Les anticorps monoclonaux dans le traitement du cancer

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Les anticorps monoclonaux

dans le traitement du cancer

Simone A. Farese, Adrian F. Ochsenbein

Medizinische Onkologie, Inselspital, Bern

curriculum Forum Med Suisse 2008;8(9):160–165 160

Introduction

Initialement, les anticorps monoclonaux étaient

essentiellement utilisés en oncologie dans le trai-

tement des leucémies et des lymphomes. Au-

jourd’hui,ilsoccupentégalementuneplacedeplus

en plus importante dans le traitement de certaines

tumeurs solides, surtout en association avec les

chimiothérapies usuelles. L’association anticorps

monoclonaux plus chimiothérapie permet d’amé-

liorer les taux de réponse, d’allonger l’intervalle li-

bre avant la reprise de la progression de la mala-

die et, dans certaines situations, de prolonger la

surviepar rapport aux monothérapies respectives.

Le but de cet article est de donner un aperçu du

champ d’application clinique, de l’efficacité et des

effets indésirables des principaux anticorps utilisés

aujourd’huienoncologie. Laprésenterevueselimi-

tera aux anticorps actuellement enregistrés et/ou

souvent utilisés en Suisse, c’est-à-dire à sept anti-

corps monoclonaux, dont certains trouvent des in-

dicationsdansdiversesentitéstumorales(tab.1p).

Contexte

L’effet thérapeutique d’un anticorps monoclonal

est déterminé par sa spécificité, son affinité et son

immunogénicité (cf. aussi l’article «Les anticorps

monoclonaux en tant que substances thérapeu-

tiques», Forum Med Suisse no8/2008). Dans le cas

des immunoconjugués (anticorps conjugués), la

toxine sélectionnée ou le radionucléotide retenu –

avec la qualité du rayonnement qu’il émet et la

stabilité de sa liaison – est par ailleurs d’une im-

portance décisive. La localisation et l’expression

de l’antigène cible sont évidemment essentielles

pour qu’un anticorps puisse facilement atteindre

ce dernier. L’efficacité d’un anticorps cytotoxique

dépend de plus des caractéristiques de la tumeur,

en particulier du taux de prolifération, du volume,

de la vascularisation régionale et de l’accessibilité

(par ex. pression intratumorale). Les comparti-

ments hématologiques et lymphatiques fournis-

sent à cet égard des conditions idéales, en raison

de la pression interstitielle basse qui y règne et de

leur meilleure accessibilité intra- et extravasale.

CD20

Le CD20 est une phosphoprotéine membranaire

exprimée avec une forte densité à la surface des

Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 155 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.

Quintessence

(Les anticorps monoclonaux, que ce soit en monothérapie ou en association

avec une chimiothérapie, ont pris place aujourd’hui dans le traitement standard

de nombreuses formes de cancers.

(Les chimiothérapies combinées avec le rituximab améliorent la survie non

seulement dans les lymphomes agressifs mais aussi dans quelques formes in-

dolentes de lymphomes. Grâce à sa bonne tolérance, le Mabthera®peut être uti-

lisé comme traitement d’entretien dans des situations palliatives de même que

dans le lymphome folliculaire.

(L’introduction du trastuzumab dans le traitement des carcinomes mammai-

res HER-2neu positifs représente une percée majeure dans le traitement du

cancer du sein. Son utilisation dans un contexte adjuvant occupe une place par-

ticulièrement importante, dans la mesure où le trastuzumab réduit nettement le

risque de rechute et qu’il permet, par conséquent, de guérir davantage de femmes

atteintes d’un cancer du sein.

(Les anticorps tels que le cétuximab (anti-EGFR) et le bévacizumab (anti-VEGF)

inhibent au niveau central certaines voies de transmissions de signaux qui jouent

un rôle dans le développement de différents types de carcinomes. Le cétuximab

et surtout le bévacizumab sont ainsi efficaces dans diverses entités tumorales. A

l’heure actuelle, l’efficacité du bévacizumab est d’ores et déjà clairement établie

par plusieurs essais randomisés de phase III dans le cancer colorectal, le cancer

bronchique, l’hypernéphrome et le carcinome du sein. Compte tenu des résul-

tats des études en cours, on peut cependant s’attendre, pour les années à venir,

à une extension de ces indications.

