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DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
8 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009
Biomarqueurs de l’athérothrombose
coronaire : données récentes
et perspectives
Biomarkers of coronary atherothrombosis: update and prospects
Emmanuel Sorbets*, Laurent Delorme*, Valérie Duchatelle*, Olivier Meilhac*,
Laurent Feldman*
* Département de cardiologie et
Inserm U698, hôpital Bichat-Claude-
Bernard, université Denis-Diderot,
Paris-VII, Paris.
L
es complications aiguës de l’athérosclérose
coronaire (syndrome coronaire aigu [SCA]
et mort subite) sont la première cause de
mortalité dans le monde (1). Les données les plus
récentes indiquent que 20 % des décès aux États-
Unis sont d’origine coronarienne, soit un décès par
minute (2) ! La physiopathologie des SCA fait inter-
venir plusieurs niveaux de vulnérabilité (vulnérabilité
de la plaque d’athérosclérose, du sang circulant et du
myocarde), qui concourent à la vulnérabilité globale
du patient coronarien (3, 4). Des progrès majeurs
dans les domaines de la prévention et de la prise en
charge médicamenteuse et interventionnelle des
SCA expliquent probablement que le taux global
de mortalité coronarienne diminue progressive-
ment depuis les années 1970, mais de nombreux
décès surviennent encore avant que les patients
aient pu bénéficier d’une prise en charge médicale.
Il est donc capital de développer des stratégies de
dépistage des patients à haut risque coronarien,
à la fois en prévention primaire et en prévention
secondaire. Jusqu’à récemment, seul le modèle de
Framingham (5), qui prend en compte les principaux
facteurs de risque d’athérosclérose pour prédire le
risque de développer une maladie coronarienne,
a été intégré dans les recommandations interna-
tionales (6). Mais, il peut se révéler insuffisant, en
particulier dans les populations à risque très faible
ou très élevé (7).
L’utilisation de dosages de biomarqueurs circulants de
l’athérosclérose s’inscrit dans une démarche d’amé-
lioration de la performance des modèles classiques de
prédiction du risque coronarien. Elle participe aussi à
l’amélioration de l’évaluation du risque des patients
ayant une athérosclérose coronaire avérée, au choix
des stratégies thérapeutiques et à l’évaluation de
leur l’efficacité (8).
Physiopathologie
des syndromes coronaires aigus
et biomarqueurs du risque
coronaire
La plaque d’athérosclérose vulnérable est constituée
d’une chape fibreuse fine, fragilisée par une infil-
tration macrophagique et par la libération locale
de métalloprotéases matricielles, recouvrant un
centre nécrotique riche en macrophages spumeux
et en lipides extracellulaires, principales sources de
production locale de médiateurs de l’inflammation
et de formes radicalaires de l’oxygène. La rupture ou
l’érosion de la chape fibreuse entraîne une adhésion/
agrégation plaquettaire massive et la constitution
rapide d’une thrombose fibrinoplaquettaire qui,
lorsqu’elle est occlusive et durable, aboutit à une
ischémie myocardique profonde et à la nécrose (9).
Le rôle de la survenue répétée d’hémorragies intra-
plaque dans la croissance du centre nécrotique et
dans la déstabilisation de la plaque a été récemment
souligné (10). La visualisation de ces phénotypes
de vulnérabilité de la plaque par des techniques
d’imagerie anatomique ou fonctionnelle de haute
résolution est un défi majeur qui se heurte encore à
de nombreuses contraintes technologiques (11). Par
ailleurs, des travaux récents suggèrent que la vulné-
rabilité de la plaque d’athérosclérose est un phéno-
mène systémique (12), touchant simultanément de
nombreuses plaques coronaires et extracoronaires,

Biomarqueur 1 Biomarqueur 2 Biomarqueur 3
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00
1–spécificité
Sensibilité
ASC = 0,75
ASC = 0,65
ASC = 0,50
Figure 1. Courbe ROC. Dans cet exemple, 3 courbes ont été tracées, correspondant à 3 biomarqueurs différents.
