SOMMAIRE Mécanismes Effecteurs de l'immunité II. Le complément
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L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 SOMMAIRE Mécanismes Effecteurs de l'immunité II. Le complément 1) Introduction : rappels sur les différentes voies d’activation 2) Les étapes finales de l’activation du complément La réponse immunitaire à l’infection I. L’immunité innée 1) Les récepteurs mis en jeu 2) Les composants de l’immunité innée 3) Les réactions de l’immunité innée 1/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Mécanismes effecteurs de l’immunité II. Le complément 1) Introduction : Rappels sur les différentes voies d’activation Différentes protéines sériques circulant de façon inactives peuvent ensuite s’activer et entrainer des réactions en cascade. Ce sont alors les produits du clivage qui peuvent avoir une action biologique dans la réaction immunitaire. On distingue 3 voies d’activation possibles pour activer les protéines du complément : - Complexe antigène/anticorps qui initie la cascade enzymatique : Voie Classique Les 2 autres voies s’affranchissent de la présence d’Ac. Seule la présence du pathogène permet d’activer la cascade enzymatique : Voies des lectines et voie Alternative Après les étapes précoces (une fois que la protéine est activée), le complexe a la capacité de cliver la protéine C3 du complément. On obtient des fragments C3a et C3b C3a : rôle dans l’inflammation / recrutement de leucocytes C3b : peuvent venir se fixer de manière covalente à la surface du pathogène. Ce sont des molécules opsonines et facilitent la phagocytose. Les cascades enzymatiques se poursuivent. On va obtenir un autre complexe qui va permettre de cliver C5 C5a : rôle dans l’inflammation C5b : permettent la formation d’un complexe d’attaque membranaire. Formation d’un pore dans la membrane du pathogène, échange d’ions, d’eau qui entraine la lyse du pathogène. 2/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Détails de chacune de ces voies : La voie alternative : La simple présence du pathogène permet l’activation de cette voie. L’hydrolyse spontanée forme des molécules C3b qui vont venir se fixer à la surface du pathogène. Cette molécule (C3b) va ensuite être capable de se lier à une protéine B du complément qui va être clivée par une protéase et va alors former des molécules C3bBb qui restent fixées à la surface du pathogène. C3bBb = C3 convertase. Elle va être capable de cliver d’avantage de molécules C3, qui fait que l’on va obtenir encore plus de fragments C3b qui vont eux aussi se fixer à la surface du pathogène. C’est une véritable cascade enzymatique Les C3bBb qui se lient à C3b forment les complexes nommés C5 convertase qui clivent alors les molécules C5 ce qui permet le déclenchement des étapes ultimes de l’activation du complément. 3/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 La Voie Classique : Il faut d’abord un complexe Ag/Ac. (Les Ac concernés sont les IgM et les IgG1, 2 et 3). Ces anticorps vont laisser leur fragment FC accessible qui va permettre la fixation d’une molécule du complément. La cascade enzymatique démarre. L’enzyme devient active. Le clivage de C4 en C4a et en C4b ainsi que le clivage de C2 en C2a et en C2b va entrainer la formation de C4b2a. (Une molécule C4b et une molécule C2a). Complexe C4b2a = C3 convertase. Cette C3 convertase va cliver C3 en C3a (inflammation) et en C3b (se fixent à la surface du pathogène) C3b se fixe à la C3convertase déjà formée, et permet la formation de la C5 convertase qui va cliver les molécules C5 et déclenche les étapes ultimes de la voie d’activation du complément. La Voie des Lectines : Cette voie sera activée quand la protéine plasmatique MBL va être capable de se lier à des résidus mannose à la surface des pathogènes (la structure du MBL est quasiment identique à la structure de C1). Les étapes suivantes seront identiques à celles de la voie classique. Le résultat des étapes initiales sera la fixation covalente de C3b à la surface du pathogène. 