Sommaire I Présentation du thalidomide II Pharmacologie

Sommaire
I Présentation du thalidomide
II Pharmacologie
1. Mécanisme d'action
2. Absorption
3. Distribution
4. Métabolisme
5. Elimination
6. Interactions médicamenteuses
III Toxicologie
1. Toxicité aiguë et chronique
2. Génotoxicité
3. Cancérogénicité
4. Reproduction et développement
5. Surdosage et dépendance

I Présentation du thalidomide
Le thalidomide ou α-(N-phtalimido) glutarimide se présente sous forme d'une poudre
blanche, cristalline, inodore, lipophile, soluble à 25°C dans le diméthyle sulfoxyde et peu
soluble dans l’eau et l’éthanol. La partie glutarimide comporte un carbone asymétrique
(Figure 1). Le thalidomide existe ainsi sous les formes énantiomériques R et S. C'est sous
la forme S qu'il est tératogène. Mais cet effet ne peut-être évité en administrant que la
forme R non tératogène, car les deux configurations sont facilement interconvertibles au
pH physiologique.
Son point de fusion est de 271 °C. On peut le doser par chromatographie liquide haute
pression.

II Pharmacologie
1. Mécanisme d'action
Le mode d'action est encore peu élucidé, mais le thalidomide possède des propriétés anti-
inflammatoire, immunomodulatrice et anti-angiogénique.
Son action anti-inflammatoire est due l'inhibition de la sécrétion de prostaglandines par les
macrophages, ainsi que la modification de la sécrétion d'interleukines par les
mononucléaires.
L'immunomodulation, quant à elle, est s'effectue en accélérant la dégradation des ARNm
de cytokines, TNF-α et de IFN-γ. Par exemple, le temps de demie-vie de l'ARNm du
TNF-α passe de 30 minutes à 17 minutes. Mais aussi, le thalidomide diminue le taux de
lymphocyte T helper.
La propriété anti-angiogénique est liée au fait que le thalidomide s'est révélé efficace dans
le traitement de certain cancer.
2. Absorption
Du fait de la faible solubilité du thalidomide dans l'eau, la voie intraveineuse n'est pas
utilisée. Par voie orale, il est lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal pour
atteindre une concentration plasmatique maximale après 2,9 à 5,7 heures. La prise
concomittante d'aliments au thalidomide n'induit pas de modification significative de
l'absorption ou du pic de concentration. Cependant un repas riche en graisse peut
augmenter le temps d'absorption.
3. Distribution
Le thalidomide se fixe aux protéines plasmatiques à des taux de 55% pour l'énantiomère
R et de 66% pour le S. Le volume de distribution est de 122 litres. Dans une étude, des

traces de thalidomide ont été trouvées dans le sperme chez des personnes de sexe
masculin. De ce fait une contraception adaptée chez le partenaire doit être adoptée.
4. Métabolisme
Au niveau du foie, le thalidomide n'est significativement pas métabolisée par le système
des cytochromes P450. Il est ni inhibiteur, ni inducteur de ce système. Ainsi, la prise
concomittante de médicaments inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450,
n'entraîne pas d'interactions médicamenteuses importantes. Son métabolisme provient
notamment d'hydrolises spontanées dans le sang et les tissues. Cependant la forme
inchangée est la forme circulante prédominante.
5. Elimination
Le temps d'élimination est d'environ 5 à 7 heures. Le thalidomide se retrouve peu sous
forme inchangée dans les urines (< 3,5% de la dose). Mais il est principalement excrété
dans les urines sous forme de métabolites hydrolisés.
L'excrétion fécale quant à elle, est très faible (<2% de la dose).
6. Interactions médicamenteuses
Tableau 1 : Les différentes interactions médicamenteuses et ses conséquences
Classe
Conséquences
Barbituriques, alcool,
anxiolytiques, hypnotiques
Augmentation des effets sédatives
Contraceptifs oraux,
hormonothérapie substitutive
Augmentation du risque de caillots sanguins
Bêta-bloquants
Augmentation du risque de bradycardie
III Toxicologie
1. Toxicité aiguë et chronique
Lors d'ancienne étude sur des souris, une DL50 orale supérieur à 5000 mg/kg a été
obtenue. A des doses de 650 mg/kg, les souris sont devenues calmes.

La toxicité chronique a montré surtout un effet sur le foie (augmentation du poids,
hypertrophie).
2. Génotoxicité
La thalidomide n’est pas génotoxique, ni mutagène. Cela a été montré en effectuant le test
de mutation bactérien inverse in vitro de Ames (S. typhimurium et E. coli), le test de
mutation directe et le test du micronoyau.
3. Cancérogénicité
Des études sur des souris et des rats avec des doses de 100, 1000 et 3000 mg/kg/jour,
soit 12 fois les doses humaines, n'ont pas montré d'effet cancérogène.
4. Reproduction et développement
Des études ont été effectuées sur des lapins mâles à des doses de 30, 150 et 500
mg/kg/jour et sur des lapines à 10, 50 et 100 mg/kg/jour. Chez les mâles, une faible
réduction de la fertilité a été observée à 500 mg/kg/jour. Chez les lapines, aucun effet n'a
été constaté. Cependant le thalidomide s'est retrouvé dans le sperme de tous les mâles
quelque soit la doses administrée.
Aucune étude majeur n'a été effectuée sur le développement embryofoetal du fait de l'effet
tératogène du thalidomide.
Des études sur le développement pré et post-natal ont été effectuées avec des lapines.
Une augmentation du nombre de morts-nés ou de rejetons morts jusqu'à 49 jours de
sevrage a été contastée.
De plus la thalidomide a été retrouvé dans le lait maternel et dans le plasma foetal.
5. Surdosage et dépendance
Les cas de surdosage pouvant aller jusqu'à 14,4g ont révélé des effets de somnolence, de
neuropathie périphérique qui sont restés sans séquelles, ni décès. Lors d'étude, aucun
cas de dépendance n'a été observé.