Chaque courbe a été construite en mesurant, pour plusieurs valeurs du biomarqueur, la sensibilité et 1–spécifi-
cité. L’aire sous la courbe (ASC ou statistique c) est un indicateur du caractère discriminant du biomarqueur. Le
biomarqueur 1 (ASC = 0,75) est plus discriminant que le biomarqueur 2 (ASC = 0,65). Le biomarqueur 3 n’est pas
discriminant (ASC = 0,50).
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 9
Résumé
Malgré une diminution progressive de la mortalité coronarienne depuis les années 1970, les syndromes
coronaires aigus demeurent la principale cause de mortalité dans le monde, et de nombreux décès survien-
nent encore avant que les patients n’aient pu bénéficier d’une prise en charge médicale. Le développement
de stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien est donc capital. En ce sens, la découverte
de nouveaux biomarqueurs circulants, témoins ou, préférentiellement, acteurs de l’athérothrombose, s’ins-
crit dans une démarche d’amélioration de la performance des modèles classiques de prédiction du risque
coronarien, mais aussi d’optimisation des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Bien que des prére-
quis soient nécessaires avant d’envisager une utilisation à grande échelle de ces nouveaux biomarqueurs,
des données récentes obtenues avec la CRP, la Lp-PLA2 ou le CD40-ligand, et les nouvelles perspectives
offertes par la recherche en génomique et en protéomique suggèrent que les biomarqueurs joueront dans
un proche avenir un rôle majeur dans la prise en charge du patient coronarien.
Mots-clés
Biomarqueurs
Athérothrombose
Syndrome coronaire
aigu
Highlights
Although there is a steady
decrease of coronary mortality
since the 70s, acute coronary
syndromes remain the first
cause of death worldwide and
a lot of patients still die even
before first medical contact.
Identifying patients at high
risk of coronary death is there-
fore of utmost importance. In
this context, the discovery of
new circulating biomarkers,
which may be either “passive
bystanders” or, preferably,
true actors of atherothrom-
bosis, may help improve the
performance of classical risk
prediction models and, ulti-
mately optimize diagnostic and
therapeutic strategies. Even
though these new biomarkers
must fulfil a number of prereq-
uisites before being considered
for large scale use, recent
studies using CRP, Lp-PLA2, or
CD40-ligand, as well as impor-
tant breakthroughs achieved
in the fields of genomics and
proteomics, suggest that
biomarkers will play, in a near
future, a major role in the care
of patients with coronary artery
disease.
Keywords
Biomarkers
Atherothrombosis
Acute coronary syndrome
dont le dépistage impliquerait la réalisation d’une
imagerie du “corps entier”.
Au contraire, le dosage de biomarqueurs dans le sang
circulant, permet d’évaluer globalement le patient
athéromateux. Reposant sur un prélèvement sanguin
veineux et sur l’utilisation de kits de dosage dispo-
nibles sur le marché, cette méthode est à la fois
simple, rapide, non toxique et peu onéreuse. Certains
de ces biomarqueurs sont des “témoins passifs” de
l’évolution de la plaque, alors que d’autres ont un
rôle direct dans la progression et/ou la déstabilisa-
tion de la plaque, ces derniers étant probablement
les biomarqueurs les plus pertinents du risque coro-
narien (8). À côté des biomarqueurs directement
en rapport avec l’évolution de la plaque, d’autres
apportent des renseignements sur la présence d’une
inflammation ou d’une hypercoagulabilité systé-
mique pouvant précipiter la survenue d’un SCA,
ou sur la présence d’une nécrose myocardique,
qui, même lorsqu’elle est minime, témoigne d’un
risque élevé et oriente alors vers des traitements
plus agressifs.
Calibration, discrimination
et risques relatifs
L’analyse des méthodes d’évaluation de la perfor-
mance des biomarqueurs d’athérothrombose dépasse
le cadre de cette revue. Il est cependant important
de rappeler qu’il n’existe pas de méthode “magique”
permettant de répondre de manière univoque à
l’ensemble des préoccupations diagnostiques et
pronostiques du praticien (13). On attend d’un
biomarqueur, ou d’un modèle prenant en compte
plusieurs biomarqueurs, qu’il soit bien calibré (c’est-
à-dire que la probabilité prédite par le biomarqueur
de développer la complication soit le plus proche
possible du risque observé) et discriminant (c’est-à-
dire qu’il permette de distinguer au mieux les patients
à risque des contrôles).
