L Alcool, obésité et cancer du sein DOSSIER THÉMaTIQUE

18 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010
San Antonio Breast Cancer Symposium 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
Alcool, obésité et cancer du sein
Alcohol, obesity and breast cancer
B. de Lafontan*
L
e congrès de San Antonio a fait la part belle à
une vie saine et sportive, à une alimentation
équilibrée sans abus d’alcool et aux bienfaits
de certains médicaments comme le traitement du
diabète de type 2 pour diminuer le nombre de cancers
du sein et améliorer leur pronostic. Ce n’est pas une
surprise : on voit se dessiner cette nouvelle tendance
au fil des congrès et des publications. À Barcelone,
lors de l’European Breast Cancer Conference 2010,
l’étude épidémiologique originale présentée à par
le Pr D.G. Powe (Nottingham, Grande-Bretagne)
concluait : “Les femmes opérées pour cancer du sein
et traitées par bêtabloquants pour hypertension
ont un meilleur pronostic en termes de risque de
récidive locale, de métastase à distance et in fine
de survie spécifique. Leur mortalité par cancer du
sein est réduite de plus de 70 %.”
Revenons aux présentations du SABCC, cuvée 2009.
Perspectives épidémiologiques
sur les causes et la prévention
du cancer du sein
V. Beral, M. Ewertz, P.J. Goodwin, I. Sestak,
J.A. Sparano, L.A. Healy, G. Makari-Judson,
S.V. Colonna, A. Gennari
Plus d’un million de cancer du sein sont diagnosti-
qués dans le monde chaque année. V. Beral (Oxford)
a présenté les données WHO/IARC, qui mettent en
évidence une différence géographique : 6,3 % des
femmes sont atteintes d’un cancer du sein dans les
pays développés versus 1 % dans les zones rurales
d’Afrique ou d’Asie (figure 1).
Elle rappelle que la taille, l’indice de masse corporelle
(IMC : poids en kg divisé par le carré de la taille en
mètres) et l’alcool avaient déjà été rapportés en
2002 dans le Lancet comme facteurs favorisants : la
taille augmente le risque de cancer du sein au-delà
de 1,60 m et le poids n’intervient pas avant la méno-
pause ; en revanche, 10 ans après la ménopause, le
RR est de 1,3 entre 70 et 80 kg et de 1,4 pour un
poids supérieur à 80 kg. Cela est encore plus net
au-delà de 10 ans après la ménopause avec un RR
de 1,7 entre 70 et 80 kg et de 2 au-delà de 80 kg.
Pour ce qui est de l’alcool, le RR est de 1,5 pour
une consommation supérieure à 5 g d’alcool par
jour (5 verres).
* Institut Claudius-Regaud, Toulouse.
Figure 1. Incidence géographique du cancer du sein.
Âge des premières règles
< 11 12 13 14 15 16 17
Risque relatif de cancer du sein
0
1
Taille
170 et +
165
160
155150<140
0,6
0,8
1,0
1,2
Risque relatif de cancer du sein
Indice de masse corporelle
> 80
70-79
60-69
50-59< 50
0
1,0
1,2
1,4
1,8
1,9
2,0
2,2
2,4 Alcool
0
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
012,2 3,5 4,5 5 > 5 g
Risque relatif de cancer du sein
Risque relatif de cancer du sein
Consommation d’alcool (par jour)
Poids (en kg)
> 10 ans après
la ménopause
10 ans après
la ménopause
Préménopause
Taille (en cm)
Figure 2. Incidence de l’âge des premières règles, de la taille, de l’IMC
et de la consommation d’alcool sur le risque de cancer du sein.

La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 19
Résumé
Prenant l’exemple des États-Unis où 180 000 cancers
du sein sont diagnostiqués chaque année, V. Beral
évalue une “économie” de 40 000 cancers (soit 22 %)
si on supprimait l’obésité, l’alcool et le THS (figure 2).
