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P H A R M A C O L O G I E Pharmacothérapie du thalidomide Pharmacotherapy of thalidomide ● B. Grosbois*, O. Decaux* RÉSUMÉ. Le thalidomide a été initialement utilisé comme sédatif dans les années 1950 et retiré du marché en 1961 du fait de ses effets tératogènes à type de phocomélie. La mise en évidence de propriétés immunomodulatrices et antiangiogéniques a conduit à réutiliser ce médicament dans le traitement de pathologies bénignes et malignes. Parmi les pathologies bénignes, son efficacité a été clairement démontrée dans le traitement de l’érythème noueux lépreux et de l’aphtose buccale, en particulier dans la maladie de Behçet. En pathologie maligne, c’est avant tout dans le myélome multiple en phase avancée qu’une efficacité a été décri t e ; en effe t , chez des patients réfra c t a i res et/ou en rech u t e, des réponses mineures (diminution d’au moins 25 % du taux de composant monoclonal) ont pu être obtenues chez 32 à 66 % des patients. Plus récemment, l’association thalidomide-dexaméthasone, utilisée en première intention dans le myélome multiple, a permis d’obtenir des taux de réponse élevés. Les principaux effets indésirables du thalidomide sont la somnolence, la constipation et la neuropathie périphérique sensitive. Une augmentation de l’incidence des thromboses veineuses profondes a été observée au cours du myélome multiple traité par thalidomide associé aux corticoïdes à forte dose et/ou à la chimiothérapie. Dans l’avenir, l’utilisation d’analogues du thalidomide (IMiD) devrait permettre d’obtenir une efficacité au moins équivalente avec une moindre toxicité. Mots-clés : Thalidomide - Érythème noueux lépreux - Maladie de Behçet - Myélome multiple - Hémopathies malignes - Cancer - Thrombose veineuse profonde - Neuropathie périphérique sensitive. ABSTRACT. Thalidomide was first used as a sedative drug in pregnancy during the 1950s and was subsequently withdrawn of the market in 1961 after its teratogenic effects (phocomelia) were recognized. Due to immunomodulatory and antiangiogenic properties, the therapeutic effects of thalidomide have been recently tested in various diseases. Among benign diseases, the best results were observed in the treatment of erythema nodosum leprosum and oral aphtous ulcers of Behçet’s disease. In malignancies, thalidomide has demonstrated significant activity in advanced multiple myeloma with minor response rates ranging from 32% to 66%. More recently, in previously untreated multiple myeloma, combination therapy with dexamethasone has increased partial response rates. The most frequent side effects of thalidomide are somnolence, constipation and sensory peripheral neuropathy. An increased incidence of deep venous thrombosis has been observed in multiple myeloma treated with thalidomide in combination with high doses dexamethasone and/or chemotherapy. In the future, the use of thalidomide analogs (IMiDS) could be as effective and less toxic. Keywords: Thalidomide - Erythema nodosum leprosum - Behçet’s disease - Multiple myeloma - Malignant hemopathy - Cancer - Deep venous thrombosis - Sensory peripheral neuropathy. h i s t o i re du thalidomide (alpha [N-phtalimido] glutarimide), synthétisé pour la première fois en 1954 en Allemagne par la fi rme Chemie Grünenthal, s’est faite en trois étapes (1). La première étape va de 1957, date de sa commercialisation comme sédatif non barbiturique, à 1961, où la constatation de ses effets tératogènes chez plusieurs milliers d’enfants, en particulier à type de phocomélie, a conduit à un arrêt de la commercialisation. La deuxième étape s’étend de 1964 à 1990, date à laquelle son utilisation thérapeutique a été préconisée exclusivement dans l’érythème noueux lépreux. Enfin, la troisième étape, au cours de la dernière décennie du XXe siècle, est marquée par l’émergence de nouvelles indications thérapeutiques fondées sur la mise en évidence des propriétés pharmacologiques originales de cette molécule, telles que les effets immunomodulateurs et antiangiogéniques. L’ * Médecine interne, département de médecine de l’adulte, hôpital Sud, BP 90 347, 35203 Rennes Cedex 02. 