Le caractère discriminant d’un biomarqueur est le
plus souvent déterminé par la mesure de l’aire sous la
courbe (ASC) ROC (Receiver operating characteristic),
encore appelée statistique c (figure 1). Cette méthode
se prête plus au diagnostic d’une complication déjà

Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire:
données récentes et perspectives
DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Stress oxydant
MPO, oxLDL, sPLA2 et Lp-PLA2
Facteurs angiogéniques
VEGF, PLGF, HGF
Dysfonction endothéliale
sICAM-1, sVCAM-1, sE-sélectine, vWF
Métalloprotéases
MMP-1, 2- et -9 ; PAPP-A
Lésion vasculaire infra-clinique
Microalbuminurie, clairance de la
créatinine, cystatine C
OMICS
Génomique, transcriptomique, protéomique,
métabolomique
Inflammation
CRP, SAA, IL-6, MCP-1, TNFα, IL-18, IL-10,
néoptérine
Stress hémodynamique
BNP, Nt-proBNP, aldostérone
Métabolisme glucidique et hormones
de la graisse viscérale
Glycémie, HbA1c, adiponectine, fétuine-A
Nécrose myocytaire
troponine, HT-FABP, Albumine modifiée
par l'ischémie (IMA)
Activation plaquellaire et thrombose
sCD40L, sP-sélectine, F11R, agrégats leuco-
plaquettaires, microparticules, D-dimères,
prothrombine F
1,2
, TpP, PAI-1
Figure 2. Liste non exhaustive de biomarqueurs associés au risque d’athérothrombose.
Certains de ces biomarqueurs sont discutés dans le texte.
10 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009
présente qu’à la prédiction d’une complication à
venir. En pratique, pour un biomarqueur donné, la
courbe de la relation entre sensibilité et 1–spécificité,
pour différentes valeurs du biomarqueur, est tracée.
L’aire sous cette courbe, qui correspond en fait à la
probabilité que la valeur du biomarqueur, chez un
patient à risque, soit supérieure à celle d’un contrôle,
est comprise entre 0,5 (pouvoir discriminant nul) et
1 (correspondant au cas théorique où les valeurs du
biomarqueur chez les patients à risque sont toutes
supérieures à celles des contrôles). Le biomarqueur
est d’autant plus discriminant que l’ASC est proche
de 1. Cette méthode permet par ailleurs de déterminer
des valeurs seuils pour chaque biomarqueur et de
comparer la valeur discriminante des biomarqueurs
entre eux.
Mais un biomarqueur ne saurait être jugé uniquement
sur sa valeur discriminante. Afin de préciser la valeur
prédictive d’un biomarqueur, d’autres méthodes sont
utilisées, telles que la mesure du risque relatif (RR) ou
du rapport des cotes (odds-ratio), qui renseignent sur
le risque, pour un patient donné, de développer une
complication athérothrombotique lorsque la valeur
du biomarqueur étudié dépasse une valeur seuil. Les
informations apportées par les mesures de l’ASC ROC
et du RR peuvent, parfois, paraître contradictoires.
Elles sont en fait complémentaires. Par exemple, un
biomarqueur associé à un RR de 3, mais qui n’amé-
liore pas significativement la valeur de l’ASC ROC par
rapport à un modèle classique d’évaluation du risque
(par exemple le score de Framingham), sera considéré
comme peu discriminant, alors qu’il apporte une infor-
mation pronostique potentiellement importante sur
le plan individuel. En effet, un patient ayant un risque
de décès ou d’infarctus du myocarde de 8 % selon
le score de Framingham (donc classé à faible risque)
verra ce risque passer à 24 % en cas de positivité du
biomarqueur, soit une reclassification en patient à
haut risque pouvant avoir des conséquences théra-
peutiques directes (6).