Alcool et cancer du sein :
étude prospective (LACE)
M.L. Kwan, L.H. Kushi, E. Welzien, A. Castillo, B.J. Caan
(Californie)
Les concepteurs de l’étude LACE se sont appuyés sur
une synthèse de 60 études et 5 méta-analyses qui
montrent que la consommation d’alcool est associée
à une augmentation du risque de cancer du sein.
Hebert (BCRT, 1998) retrouve un risque relatif (RR)
de récidive de 1,4 lors de la prise quotidienne de
bière, qui n’est pas retrouvé par Saxe (BCRT, 1999).
Mais ces études cumulent peu d’événements et,
surtout, n’ont pas d’ajustement avec les facteurs
de pronostic connus.
LACE est une étude prospective analysant le mode
de vie de femmes au moins 2 ans après un cancer
du sein. Elle examine la corrélation de la survie sans
récidive (SSR) et de la survie globale (SG) avec la
consommation d’alcool et le type de boisson.
Elle détermine si la variation du risque est fonction de
l’état ménopausique, de l’indice de masse corporelle
(IMC) ou des récepteurs aux estrogènes.
Elle enregistre la consommation d’alcool (fréquence
et quantité), bière, vin et liqueurs étant enregis-
trés séparément. Une dose est définie comme une
canette, un verre moyen ou une rasade (13,7 g).
Résultats
Dans le registre des cancers de Californie du Nord,
1 898 patientes diagnostiquées entre 1999 et 2000
ont été incluses, avec un suivi moyen de 6 ans, un
suivi moyen avant la récidive de 3,17 ans et un suivi
moyen avant le décès de 4,2 ans. Les auteurs ont
observé 349 récidives (18 %) et 332 décès (17 %),
dont 57 % de cancers du sein et 43 % d’autres causes
(tableau I). Les consommatrices d’alcool (> 0,5 g par
jour) boivent du vin dans 90 % des cas, de la bière
pour 36 % et des liqueurs pour 43 %.
La comparaison entre les deux groupes (consomma-
trices d’alcool : 958 patientes (ou non-consomma-
trices : 939 patientes) montre que les premières sont
plus jeunes, essentiellement de race blanche, mieux
éduqués et fumeuses ou anciennes fumeuses, plus
souvent consommatrices de folates (compléments
alimentaires de la famille des vitamines B) et de poids
normal dans la moitié des cas. Tous ces facteurs, sauf
le tabac, seraient plutôt liés à une meilleure survie.
Il n’a pas été retrouvé de différence sur le statut
ménopausique, l’envahissement ganglionnaire ou
l’utilisation de tamoxifène.
Tableau I. Consommation d’alcool et risque de cancer.
Alcool et
récidive
Alcool et
décès
Alcool et décès
par cancer
0-6 g/j RR : 1,03 RR : 0,97 RR 1,11
> 6 g/j RR : 1,34
(p = 0,04)
RR 1,19
(p = 0,22)
RR : 1,51
(p = 0,05)
Concernant les récidives, ces chiffres sont signifi-
catifs uniquement chez les femmes ménopausées
(p = 0,03) ou obèses (p = 0,03).
Pour le sous-groupe des consommatrices de vin, on
retrouve seulement une tendance à la significativité
pour les récidives (p = 0,07).
On peut conclure que la consommation d’alcool
altère le pronostic du cancer du sein mais qu’une
consommation modérée est possible.
Effets de l’obésité
sur le pronostic
après cancer du sein localisé
M. Ewertz, M.B. Jensen, K. Gunnarsdottir, S. Cold (Danish
Breast Cancer Cooperative Group)
Il a déjà été dit que le risque de décès par cancer du
sein est en relation directe avec l’IMC (1) : le RR passe
de 1,34 pour un IMC inférieur à 25 à 2,12 pour un IMC
supérieur à 40. Il est possible que le diagnostic soit
plus tardif et le traitement moins efficace.