130 LES PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Le thalidomide est un dérivé de l’acide glutaminique qui comp rend un centre chiral et deux cycles amide (fi g u re 1). À pH physiologique, il est présent de façon égale sous fo rme dex t rogy re et lévogy re. La fo rme lévogy re est responsable de la tératogénicité, et la fo rme dextrogy re des effets sédatifs. Le thalidomide est peu soluble dans l’eau, ce qui explique qu’il n’existe pas de fo rme injectable. Après administration d’une dose de 200 mg per os, la concentration sérique maximale est atteinte au bout de 4 heures ; la demi-vie va rie de 4 heures à 9 heures. Après clivage hydrolytique, le thalidomide est tra n s fo rmé en de nomb reux métabolites qui sont rapidement excrétés dans les urines. À l’origine, le thalidomide a été utilisé comme un sédatif, hypnotique, dénué de tout effet narcotique. Son activité myorelaxante est très faible, et il ne possède aucune action anticonvulsivante, antipyrétique ou analgésique. Les effets immunomodulateurs Par la suite, de nombreux travaux ont montré que le thalidomide était capable de modifier des processus inflammatoires La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004 P H A R M A C O L O G I E Plasmocytes malins Molécules d’adhésion 1 Thalidomide Inhibition de l’IL-6, du TNF et de l’IL-1ß Thalidomide 2 Cellules stromales médullaires Inhibition du VEGF Thalidomide Thalidomide 4 3 Induction IL-2 et IFNγ Vaisseau médullaire Lymphocytes T Lymphocytes T CD8+ Figure 1. Formule chimique du thalidomide. ➀ Effet inhibiteur sur les cellules tumorales ➂ Inhibition de la sécrétion des cytokines ➄ Induction de lymphocytes T CD8+ Thalidomide 5 ➁ Modification des molécules d’adhésion ➃ Inhibition de l’angiogenèse médullaire Figure 2. Mécanismes d’action du thalidomide au cours du myélome multiple (4). et de moduler certaines réactions immunitaires (2). Ainsi, un effet inhibiteur sur la sécrétion d’une cytokine pro-inflammatoire, le TNFα, fut l’un des premiers effets immunomodulateurs mis en évidence. Cette cytokine agit comme un facteur clé dans la régulation d’autres cytokines pro-inflammatoires, ainsi que sur les molécules d’adhésion leucocy t a i re s . Toutefois, différentes études ont montré que cet effet pouvait être variable en fonction du type de cellules et du type d’inducteur. À titre d’exemple, si une inhibition de la sécrétion est en général observée, des stimulations ont aussi été rapportées. Les effets antiangiogéniques Dès 1971, les travaux de Judah Folkman ont insisté sur l’importance de l’angiogenèse dans le développement et la croissance tumoraux. Les cellules cancéreuses induisent la néoangiogenèse soit en sécrétant directement des facteurs angiogéniques, tels que le vascular endothelial growth factor (VEGF), soit en recrutant des cellules normales qui vont elles-mêmes déclencher la néoangiogenèse. Le thalidomide a montré un effet inhibiteur sur la néoangiogenèse en diminuant l’expression de l’intégrine aVß3 des cellules endothéliales. Dans les tumeurs malignes, cette action antiangiogénique empêche l’adhésion des cellules tumorales à la matrice extracellulaire, et donc la dissémination métastatique (3). En 1999, Raje et al. (4) résumaient les hypothèses émises concernant le mécanisme d’action du thalidomide de la façon suivante (figure 2) : ✓ un effet inhibiteur sur la croissance et la survie de certaines cellules, notamment des cellules tumorales ; ✓ une modification des molécules d’adhésion ; ✓ une modulation de la sécrétion des cytokines, notamment IL-6, IL-1ß, IL-10 et TNFα ; ✓ une inhibition de l’angiogenèse par le VEGF ; ✓ un effet sur les cellules T avec une augmentation du CD8. LES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES ACTUELLES Pathologie infectieuse D é p o u rvu d’action directe sur le bacille de la lèpre (Mycobacterium leprae), le thalidomide permet un amendement rapide des manife s t ations cliniques de l’éry t h è m e noueux lépreux sévère. Entre 1969 et 1971, au cours d’essais menés en double insu comme dans des études ouvertes, le thalidomide a été utilisé chez plus de 4 500 patients avec une efficacité supérieure à 90 % (5). Chez les patients VIH positifs, l’efficacité du thalidomide a été rapportée sur les stomatites aphteuses ou, encore, sur les ulcérations œsophagiennes. Pathologie inflammatoire ● La maladie de Behçet. Depuis 1982, des résultats encourageants ont été obtenus