Prérequis avant de considérer
l’utilisation d’un biomarqueur
en pratique clinique
La longue liste de biomarqueurs d’athérothrom-
bose ayant une valeur diagnostique ou pronos-
tique (figure 2) impose d’établir des prérequis qui,
lorsqu’ils sont satisfaits, permettent d’envisager un
développement clinique. Des critères de sélection
ont été proposés en 2004 par le Center of Disease
Control (CDC) et l’American Heart Association
(AHA) [8].
Une première catégorie de critères concerne la
technique de dosage du biomarqueur, qui doit être
reproductible, simple, peu onéreuse et adaptée à
des dosages réalisés dans des grandes populations.
Par ailleurs, les valeurs normales du biomarqueur
doivent être définies dans des populations contrôles
de différentes origines ethniques.
Une seconde catégorie de critères évalue la pertinence
des méthodes biostatistiques utilisées pour étudier la
performance des biomarqueurs. En particulier, il est
recommandé de tester tout nouveau biomarqueur
dans de grandes cohortes prospectives, et de démon-
trer que l’information diagnostique ou pronostique
apportée par le nouveau biomarqueur améliore la
performance des mesures cliniques ou des modèles
de risque les plus performants (de type Framingham).
Pour mémoire, une méta-analyse récente indique que
le RR de mortalité cardiovasculaire à 10 ans, associé à
un index de pression systolique cheville/bras inférieur
à 0,90 (une mesure qui peut être réalisée en consulta-
tion sans le moindre prélèvement sanguin), est supé-
rieur à 4 chez l’homme et à 3 chez la femme (14). Cela
donne un ordre de grandeur à la performance que
l’on est en droit d’exiger d’un nouveau biomarqueur.
Bien qu’il soit difficile sur le plan méthodologique
d’établir un rapport de causalité entre un biomar-
queur et la maladie athérothrombotique, il est aussi
recommandé de privilégier le développement clinique

DOSSIER THÉMATIQUE
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 11
de biomarqueurs ayant un lien mécanistique avec la
progression et/ ou la déstabilisation de la plaque (au
moins sur le plan expérimental).
Enfin, et surtout, une troisième catégorie de critères
rappelle qu’à l’avenir, la performance d’un biomar-
queur sera jugée sur le potentiel de ce biomarqueur
de modifier la stratégie thérapeutique et sur les
renseignements qu’il apporte sur l’efficacité des
traitements proposés.
Protéine C réactive
et stratification du risque
coronarien
La protéine C réactive (CRP) est un biomarqueur de
la phase aiguë de la réaction inflammatoire. Elle est
synthétisée par le foie en réponse à des cytokines
pro-inflammatoires, en particulier l’interleukine 6. La
CRP appartient à la famille des pentraxines et possède,
sur chacun de ses 5 protomères, un site de fixation à
la phosphorylcholine (ainsi qu’à de nombreux autres
ligands autologues ou extrinsèques), qui lui confère
un rôle actif dans la réponse immunitaire et inflam-
matoire. Par ailleurs, la CRP a été détectée dans des
plaques d’athérosclérose coronaire de phénotype
vulnérable, et aurait peut-être un rôle propre dans
la progression de la plaque, mais cette hypothèse
est controversée (15).
Il s’agit du biomarqueur d’athérothrombose qui a été
le plus étudié en prévention primaire et secondaire
des complications athérothrombotiques (16). Cela fait
plus de 10 ans que les grandes études prospectives
menées par Ridker et al. ont démontré que la concen-
tration sanguine de la CRP, mesurée à l’aide d’un test
de haute sensibilité, est un facteur prédictif d’infarctus
du myocarde (IDM), d’accident vasculaire cérébral
(AVC) et d’artérite des membres inférieurs chez des
sujets apparemment bien portants. Cette relation,
retrouvée chez les hommes et chez les femmes, est
indépendante des autres facteurs de risque d’athéro-
thrombose, en particulier de la concentration de
cholestérol LDL et de la pression artérielle, ainsi que
du score de Framingham. Ces résultats expliquent
que le dosage de la CRP (bas si < 1 mg/l, intermé-
diaire entre 1 et 3 mg/l et élevé si > 3 mg/l) ait été
proposé en 2003 comme une option pour affiner le
pronostic des patients à risque intermédiaire selon
le modèle de Framingham (défini par un risque de
décès ou d’IDM entre 10 et 20 % à 10 ans), mais avec
des niveaux de recommandation (IIa) et de preuve
(B) modestes, ainsi qu’avec des implications théra-
peutiques incertaines (8).
