châtillon, Versailles.
✔ Benavente O et al. Prognosis after Transient
Monocular Blindness associated with carotid
artery stenosis. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1084-90.
Mismatch et infarctus
cérébral aigu
L’imagerie a connu depuis quelques
années un essor croissant dans la prise en
charge des accidents vasculaires cérébraux (AVC)
à la phase aiguë. L’IRM est l’examen clé, notamment avec les imagerie de perfusion/diffusion et
l’ARM. L’imagerie par diffusion témoigne de
l’atteinte cellulaire et de l’œdème cytotoxique.
L’hypoperfusion mise en évidence sur l’IRM de
perfusion correspond à une zone potentiellement
à risque d’extension de l’infarctus. Les auteurs
ont pris comme hypothèse que les patients présentant dans les 24 premières heures d’un AVC
une lésion artérielle en ARM (occlusion ou sténose) sont associés à un volume lésionnel en IRM
de perfusion plus grand que celui mesuré en IRM
de diffusion, tandis que les patients ayant une
ARM sans lésion artérielle significative ont un
volume lésionnel similaire entre l’IRM de perfusion et de diffusion. La deuxième hypothèse est
que les patients présentant une normalisation de
l’ARM entre le 2e et le 4e jour sont associés à une
disparition de la différence lésionnelle entre IRM
de perfusion/diffusion. Trente-cinq patients présentant un AVC ischémique ont été inclus de
manière prospective : 24 (69 %) d’entre eux
avaient une lésion sténotique ou occlusive dans
les 24 premières heures en ARM, la majorité
concernait l’artère cérébrale moyenne ; les
11 autres sujets avaient une ARM sans sténose
significative. Les volumes lésionnels visibles en
IRM de perfusion et en diffusion étaient statistiquement supérieurs chez les patients avec ARM
pathologique que chez ceux avec ARM normale.
Quatre-vingt-douze pour cent des patients avec
ARM pathologique (22 sur 24) avaient un volume lésionnel supérieur en IRM de perfusion par
rapport à la diffusion, versus 46 % des patients
avec une ARM normale (5 sur 11). Une reperméabilisation artérielle a été observée chez 9 de
ces 22 patients avec disparition de la différence
lésionnelle perfusion/diffusion dans 8 cas. Parmi
les 5 patients avec ARM normale et différence
perfusion/diffusion initiale, 3 ont eu une disparition de cette différence.
Commentaire. Cette étude est intéressante, car
elle essaye de corréler l’importance du volume
lésionnel visible en IRM de perfusion, les différences lésionnelles perfusion/diffusion, avec les
anomalies artérielles sous-jacentes à la phase
aiguë d’un AVC, ainsi que l’évolution sous traitement. Cependant, elle n’explique pas le fait
que certains patients ont une ARM normale et
un volume lésionnel en IRM de perfusion supérieur à celui de l’IRM de diffusion. Cette
constatation pourrait être expliquée par l’occlusion d’artères distales ou lenticulostriées mal
visibles en ARM.
P. Labauge, CHU de Nîmes.
✔ Relationship between magnetic resonance
arterial patency and perfusion-diffusion mismatch in acute ischemic stroke and its potential
clinical use. Staroselskaya et al. Arch Neurol
2001 ; 58 : 1069-74.
Complications osseuses
des traitements antiépileptiques :
un effort à faire !
On sait depuis longtemps que les traitements antiépileptiques peuvent avoir des
conséquences délétères sur le squelette : infracliniques, retards de croissance, rachitisme et
ostéomalacie. Leur prévalence serait supérieure
à 50 %. Dans cette étude, les auteurs se sont
intéressés aux pratiques de 2 226 neurologues
américains sur ce sujet en leur envoyant un
questionnaire. Les résultats montrent que beaucoup d’entre eux ne considèrent pas cet effet
secondaire comme ayant une importance clinique. Moins d’un tiers s’enquéraient fréquemment des facteurs de risque (apport quotidien en
calcium et vitamine D, exposition au soleil,
exercices physiques) et signes d’une maladie
osseuse. Peu proposaient un bilan biologique,
voire une densitométrie osseuse, une prophylaxie (calcium et vitamine D) ou une consultation spécialisée. La revue de la littérature effectuée par les auteurs les conduit à conclure que
tous les traitements antiépileptiques, même les
nouveaux, sont facteurs de risque de maladie
osseuse. Les quelques articles ayant montré le
contraire n’utilisaient pas des tests adaptés au
problème. En effet, parmi les mécanismes incriminés, l’hyperparathyroïdisme secondaire à
l’hypovitaminose D, responsable d’une accélération du remodelage du tissu osseux, ne peut
être détecté que par des tests orientés.