L’étude de l’équipe danoise est réalisée sur la base
Le congrès de San Antonio nous montre des trésors cachés dans quelques règles d’hygiène de vie et dans des
médecines utilisées de longue date pour d’autres pathologies. Seront rapportés successivement l’influence
sur le pronostic de l’alcool, de l’obésité, de l’exercice physique, de l’insulinorésistance et du syndrome
métabolique.
Mots-clés
Cancer du sein
Facteurs de risque
Épidémiologie
Keywords
Breast cancer
Risk factors
Epidemiology
Références
bibliographiques
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Walker-Thurmond K, Thun MJ.
Overweight, obesity and morta-
lity from cancer in a prospectively
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rapy in diabetic patients with
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INPES

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San Antonio Breast Cancer Symposium 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
de données du Danish Breast Cancer Group (DBCG)
comprenant 53 816 femmes traitées et suivies pour
un cancer du sein entre 1977 et 2006, pour lesquelles
les données sur le poids et la taille ont été enregis-
trées dans 35 % des cas. L’étude pose deux ques-
tions : l’obésité augmente-t-elle le risque de récidive
ou de mort par cancer indépendamment des autres
facteurs de pronostic ? L’obésité est-elle associée à une
plus mauvaise réponse aux traitements adjuvants ?
Les récidives locorégionales ne sont pas influencées
par l’IMC. En revanche, l’apparition de métastases
après 5 ans (p = 0,0005 pour un IMC entre 25 et 30 et
p = 0,007 pour un IMC > 30) et les décès spécifiques
après 10 ans (p = 0,002 pour un IMC entre 25 et 30 et
p = 0,003 pour un IMC > 30) sont largement influencés.
En conclusion, les patientes qui ont un IMC élevé (par
rapport à celles avec un IMC < 25) sont plus âgées, ont un
diagnostic plus tardif, sont plus souvent ménopausées,
ont de plus grosses tumeurs et sont plus souvent de
grade 3 (p = 0,04), davantage de ganglions envahis et
d’envahissement du pectoral (p < 0,0001). Elles ont un
risque augmenté de 45 % de développer des métastases
avant 10 ans et de 32 % de mourir de leur cancer du sein
10 ans ou plus après le diagnostic (résultats indépen-
dants des autres facteurs de pronostic).
Enfin, au-delà d’un suivi de 10 ans, les traitements
adjuvants ou néoadjuvants (chimiothérapie ou
hormonothérapie) paraissent moins efficaces chez
les patientes dont l’IMC est supérieur à 30. l’OR de
réponse complète est de 0,67 chez les patientes obèses
comparé aux patientes normales (groupe de référence).
Obésité, insulinorésistance
et insuline
Pamela J. Goodwin (Toronto)
Il est de plus en plus reconnu que le surpoids et l’obésité
sont associés à un mauvais pronostic des cancers du
sein de stade précoce, retrouvé en pré- et en postmé-
nopause. Plusieurs hypothèses ont été avancées : retard
au diagnostic, chimiothérapie moins bien délivrée et
taux d’estrogènes endogènes plus élevés. P. Goodwin
commence par quelques rappels sur deux articles de
synthèse qu’elle a publiés en 1995 (méta-analyse sur
des articles antérieurs à 1990) et en 2005 (synthèse
d’articles publiés entre 1976 et 2004) [3, 4]. L’IMC au
diagnostic augmente au fil des ans : il passe de 25-26
dans les années 1980 à 26 dans les années 1990, il est
même supérieur à 28 dans les années 2000.
L’obésité est associée à des cancers du sein de stade
plus avancé, de grade plus élevé, avec des récep-
teurs hormonaux négatifs et un plus fort taux de
prolifération. Son effet péjoratif sur le pronostic est
indépendant de ces facteurs de risque.