4/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 2) Les étapes finales de l’activation du complément C5 est clivée en C5a et C5b. Sur C5b se lient les autres composants C6, C7, C8 et C9 C9 polymérise et forme un pore dans la membrane. C’est le complexe d’attaque membranaire qui permet la lyse osmotique de la cellule pathogène. Fonctions des systèmes du complément : on aura un rôle dans l’opsonisation et la phagocytose du pathogène. On aura aussi un rôle de Cytolyse par la formation de pores dans la membrane. Puis grâce à la participation des molécules de clivage «a», on a la réaction inflammatoire. Ce sont des anaphylatoxines (C5a, C3a, C4a), C5a étant la plus stable et la plus puissante. Elles stimulent la libération de facteurs inflammatoires par d’autres leucocytes. Elles vont également pouvoir agir sur les cellules endothéliales et augmenter la migration des leucocytes et la diffusion des protéines dans les tissus. 5/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Les protéines régulatrices du complément : Il faut éviter que ces réactions aient lieu de manière incontrôlée (il faut juste retenir qu’à chaque étape il y a un système de régulation avec des protéines particulières). Ex : empêcher la formation de la C3 convertase C1INH -> empêche la fixation de C1 à l’anticorps 6/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 7/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 La réponse immunitaire à l’infection Les fonctions physiologiques les plus importantes de la réponse immunitaire sont de prévenir et d’éradiquer les infections. On distingue 2 types d’immunités : - - Naturelle, innée, non spécifique : Premier mécanisme de défense contre l’infection. C’est un type de défense qui sera toujours présent chez un individu sain, qui va avoir en charge de bloquer l’entrée de pathogène dans l’hôte, et éradiquer les pathogènes qui ont déjà pénétré. Adaptative, acquise, spécifique : Elle met beaucoup plus de temps à s’installer. Elle va correspondre à un mécanisme de défense adapté au pathogène. Elle est cependant beaucoup plus efficace contre une infection. La mise en place de cette immunité est plus longue car elle requiert une expansion et différenciation des Lymphocytes. 8/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 I. L’immunité innée La première défense est assurée par l’immunité innée. Il y a une reconnaissance pendant les 4 premières heures par les cellules effectrices préexistantes dans les tissus. Au bout des 4 premières heures l’inflammation se met en place. Les Cellules du SI viennent en renfort. Si on n’arrive pas à éliminer le pathogène (au bout de 96h) il va y avoir un transport de l’Ag vers les organes lymphoïdes secondaires. Les LB et LT vont reconnaitre le pathogène et proliférer. L’immunité spécifique sera alors en place. Les LB portent sur leur membrane le récepteur BCR. Quand il rencontre son Ag spécifique, il y a activation, expansion clonale et différenciation en plasmocytes et en LB mémoires En fonction du type de pathogène, il y en aura certains qui seront logés en intra et d’autres en extra cellulaires. Quand on a des pathogènes avec des localisations extracellulaires il y a mise en jeu des Ac, des molécules du complément et des molécules phagocytaires. Pour les pathogènes intracellulaires il faut un système pour les détecter. On fait appel à une immunité cellulaire, notamment grâce aux LT, aux cellules NK. Il y a également action des macrophages. Le SI est un système dynamique : il y a une coopération entre l’immunité acquise et adaptative. L’immunité innée peut stimuler une réponse immune adaptative (un pathogène peut par exemple stimuler une cellule dendritique pour qu’elle exprime des molécules dites de Costimulation fournissant ainsi le second signal d’activation d’un LT). Aussi, l’immunité adaptative peut mobiliser (très souvent) des molécules de l’immunité innée. C’est le cas quand les AC sont qualifiés d’opsonine. Elle permet un ensemble de réactions du SI assez restreint. Les fonctions sont plus limitées. Les 2 réactions principales sont : L’inflammation et la défense antivirale. L’inflammation : accumulation, activation des leucocytes et protéines plasmatiques dans les foyers infectieux ou au niveau des lésions tissulaires. Les cellules et protéines agissent en commun dans la lyse des pathogènes et élimination des tissus endommagés. La défense antivirale : elle va être assurée principalement dans l’immunité innée par les cellules NK qui tuent les cellules infectées, et par le biais de cytokines (interférons de type 1 = interférons α et β) qui vont protéger les cellules avoisinantes et bloquer la réplication intracellulaire des virus. 