(L’élargissement constant du champ d’indications de ces substances est associé

à une augmentation des coûts thérapeutiques, puisque le prix moyen d’un trai-

tement par anticorps monoclonal se situe entre 4000 et 8000 francs par mois.

(Au-delà des réactions allergiques au moment de l’administration, les anticorps

monoclonaux présentent une série d’effets indésirables absolument typiques,

liés à l’expression et à la fonction de leur gène cible, effets que le médecin prati-

cien devrait lui aussi connaître (tab. 2).

Summary

Monoclonal antibody therapy in oncology

(Monoclonal antibodies, either as monotherapy or in combination with chemo-

therapy, have become standard in the treatment of many different tumours.

(A highlight is the introduction of rituximab in the treatment of CD20+high-

grade and low-grade lymphoma. Rituximab is usually well tolerated and can

therefore be used as maintenance therapy, e.g. in follicular lymphoma.

(Another milestone is the use of trastuzumab in the treatment of HER-2/neu+

breast cancer. Of special importance is the recent finding that trastuzumab, in

combination with or after chemotherapy in the adjuvant setting, improves

disease-free and overall survival and thus increases the cure rate of local or lo-

cally advanced breast cancer.

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Des effets synergiques ont été documentés dans

les associations avec des cytostatiques, et de nom-

breuses études ont mis en évidence une améliora-

tion très nette des taux de réponse et des durées

de rémission grâce à l’immuno-chimiothérapie

combinée avec le rituximab. Comme le lymphome

folliculaire est une maladie incurable, la question

du traitement d’entretien pour tenter de prolonger

le délai avant la reprise de la progression tumo-

rale revêt un intérêt clinique particulier. Plusieurs

travaux ont montré que le traitement d’entretien

par le rituximab tous les deux à trois mois durant

un à deux ans allonge significativement la durée

des rémissions et la survie globale [2]. L’intérêt

d’un traitement d’entretien de plus longue durée

(jusqu’à cinq ans) fait actuellement l’objet d’une

étude du Groupe suisse de recherche clinique sur

le cancer (SAKK).

Dans les lymphomes agressifs, on a trouvé pour

la première fois depuis l’introduction des chimio-

thérapies combinées CHOP (endoxan, adriblas-

tine, vincristine et prednisone), en 1972, une amé-

lioration de la survie globale par l’association avec

le rituximab. Les résultats publiés en 2002 dans

le New England Journal of Medicine par le groupe

français GELA [3] ont constitué une étape clé dans

le traitement du lymphome et ont mis en évidence

d’une part une amélioration significative du taux

de réponse sous traitement combiné rituximab-

CHOP versus CHOP seule (76% vs 63%) et d’autre

part un allongement significatif à deux ans de l’in-

tervalle libre sans progression de la maladie et de

la survie globale (70% vs 57%). Les données ac-

tuelles sur le follow-up à sept ans confirment cet

avantage en faveur du traitement combiné.

Dans les lymphomes non folliculaires à faible de-

gré de malignité, ainsi que dans la leucémie lym-

phatique chronique, les taux de réponses au ri-

tuximab en monothérapie sont nettement plus

mauvais. Il est possible que cela soit dû à une ex-

pression moins forte du CD20 sur les cellules lym-

lymphocytes B matures et des pré-B normaux et

malins. Le CD20 ne se retrouve en revanche pas

sur les plasmocytes matures producteurs d’anti-

corps. Le CD20 joue un rôle dans l’activation, la

prolifération et la différenciation des cellules B.

En fonction de leur cellule souche, plus de 90%

des lymphomes non hodgkiniens à cellules B ex-

priment le CD20.