Le RR de récidive à distance passe de 2 pour un IMC
de 30 à 12 pour un IMC de 50. De même, le risque
de décès passe de 2 à 15.
La prise de poids chez les patientes traitées pour
un cancer du sein est retrouvée dans de multiples
études publiées depuis 1980, surtout pour les
patientes traitées par une chimiothérapie de type
CMF. Elle est de 1,5 à 3 kg la première année chez
50 à 75 % des femmes dans les études récentes. Elle
semble moins importante avec les chimiothérapies
à base d’anthracyclines ou de taxanes.
Dans l’étude Women’s Health Initiative (WINS) [6]
(tableau II), la survie sans récidive est sensible-
ment améliorée (p = 0,018) chez les femmes qui
diminuent leur alimentation en matières grasses
(groupe avec soutien téléphonique), avec une perte
de poids moyenne de 2,1 kg, mais uniquement chez
Tableau II. L’étude Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) [d’après 2].
À 12 mois (n = 2 437 ; âge : 48-79 ans)
Graisse (g/j) Variations de poids
Intervention 33,3 (16,7) –2,1 kg
Contrôle 51,3 (24,4) +0,2 kg
p < 0,001 < 0,05
La survie sans récidive (60 mois)
Régime Contrôle HR p(2 taille)
Tous les patients 96/975 181/1 462 0,76 (0,60-0,98) 0,034
ER+ 68/770 122/1 189 0,85 (0,63-1,14) 0,277
ER– 28/205 59/273 0,58 (0,37-0,91) 0,018
Insuline et cancer du sein
3,5
2,5
3
2
1,5
1
0,5
0
HR
Décès
p = 0,001
Récidive à distance
p = 0,007
< 27 27-35,3 35,3-51,9 > 51,9
Dosage d'insuline (pmol/l)
Figure 3. Insuline et cancer du sein (d’après 5).

La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 21
DOSSIER THÉMATIQUE
les patientes dont la tumeur a les récepteurs hormo-
naux négatifs (p = 0,018).
La Nurse Health Study a étudié 5 204 patientes
porteuses d’un cancer du sein non métastatique
entre 1976 et 2000. L’augmentation de poids est
significative pour les non-fumeuses, les minces, les
T1 et les N– (7).
Le nombre de récidives et de décès est directement
corrélé aux nombre d’heures de sport hebdomadaire,
jusqu’à 5 h de marche (pas de bénéfice au-delà !) avec
p = 0,05 pour les récidives et 0,004 pour les décès
par cancer, ces effets étant indépendants de l’activité
physique avant le diagnostic (8).
De nombreuses études randomisées évaluant l’obésité
et l’activité physique chez les patientes traitées pour
un cancer du sein sont en cours, en particulier l’étude
canadienne LISA.
Le taux d’insuline est également évoqué comme un
facteur de pronostic des cancers du sein (figure 3).
Il est directement corrélé au risque de récidive
(p = 0,007) et de décès (p = 0,001) [5]. Les récepteurs
à l’insuline sont surexprimés dans 80 % des cancers
du sein. L’exercice est associé à une diminution du
taux d’insuline chez les obèses et chez les diabétiques
sans cancer du sein.
Les recherches récentes ont montré que le taux d’in-
suline devait jouer un rôle clé dans la médiation de
cet effet pronostic.
Le surpoids et l’obésité sont associés à une résistance
à l’insuline (et donc à une hyperinsulinémie) tant
dans la population générale que chez les patientes
présentant un cancer du sein. La résistance à l’in-
suline et l’hyperinsulinémie sont associées à une
augmentation du risque de récidive et de décès,
indépendamment des autres facteurs de pronostic.
Les cellules de cancer du sein surexpriment souvent
les récepteurs à l’insuline. Ces récepteurs ne sont
pas régulés par l’insuline circulante et, de ce fait, la
croissance tumorale pourrait être stimulée par ce
taux élevé d’insuline circulante, expliquant le mauvais
pronostic de ce groupe de patientes.