9/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 La RI innée est considérée comme une série de réactions qui va être capable d’assurer la défense aux stades suivants en cas d’infections microbiennes : - Aux points d’entrée des pathogènes : épithéliums, molécules antimicrobiennes et cellules lymphocytaires présentes dans ces épithéliums Dans les tissus : grâce aux macrophages résidents, aux cellules dendritiques. Ces cellules réagissent en sécrétant des cytokines qui déclenchent une inflammation. Dans le sang : présence des protéines du complément Au niveau des infections virales : le SI inné va être capable de produire des interférons de Type 1 qui inhibent la propagation virale et activent les cellules NK Le SI inné va réagir à des contacts répétés avec un même pathogène toujours de la même façon ! Aucune mémoire n’est mise en place. 10/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 1) Les récepteurs mis en jeu Il y a une reconnaissance grâce à des récepteurs « PRR » (récepteur de reconnaissance d’un profil particulier) qui vont reconnaitre des structures qui vont être partagées par différentes classes de pathogènes (PAMP = profil moléculaire associé au pathogène) non retrouvée dans les cellules de l’hôte. Le SI inné reconnait les DAMP (motifs moléculaires associés aux lésions), et joue un rôle important dans l’élimination des cellules endommagées et la réparation tissulaire. Ces récepteurs sont exprimés sur : les phagocytes, les cellules dendritiques et quelques autres cellules (cellules épithéliales entre autres). Les récepteurs Toll-Like (TLR) Ils sont Homologues à la protéine Toll de la drosophile essentielle à la protection de ces insectes contre les infections. 13 TLR environs identifiées chez les mammifères. Ce sont des protéines transmembranaires. Le domaine extracellulaire (LRR) est la région de fixation du ligand. La région intracellulaire (TIR) permet l’activation des voies de transduction du signal. Au niveau de la cellule, le domaine de reconnaissance (LRR) reconnait les molécules du pathogène. Il y a alors activation de la voie au niveau du domaine TIR. C’est grâce à l’activation de cette voie que la cellule va par la suite pouvoir exprimer les cytokines. Il existe différents récepteurs toll-like, et la répartition n’est pas homogène. Certains seront plus au niveau extracellulaire, d’autres se trouveront plus au niveau des endosomes. Ils ne reconnaissent pas tous les mêmes ligands. 11/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 12/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 13/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Recepteurs de type NOD : C’est une vaste famille de Récepteurs cytosoliques de type NOD (NLR, NOD-Like receptor) Ils interagissent avec PAMP et DAMP accédant au cytoplasme. 14/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Autres recepteurs ! Les récepteurs cytoplasmiques : RLR reconnaissent l’ARN viral Récepteurs de type lectine impliqués dans la phagocytose de bactéries et champignons 15/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Schéma récapitulatif 2) Les composants de l’immunité innée - Les barrières épithéliales : Il y a 3 interfaces principales entre l’organisme et le milieu extérieur : la peau, le tractus intestinal, et le tractus respiratoire qui sont toutes les 3 constituées d’épithéliums continus qui sont censés empêcher le pathogène de pénétrer. Au niveau de la peau du mucus peut être sécrété. Au niveau de ces épithéliums il y a aussi sécrétion de peptides antimicrobiens (défensines, cathélicidines,..) Il y a aussi la présence de lymphocytes intraépithéliaux. Ce sont des LT qui sont constitués de 2 chaines (gamma et delta) qui sont impliquées dans la lyse du pathogène grâce à cette réaction intraépithéliale. - Les PNN : Ce sont les premiers types cellulaires qui vont répondre aux infections, et ce sont les cellules prédominantes dans les infections aigues. Ces neutrophiles sont des cellules phagocytaires dans le sang et peuvent migrer dans les tissus ou elles pourront aussi détruire les