Le rituximab (Mabthera®) est un anticorps mono-

clonal non conjugué chimérique dirigé contre le

CD20 qui joue un rôle important dans le traite-

ment des formes aussi bien indolentes qu’agres-

sives de lymphomes. Dans les lymphomes folli-

culaires, le rituximab s’est avéré efficace aussi

bien dans le traitement de première ligne que dans

les récidives. Chez les patients souffrant d’un

lymphome folliculaire non traité, on constate des

taux de réponse atteignant 70%, dont 30% de ré-

missions complètes. Chez les patients déjà traités

préalablement, on décrit des taux de réponse de

l’ordre de 50% avec une durée de rémission allant

jusqu’à douze mois [1].

(Other monoclonal antibodies interfere with central signalling pathways that

are important for tumourgenesis of different cancers, and hence antibodies such

as cetuximab (anti-EGFR) and bevacizumab (anti-VEGF) are efficacious in var-

ious cancer types. Randomised trials currently support the use of bevacizumab

in addition to standard chemotherapy in metastatic colorectal cancer, renal car-

cinoma, breast cancer and non-small-cell lung cancer. Ongoing trials in other

cancer types are expected to widen the indication for bevacizumab and proba-

bly also for cetuximab.

(Expansion of the indications for monoclonal antibodies will definitely result

in higher costs, since the addition of most monoclonal antibodies to standard

therapy currently increases monthly treatment costs by CHF 4000–8000.

(The monoclonal antibodies in present use still have murine amino acid

sequences that may be recognised by the patient’s immune system and trigger

allergic reactions during and after infusion. In addition, all monoclonal anti-

bodies will cause characteristic side effects that can be explained by the ex-

pression pattern and function of the target antigen (Table 2).

Ta bleau 1. Aperçu des anticorps utilisés en oncologie et actuellement enregistrés en Suisse.

Anticorps Cible Expression Indication principale

Rituximab CD20 Lymphocytes BLymphome non-hodgkinien

(Mabthera®)

Yttrium-90 Ibritumomab-

Tiuxetan (Zevalin®)

Trastuzumab HER-2neu Différents tissus, Cancer du sein

(Herceptin®)notamment le myocarde

Gemtuzumab Ozogamicin CD33 Cellules immatures Leucémie myéloïde aiguë

(Mylotarg®)2de la lignée myéloïde

Alemtuzumab CD52 Lymphocytes B et TLeucémie lymphatique chronique

MabCampath®)

Cétuximab EGFR-1 Différents tissus, Cancer du côlon

(Erbitux®)notamment la peau Tumeurs ORL

Bévacizumab VEGF Cellules endothéliales Cancer du côlon

(Avastin®)Hypernéphrome (carcinome du rein)1

Cancer du sein1

Carcinome bronchique non à petites cellules1

1Il existe dans ces indications des données positives provenant d’essais randomisés de phase III, mais le médicament

n’est pas encore enregistré dans cette indication particulière.

2Non enregistré en Suisse.

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cellules lymphomateuses dans le foie, la rate et le

poumon. Une anxiété, une agitation, des arythmies

cardiaques, une dyspnée et des douleurs muscu-

laires ont également été rapportées. Il est d’usage

d’administrer du paracétamol et un antihistami-

nique avant la perfusion dans le but de prévenir

ces effets indésirables allergiques. Lors de la pre-

mière perfusion, on augmente normalement la

vitesse de perfusion de manière très progressive

et le patient est en général gardé sous surveil-

lance durant cette phase initiale. En l’absence de

complicationsallergiques, les perfusions suivantes

pourront être administrées en ambulatoire avec

un débit accéléré.

Bien que le rituximab s’accompagne d’une déplé-

tiondescellulesB(malignesetsaines),letraitement

est dans l’ensemble bien toléré, et on n’observe

que peu d’infections cliniquement manifestes,

même lors des traitements de longue durée.