Des travaux précliniques retrouvent le rôle mitogé-
nique de l’insuline dans le cancer du sein.
Toutes ces informations ont conduit à développer
des expériences de modification du mode de vie des
femmes traitées pour cancer du sein, avec pour cible
l’insuline ou l’insulinorésistance, en incluant la perte
de poids (qui diminue le taux d’insuline dans la popu-
lation générale) et l’activité physique (dont on sait
qu’elle diminue le taux d’insuline chez les femmes
traitées pour cancer du sein).
On observe un intérêt récent pour l’utilisation de la
metformine (tableau III), traitement habituel du
diabète de type 2. La metformine réduit la résistance
à l’insuline et diminue le taux d’insuline dans la popu-
lation générale et chez les patientes traitées pour
cancer du sein. Elle peut aussi exercer un effet anti-
tumoral direct par l’inhibition de mTOR. Des études
concernant l’utilisation de la metformine dans le
traitement néoadjuvant du cancer du sein ont été
initiées. En particulier, l’essai NCIC MA 32, débuté
en 2010, comparera metformine versus placebo chez
3 600 femmes porteuses d’un cancer du sein localisé.
Ces études pharmacologiques et de mode de vie
fourniront des informations importantes sur l’effet
de la modification d’un double facteur clé chez les
patientes (obésité associée à l’hyperinsulinémie) sur
le pronostic des cancers du sein.
Enfin, l’étude DIANA met en évidence la responsa-
bilité du syndrome métabolique comme facteur de
pronostic des récidives dans le cancer du sein chez
110 femmes ménopausées.
Corrélation du syndrome
métabolique avec les
cancers du sein à récepteurs
estrogéniques négatifs dans
une série rétrospective
S.V Colonna, L. Douglas Case, J.A. Lawrence (Caroline
du Nord)
L’étude concerne 775 femmes ménopausées traitées
pour un cancer du sein après 50 ans : 28 % d’obèses,
77 % d’hypertendues, 25 % de diabétiques et 45 %
porteuses d’une dyslipidémie. Dans cette série, 25 %
des femmes présentaient 3 ou plus de ces syndromes,
les classant dans le groupe avec syndrome métabo-
lique. Ni le syndrome métabolique, ni aucun de ses
Syndrome métabolique (3 au moins des facteurs suivants).
– Obésité : IMC > 30
– HTA : pression systolique > 160 ou traitement de l’HTA en cours
– Diabète : hyperglycémie ou traitement antidiabétique en cours
– Dyslipidémie : diminution du HDL ou augmentation des triglycérides ou traitement
d’une dyslipidémie en cours
Tableau III. La metformine est associée à une augmentation de la réponse au traitement adjuvant
dans le cancer du sein. 2 529 patients ont reçu un traitement néoadjuvant (MD Anderson [9]).
2 374 patients
non diabétiques
68 patients diabétiques
ont reçu la metformine
87 patients diabétiques n’ont
pas reçu la metformine
pCR 16 % 24 % 8 % p = 0,02
p = 0,007
p = 0,04
p = 0,10

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DOSSIER THÉMATIQUE
composants n’a été retrouvé corrélé avec la négativité
des récepteurs hormonaux.
Le syndrome métabolique est associé à la survenue
de diabète et de maladies cardio-vasculaires. Les
facteurs systémiques contribuant à la résistance à
l’insuline et à l’adiposité ont un rôle biologique dans
la progression du cancer. La relation entre le syndrome
métabolique et le cancer du sein n’a pas été établie,
mais un lien direct avec la survenue d’un cancer peut
être difficile à mettre en évidence du fait de la plus
mauvaise santé et d’une augmentation des morbidités
et de la mortalité chez ces patientes. Il est impératif
de trouver la raison de la survenue d’un cancer plus
agressif associé à un syndrome métabolique chez
les patientes du plus bas groupe socio-économique.