Commentaire. Ce travail a le mérite de souligner la sous-évaluation du risque d’une affection
qui peut favoriser des lésions osseuses dramatiques, alors qu’il existe une prévention et des
traitements efficaces. L’auteur conclut à la
nécessité d’études prospectives permettant
La Lettre du Neurologue - n° 9 - vol. V - novembre 2001
d’établir des guidelines. Dans l’éditorial, il est
même clairement préconisé un bilan préalable
puis régulier du bilan phosphocalcique, ainsi
qu’une densitométrie osseuse chez tous les
patients sous antiépileptiques. Valmadrid insiste
sur l’intérêt du dosage de la 25-OH-vitamine
D3. Même si l’intérêt d’un tel screening n’est
pas encore démontré en termes de santé
publique, la question d’une prophylaxie par calcium et vitamine D chez les épileptiques devrait
être posée plus souvent, y compris chez l’adulte.
L. Martinez-Almoyna,
service de neurologie, Saint-Denis.
✔ Valmadrid C, Voorhees C, Litt B, Schneyer CR.
Practice patterns of neurologists regarding bone
and mineral effects of antiepileptic drug therapy.
Arch Neurol 2001 ; 58 : 1369-74.
✔ Heller HJ, Sakhaee K. Éditorial. Arch Neurol
2001 ; 58 : 1352-3.
Commentaire. La sensibilité et la spécificité de
phopsho-Tau 199 pour DTA ont été calculées
par rapport à l’ensemble du groupe non DTA.
La distinction des malades DTA par rapport à
l’ensemble des maladies dégénératives pose un
problème : 30 % des patients déments non DTA
atteints de tauopathies (DFT, DCB, PSP) ont
une valeur de phospho-Tau 199 supérieure à la
valeur seuil utilisée. En conclusion, cette
méthode semble intéressante pour suspecter une
pathologie dégénérative impliquant le métabolisme anormal des protéines tau mais ne paraît
pas en mesure de distinguer la maladie
d’Alzheimer d’autres pathologies dégénératives
impliquant la protéine Tau. De plus, le score
moyen de MMS ne permet pas de savoir quelles
sont la sensibilité et la spécificité de ce marqueur biologique à des stades très précoces de
la maladie.
L. Marichal, CHU de Rouen.
Étude multicentrique
de la protéine Tau phosphorylée
en sérine 199 dans le LCR
pour le diagnostic pré-mortem
de la maladie d’Alzheimer
L’utilisation de médicaments pouvant
retarder la progression de la maladie
d’Alzheimer (DTA) nécessite de faire un diagnostic aux stades précoces. Pour cela, plusieurs
études récentes avaient pour objectif de trouver
un marqueur biologique de la DTA dans le LCR
qui soit assez sensible et spécifique pour permettre un diagnostic précoce de certitude. Les
recherches ont porté sur la protéine A-bêta-42,
diminuée et la protéine Tau, élevée dans le LCR
des malades. Les méthodes précédemment utilisées n’étaient pas assez sensibles ni assez spécifiques par rapport aux taux de fiabilité des critères cliniques. Dans cette étude,
570 échantillons de LCR ont été prélevés :
malades DTA (n = 236), déments non DTA
(démence fronto-temporale, paralysie supranucléaire progressive, dégénérescence cortico-basale, démence à corps de Lewy, démence vasculaire, maladie de Creutzfeldt-Jacob), non-déments
(n = 239) et contrôles (n = 95) pour quantifier la
protéine Tau phosphorylée en sérine 199 (phospho-Tau 199) par technique ELISA. Les patients
DTA étaient âgés de 71 ± 9 ans et avaient un
MMS de 17 ± 5. Les niveaux de phospho-Tau
199 dans le LCR dans le groupe DTA étaient élevés de façon significative par rapport aux autres
groupes. La sensibilité et la spécificité pour le
groupe DTA par rapport à l’ensemble du groupe
non DTA par méthode ROC étaient respectivement de 85,2 et 85 %. La concentration de phospho-Tau 199 dans le groupe DTA était indépendante de l’âge, du sexe, de la sévérité de la
démence et du nombre d’allèles Apo-E4.