Le tositumomab et l’ibritumomab sont également

des anticorps dirigés contre le CD20 et conjugués

phatiques matures de la LLC. Dans le lymphome

àcellulesdumanteau, la combinaison du rituximab

avec la chimiothérapie (CHOP) permet d’obtenir

un meilleur taux de réponse, mais un allongement

de la survie n’a pas pu être documenté à ce jour.

Les effets indésirables les plus fréquents du rituxi-

mab sont les réactions dues à la perfusion, telles

qu’état fébrile et frissons (tab. 2 p). Il s’agit le

plus souvent de réactions autolimitées, qui s’es-

tompent rapidement à l’arrêt de la perfusion ou

au ralentissement de la vitesse de cette dernière

ainsi que sous l’effet des mesures de soutien, tels

les stéroïdes, les antihistaminiques et le paracé-

tamol. Des réactions sévères, s’accompagnant

d’un bronchospasme, d’une hypotension et d’un

angioœdème s’observent dans environ 2% des

cas, en général après la première perfusion. Chez

les patients ayant un nombre de leucocytes élevé,

on peut être confronté à un syndrome de type

cytokine-releaseavec étatfébrileetfrissons – éven-

tuellement suite à une agglutination initiale des

Ta bleau 2. Effets indésirables les plus fréquents/les plus importants.

Anticorps

Rituximab

(Mabthera®)

Trastuzumab

(Herceptin®)

Gemtuzumab Etat fébrile, frissons Paracétamol 1 g p.o. Arrêt momentané de la perfusion,

Ozogamicin

(Mylotarg®)

Alemtuzumab

(MabCampath®)hypotonie Clémastine 4 mg i.v.ralentissement de la vitesse de perfusion

Triméthoprime/sulfaméthoxazole 2x par jour des résistances

3x par semaine1

Cétuximab

(Erbitux®)

Substances regraissantes Exanthème acnéiforme:

selon le degré de sévérité locale, administration de

médicaments à base de métronidazole ou

d’érythromycine; corticostéroïdes topiques de courte

durée; tétracyclines per os; arrêt du traitement

uniquement en cas de toxicité de grade III ou plus2

Bévacizumab

(Avastin®)

1La prophylaxie devrait être initiée durant le traitement de MabCampath et poursuivie après l’arrêt de ce dernier jusqu’à ce que le nombre de CD4+soit parvenu à

au moins 200 cellules/µl. Si la détermination des CD4+n’est pas possible, on poursuivra la prophylaxie des infections durant quatre mois. Il n’est pas nécessaire

d’arrêter le traitement en cas d’infection opportuniste pendant la thérapie.

2Eruption cutanée douloureuse, excoriation et ulcération.

3Syndrome néphrotique.

Effets indésirables

Etat fébrile, frissons,

hypotension, hypertension,

dyspnée

Etat fébrile, frissons,

cardiotoxicité

Etat fébrile, frissons,

hypotension, dyspnée

Etat fébrile, nausées, urticaire,

hypotonie

Infections

Hypotension, urticaire

Troubles cutanés/sous-cutanés

Hypertension artérielle

Protéinurie, épistaxis, tendance

aux saignements

Evénements

thromboemboliques

Prévention

Paracétamol 1 g p.o.

Clémastine 2 mg i.v.

Administration de la 1re perfusion en milieu

hospitalier

Eventuellement paracétamol 1 g p.o.

Pas d’administration simultanée

d’anthracyclines

Echocardiographie initiale comme examen

de référence, puis au cours de l’évolution

Paracétamol 1 g p.o.

Clémastine 4 mg i.v.

Méthylprednisolone 125 mg i.v.

Paracétamol 1 g p.o.

Clémastine 4 mg i.v.

Méthylprednisolone 125 mg i.v.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole 2x par jour

3x par semaine1

Famciclovir 250 mg 2x par jour1

Clémastine 2 mg i.v

Huiles de bains et de douches

Substances regraissantes

Mesure de la protéinurie initiale comme valeur

de référence, puis au cours de l’évolution

Prudence lors de l’administration d’anticoagu-

lants oraux/faire une pause thérapeutique en

périodes péri-opératoires

Traitement