Cette étude rétrospective doit être complétée par
une extension aux femmes de moins de 50 ans et
comparée à une population témoin ayant bénéficié
d’un dépistage pendant la même période.
Effet de l’IMC sur les récidives
des cancers du sein RH+ :
résultats de l’étude ATAC
I. Sestak, W. Distler, J.B. Forbes, A. Howell, J. Cuzick (ATAC
Trialist Group)
Dans l’étude ATAC, les bénéfices de l’anastrozole en
adjuvant ne sont pas meilleurs chez les patientes
obèses (HR de 0,59 pour un IMC < 23 versus HR
de 0,98 pour un IMC > 30), comme cela avait été
décrit précédemment. Concernant l’augmentation
des récidives et des métastases en fonction de l’IMC
et une meilleure efficacité de l’anastrozole chez les
femmes minces, seule une tendance à la significati-
vité est retrouvée. Après 100 mois de suivi médian,
les femmes obèses (IMC > 30) ont un taux significa-
tivement plus élevé de récidives (RR : 1,27 ; p-trend =
0,003). Elles ont aussi davantage de métastases à
distance (RR : 1,38 ; p-trend <0,0001).
La race noire est associée à
un pronostic plus péjoratif
chez les patientes traitées
par chimiothérapie et
hormonothérapie adjuvantes
pour un cancer du sein RH+, Her2-
J.A. Sparano, W. Wang, V. Stearns, S. Martino, V. Jones
(Minnesota)
L’obésité peut contribuer aux différences raciales
dans le pronostic du cancer du sein. On retrouve dans
la population noire moins d’adhésion au traitement
antihormonal, plus d’obésité et plus souvent une
hyperinsulinémie.
Le syndrome métabolique est-il
le lien entre obésité et cancer
du sein postménopausique ?
L.A. Healy, A.M. Ryan, P. Caroll, L. Quinn, T. Boyle,
E. Connoly, M.J. Kennedy, J.V. Reynolds (Irlande)
Le syndrome métabolique et l’obésité sont fréquents
dans la population irlandaise de cancers du sein
postménopausiques. L’obésité en postménopause
augmente le risque de cancer du sein et ces cancers
sont de plus mauvais pronostic. Il est évident que
l’obésité augmente la production d’estrogènes et
contribue à ce risque*.
Effet délétère de la chimio-
thérapie sur la mesure de la
résistance à l’insuline
chez les patientes en cours
de primo-traitement
G. Makari-Judson, D. Katz, R. Barham, W. Mertens
(Illinois)
Les femmes traitées pour un cancer du sein prennent
du poids dans les 2 ans qui suivent le diagnostic, et
ce d’autant plus qu’elles ont une chimiothérapie, et
qu’elles sont plus jeunes avec un IMC faible. L’effet
de la résistance à l’insuline sur cette prise de poids
n’est pas clair.
Les auteurs rapportent une étude prospective sur la
relation entre les marqueurs de la résistance à l’insu-
line, les traitements adjuvants, l’exercice physique et
la prise de poids chez 95 patientes non diabétiques,
en mesurant les taux d’insuline, de glucose et de
triglycérides, le poids et l’IMC, les tours de taille et
de hanche, et ce avant le traitement adjuvant, puis
à 6 et 12 mois. Les patientes sous chimiothérapie
ont pris du poids à 6 mois et à 12 mois. L’âge, l’IMC
et le traitement hormonal ne sont pas associés à la
prise de poids, contrairement à la chimiothérapie.
À 6 mois, les patientes traitées par chimiothérapie
ont une augmentation de la résistance à l’insuline
(HOMA-IR) et du ratio tour de taille/tour de hanche
ainsi qu’une augmentation du rapport glucose/insu-
* NDLR : Cela n’engage que les auteurs puisque les
estrogènes ne semblent pas avoir un rôle prépondérant.
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