pathogènes. Elles ont une demi-vie courte (seulement quelques heures quand elles migrent dans les tissus) 16/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 - Les macrophages : Ce sont des cellules phagocytaires, qui sont capable d’éliminer les tissus morts et de réparer les tissus. Elles peuvent produire des cytokines et déclencher l’inflammation puis la réguler. Les macrophages ont la possibilité d’accumuler dans leurs vacuoles des DRO (dérivés réactifs de l’oxygène. - Les cellules dendritiques : Vont être capables de produire des cytokines qui vont déclencher l’inflammation, de stimuler la RI adaptative. - Les mastocytes : Contiennent des granules cytoplasmiques avec des médiateurs préformés. L’histamine va entrainer une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité capillaire. Les enzymes protéolytiques vont tuer les bactéries et inactiver les toxines. Ils synthétisent également des médiateurs lipidiques (PG) et des cytokines (TNF) qui stimulent l’inflammation. - Les Cellules NK : Première défense contre les infections intracellulaires. Elles vont libérer le contenu de leurs granules en se liant aux cellules infectées, ce qui va entrainer la mort de ces cellules infectées par apoptose. C’est la principale cellule médiatrice de l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). Ces lymphocytes NK n’ont pas à leur surface membranaire de récepteur spécifique pour l’Ag. Mais ils peuvent quand même reconnaitre la cellule infectée. - Le complément : On ne parle que de la voie des lectines et de la voie alternative car nous sommes dans le SI inné ! Opsonisation, phagocytose, attaque du complexe membranaire, et formation de pores par les anaphylatoxines. - Autres protéines plasmatiques : MBL (lectine liant le manose) CRP (protéine C réactive) opsonise les pathogènes en vue de leur phagocytose par les macrophages. Apres une infection, la concentration de ces protéines augmente rapidement. - Les cytokines : La principale source de ces cytokines sont les cellules dendritiques et les macrophages. TNF-alpha, IL-1, Chimiokines : recrutent les neutrophiles et monocytes sanguins dans les foyers infectieux TNF-alpha et IL-1 : provoquent la fièvre (action sur hypothalamus) TNF-alpha, IL-1, IL-6 : stimulent la production hépatique de protéines de phase aiguë (CRP) TNF-alpha : produit à des concentrations élevées en réponse à des bactéries de gramlors d’une infection généralisée engendre manifestations cliniques et pathologiques du choc septique potentiellement létal (chute PA, CIVD, trouble métabolique) 17/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 IL-12 : en réponse au LPS active les NK, qui activent à leur tour les macrophages par L’IFN-alpha. 18/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 3) Réactions de l’immunité innée. 19/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 L’inflammation est une réaction tissulaire qui fournit rapidement des médiateurs de défense (cellules, protéines circulantes..) dans les foyers infectieux ou au niveau des lésions tissulaires. Pour la phagocytose, lorsqu’un macrophage ingère une bactérie, il y a fusion entre le phagosome et le lysosome. A l’intérieur de ce lysosome, présence de composés (DRO, Acide nitrique, enzymes lysosomiales) capables de dégrader le pathogène phagocyté. 20/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 21/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 La défense antivirale : schéma Régulation des RI innées : Pour prévenir des dommages tissulaires, production de cytokines anti-inflammatoires (IL-10) qui peuvent bloquer les fonctions microbicides et inflammatoires des macrophages. Production de l’antagoniste des Rc de l’IL-1 (bloque les effets de L’IL-1). 22/23 L2 Pharmacie - Immunologie 10/03/14 – Pr Dhalluin Groupe 4 – Quentin et Baptiste N°7 Coucou Arthur. F Petite revanche pour Imane : « C'est l'histoire d'un accident de bus rempli d'arabes, Le Pen arrive sur les lieux, inspecte la scène et pleure. Son agent arrive et dit : "Monsieur, pourquoi pleurez-vous ?" "Il restait 2places au fond" » « Quelle est la pire chose que peut vous dire un arabe ? - Salut Voisin ! » La prise de ce ronéo a été rendu possible par le soutien moral de Diane Kruger. Merci à elle <3 Coucou Johanna <3 23/23