avec le thalidomide sur les lésions cutanéo-muqueuses résistantes aux traitements classiques à des posologies de 50 à 100 mg/j. En 1998, une étude contrôlée chez 95 patients ayant des lésions cutanéo-muqueuses liées à la maladie de Behçet a été menée en Turquie et a montré que le thalidomide était plus efficace que le placebo (6). La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004 131 P H A R M A C O L O G I E Tableau I. Principales séries de traitement du myélome multiple en phase avancée par thalidomide seul. Auteurs (réf.) Type d’étude Nombre de patients Dose utilisée (mg/j) Âge médian (extrêmes) Taux de réponse (%) Survie Barlogie (9) Prospective, phase 2 169 Grosbois (10) Yakoub-Agha (11) Neben (12) Prospective, phase 2 Rétrospective Prospective, phase 2 120 83 83 200-800 40 % > 60 37* 25 % à 4 ans 200-800 50-800 100-400 65 (41-78) 64 (40-81) 57 (34-79) 32* 66* 57* 30 % à 2 ans 57 % à 1 an 86 % à 1 an Mileshkin (13) Prospective, phase 2 75 200-800 64 (36-83) 28** 50 % à 1 an * Réponse mineure : diminution de plus de 25 % du taux de composant monoclonal. ** Réponse partielle : diminution de plus de 50 % du taux de composant monoclonal. ● Le lupus érythémateux cutané. En cas de lésions réfractaires, le traitement n’est pas encore consensuel. Ainsi, la dapsone, la clofazimine, les rétinoïdes et certains immunosuppresseurs tels que l’azathioprine, le méthotrexate ou la ciclosporine ont été utilisés. Bien qu’aucun essai contrôlé n’ait été réalisé avec le thalidomide, plusieurs séries publiées ont montré son efficacité dans certains lupus cutanés réfractaires (7). ● Autres indications. L’évaluation de l’efficacité clinique du thalidomide est en cours dans des pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn et la spondylarthrite ankylosante. En revanche, l’avantage thérapeutique et le rapport bénéfice/risque n’étaient pas en faveur du thalidomide dans la polyarthrite rhumatoïde réfractaire. Pathologie maligne ● Hémopathies malignes ✓ Myélome mu l t i p l e. C’est en 1999 que l’efficacité du thalidomide dans les myélomes multiples (MM), en re chute ou réfractaires, a été initialement rap p o rtée avec un taux de réponse de 32 % (8). Depuis cette dat e, p l u s i e u rsétudes (9-13), pour la plupart prospectives, ont confirmé ces résultats (tabl e a u I). Les taux de réponses mineures (diminution de plus de 25 % du taux de composant monoclonal) vont de 32 à 66 %. La réponse est obtenue dans des délais court s , de l’ord re de deux mois. Les principaux facteurs influant sur la survie après traitement par le thalidomide sont un taux de ß2 m i c roglobuline > 3 mg/l et un taux de plaquettes abaissé ( t ableau II). L’influence de l ’ â ge n’a été re t rouvée que dans une seule étude (13). Au fil des années, de nouvelles perspectives thérapeutiques se sont fait jour. Ainsi, dans les myélomes multiples en phase avancée, il a été montré que l’association du thalidomide à la chimiothérapie permettait d’obtenir des taux de réponse supérieurs à ceux observés en monothérapie (14). De même, l’association à la dexaméthasone à fortes doses a prouvé son efficacité avec des taux de réponse partielle (diminution du taux de composant monoclonal supérieure à 50 %) pouvant atteindre jusqu’à 48 % dans certaines séries (15). Ces résultats ont conduit à l’utilisation du thalidomide en première intention dans le traitement du myélome multiple en combinaison avec d’autres médicaments. Rajkumar et al. (16) ont testé l’association dexaméthasone (40 mg/j de J1 à J4 132 Tableau II. Facteurs influant sur la survie au cours du myélome multiple en phase avancée traité par thalidomide seul. Auteurs (réf.) Facteurs de mauvais pronostic Barlogie (9) ß2 microglobuline > 3 mg/l Labelling index > 0,5 % Anomalies cytogénétiques Plaquettes < 100 000/mm3 ß2 microglobuline > 3 mg/l Isotype IgA Albumine < 30 g/l Plaquettes < 80 000/mm3 Hémoglobine Dose thalidomide sur 3 mois Âge > 65 ans LDH > N Créatinine > 13 mg/l Grosbois (10) Yakoub-Agha (11) Neben (12) Mileshkin (13) toutes les quatre semaines) et thalidomide (200 mg/j en continu). Le taux de réponse partielle observé sur 50 patients est de 64 %, ce qui est comparable au taux obtenu par un protocole de chimiothérapie en perfusion continue (VAD). ✓ Autres hémopathies malignes. Des résultats