✔ Itoh N et al. Annals of Neurol 2001 ; 50 : 150-6.
Rétinopathie et risque
d’infarctus cérébral
L’étude ARIC (Atherosclerosis Risk In
Communities) est une étude de population
où les relations entre les anomalies microvasculaires rétiniennes et le risque d’infarctus cérébral
ont été analysées. Des clichés rétinographiques
ont été réalisés sur une cohorte de 10 358 hommes
et femmes (âgés de 51 à 72 ans), vivant aux ÉtatsUnis dans quatre communautés différentes. Après
une classification sur la présence d’anomalies
microvasculaires rétiniennes, une mesure des
calibres des artérioles et veinules avec détermination du ratio artériole sur veinule (AVR, index de
sténose artériolaire) a été effectuée.
Les anomalies microvasculaires les plus fréquemment observées ont été le rétrécissement localisé
artériolaire (14,9 %) et le signe du croisement
(14,3 %). Sur un suivi moyen de 3,5 ans,
110 participants ont eu un infarctus cérébral.
Après ajustement pour l’âge, le sexe, la race, et
différents facteurs de risque vasculaire (pression
artérielle, diabète, etc.), la plupart des lésions de
rétinopathie ont été associées à un risque d’infarctus cérébral, avec notamment la diminution
de l’AVR (indiquant une sténose importante) et
la présence de microanévrysmes dont le risque
relatif était le plus élevé (RR : 3,11 ; IC à 95 % :
1,71-5,65). Le risque attribuable à la population
pour toute rétinopathie a été de 10,1 %, de
15,4 % chez les patients hypertendus et 28,9 %
chez les diabétiques.
Commentaire. L’une des grandes critiques de
cette étude reste l’absence de données sur le
type d’infarctus cérébral. Toutefois, le lien qui
La Lettre du Neurologue - n° 9 - vol. V - novembre 2001
existe entre les lésions de rétinopathie et la
pathologie vasculaire cérébrale fait entrevoir
l’opportunité d’évaluer, avec des techniques
simples et reproductibles, l’efficacité de certaines thérapeutiques sur la microcirculation
cérébrale.
M. Mazighi, service de neurologie,
hôpital Bichat, Paris.
✔ WongTY et al. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke : the Atherosclerosis Risk
in Communities Study. Lancet 2001 ; 358 : 1134-40.
Facteurs cliniques prédictifs
de l’évolution de la maladie
d’Alzheimer
Peut-on prédire l’évolution de la maladie
d’Alzheimer ? Utilisant les données du
CERAD (Consortium to Establish a Registrery
for Alzheimer’ Disease), les auteurs ont étudié
le risque d’évolution vers un stade plus avancé
de démence et le risque de nécessité de placement en institution après un 1 an de suivi. Ce
risque a été mesuré en fonction du stade clinique initial du patient à la première visite
(stade de démence légère équivalant à une
échelle de la CDR = 0,5 ou 1 ; stade modéré
équivalant à un CDR = 2 ; et stade sévère équivalent à une CDR = 3), de son sexe, de son âge
et de la présence ou non de troubles du comportement. Il apparaît que la progression de la
maladie est plus rapide chez les hommes ; que
les troubles du comportement augmentent le
risque d’évolution de la maladie et de placement ; que le risque de décès et de placement
est plus important chez les sujets de plus de
75 ans, alors que la vitesse de progression de la
maladie est plus grande, au contraire, chez les
sujets de moins de 65 ans ; enfin que le risque
de placement à un an augmente selon le degré
initial de gravité de la maladie (3,8 % au stade
léger et 26 % au stade sévère).
Commentaire. Le sexe masculin, l’âge inférieur
à 65 ans et l’importance des troubles du comportement constituent des facteurs de risque de gravité évolutive. Ces paramètres peuvent être utiles
dans notre pratique quotidienne. L’impact des
troubles du comportement sur la modalité de
progression de la maladie devrait nous inciter à
prendre en charge ces symptômes, d’autant plus
que des agents pharmacologiques mieux tolérés
sont maintenant disponibles.
M. Sarazin, hôpital Bretonneau, Paris.
✔ Neumann PJ, Araki SS, Arcelus A et al.
Measuring Alzheimer’s disease progression
with transition probabilities. Estimates from
CERAD. Neurology 2001 ; 57 : 957-64.
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