intéressants ont également été rapportés dans d’autres hémopat h i e s malignes comme la splénomégalie myéloïde ou les syndromes myélodysplasiques. De façon plus anecdotique, le thalidomide a été utilisé dans la maladie de Waldenström, le lymphome du manteau et l’amylose primitive (17). ✓ Tumeurs solides. Une activité du thalidomide a été documentée dans certaines tumeurs solides comme le glioblastome, le cancer du rein et le mélanome malin (18). Des études sont en cours dans le cancer de la prostate métastatique et le cancer du côlon métastatique (19). EFFETS INDÉSIRABLES L’effet tératogène Il s’agit d’un effet indésirable majeur du thalidomide. Afin d’éviter tout risque de survenue de cette complication dramatique, la plus grande prudence est nécessaire lors de l’administration chez des femmes en âge de procréer. Un test de grossesse négatif avant tout traitement est indispensable. Il doit être réitéré toutes les quatre semaines et associé à deux méthodes contraceptives efficaces. Chez l’homme traité par La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004 P thalidomide, l’utilisation du préservatif est nécessaire, et ce même pendant les trois mois suivant l’arrêt du traitement. Les autres effets indésirables Le thalidomide est avant tout responsable d’effets indésirables neurologiques. Sa toxicité sur le système nerveux central s’exprime principalement par une somnolence. Afin de diminuer cet effet, il est recommandé d’administrer le traitement en une prise unique le soir au coucher. L’effet sur le système nerveux végétatif se marque par une constipation qu’il faut essayer de prévenir en associant des laxatifs de façon systématique. La neuropathie périphérique sensitive est observée de façon plus ou moins importante chez 60 % des patients. Il s’agit d’une neuropathie axonale se manifestant par des paresthésies et une hypoesthésie au niveau des mains et des pieds. Il est recommandé de réaliser une étude électrophysiologique avant de commencer le traitement, en particulier si celui-ci doit être administré de façon prolongée. Les autres effets indésirables sont variés : ✓ hématologiques : leucopénie et neutropénie ; ✓ dermatologiques : xérodermie, rash cutané, prurit, voire épidermolyse toxique ; ✓ endocriniens : hypothyroïdie ; ✓cardiovasculaires : bradycardie, œdèmes des membres inférieurs. Maladie veineuse thromboembolique Utilisé en monothérapie dans le myélome, le thalidomide s’accompagne d’environ 5 % de thromboses veineuses profondes et/ou d’embolies pulmonaires, ce qui est voisin du taux observé dans le myélome traité de façon conventionnelle. En revanche, ce taux s’accroît notablement lorsque le thalidomide est associé à la dexaméthasone (26 à 28 %) chez des patients non antérieurement traités (20). L’utilisation d’un traitement préventif par aspirine ou antivitamine K à faible dose est inefficace. L’utilisation d’un traitement par antivitamine K avec un INR (International Normalized Ratio) entre 2 et 3 ou un traitement par héparine de bas poids moléculaire permet de réduire considérablement ce risque pendant les premiers mois d’un traitement d’induction associant thalidomide avec dexaméthasone et/ou doxorubicine. Le mécanisme d’augmentation du risque thrombotique n’est pas formellement élucidé. CONCLUSION En hémato-cancérologie, le thalidomide constitue une avancée thérapeutique majeure dans le traitement du myélome, au même titre que l’a été l’utilisation de l’autogreffe (21). Dès à présent, des études multicentriques prospectives randomisées sont en cours pour évaluer son intérêt dans le traitement de première ligne et comme traitement d’entretien. En pathologie bénigne, l’érythème noueux lépreux et les manifestations H A R M A C O L O G I E cutanéo-muqueuses de la maladie de Behçet constituent les deux principales indications du thalidomide. Cependant, les effets indésirables, comme les neuropathies et les complications thromboemboliques, limitent son utilisation. C’est pourquoi de grands espoirs sont actuellement placés dans des analogues du thalidomide (IMiD), tel le CC – 5013 (Revimid®), qui serait moins toxique et aussi efficace (22). ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Grosbois B, Duguet C. Thalidomide : le renouveau. 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