Une controverse persiste sur le RR d’événements
cardiovasculaires associé à une concentration élevée
de CRP, qui est d’environ 2,5 dans les travaux de
Ridker et al., mais seulement d’environ 1,5 dans
l’étude de Danesh et al., réalisée dans la cohorte
de Reykjavik et validée dans une méta-analyse de
22 études contemporaines (17). Par ailleurs, l’ad-
dition de la CRP à des modèles prenant en compte
les facteurs de risque classiques d’athérosclérose
améliore peu le caractère discriminant de ces
modèles, mesuré par l’ASC ROC, pour prédire le
risque de maladie coronarienne dans des populations
saines (18). Des données plus récentes indiquent
en revanche que l’inclusion du dosage de la CRP et
des antécédents familiaux dans le score de risque
de Reynolds permet, aussi bien chez la femme que
chez l’homme, de reclassifier un nombre substan-
tiel de patients, à risque intermédiaire selon le
score de Framingham, en patients à risque faible
ou élevé (19).
D’autres résultats provenant d’études réalisées chez
des patients souffrant de SCA sans sus-décalage
du segment ST (SCAST–), et pris en compte dans
les recommandations les plus récentes (20), sug-
gèrent qu’une élévation de la CRP ≥ 10 mg/l est un
facteur prédictif de mortalité à long terme chez ces
patients, indépendamment de la troponine (21), et
que le dosage de la CRP pourrait donc être utile à la
stratification du risque de ces patients.
Implications thérapeutiques
du dosage de la CRP
après JUPITER
Les principales avancées en rapport avec le dosage
de la CRP concernent surtout la validation de l’hypo-
thèse inflammatoire de l’athérothrombose apportée
par 2 grandes études évaluant l’efficacité des statines
en prévention secondaire et primaire. Dans PROVE
IT-TIMI 22, qui a comparé l’effet de 80 mg d’ator-
vastatine et celui de 40 mg de pravastatine sur la
survenue d’événements cliniques chez 4 162 patients
ayant un SCA, une diminution de la CRP en dessous
de 2 mg/l sous statines était associée à une réduc-
tion du risque de décès et d’IDM, sans lien apparent
entre la baisse de la CRP et celle du cholestérol LDL,
ce qui suggère pour la première fois que les statines
diminueraient les événements cardiovasculaires par
un effet anti-inflammatoire propre (22).
Plus récemment, l’étude de prévention primaire
JUPITER a établi qu’un traitement par 20 mg de
rosuvastatine (comparé à un placebo) administré
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Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire:
données récentes et perspectives
DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
12 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009
à 17 802 patients asymptomatiques et non diabé-
tiques, de plus de 50 ans pour les hommes et de
plus de 60 ans pour les femmes, dont la CRP était
≥ 2 mg/l et le cholestérol LDL < 1,3 g/l avant l’in-
clusion, diminuait de 44 % le risque d’événements
cardiovasculaires (IDM, AVC, hospitalisation pour
angor instable, revascularisation répétée ou décès
cardiovasculaire) [23]. L’étude a été interrompue
prématurément après un suivi médian de 1,9 an,
mais les projections des résultats observés suggèrent
que le nombre de patients à traiter pour empêcher
la survenue d’un événement cardiovasculaire à 5 ans
n’est que de 25. Les investigateurs de JUPITER insis-
tent par ailleurs sur l’absence de corrélation entre
les concentrations, sous rosuvastatine, de CRP et de
cholestérol LDL, ainsi que sur le caractère additif de
l’obtention conjointe d’une concentration de CRP
< 2 mg/l et d’une concentration de cholestérol LDL
< 0,7 g/l dans la réduction du risque d’événements
cardiovasculaires (réduction du risque de 65 %
par rapport au placebo, alors que la réduction du
risque n’est que de 36 % si un seul ou aucun des
deux biomarqueurs n’est abaissé en dessous des
seuils) [24].
Les résultats de JUPITER ont des implications poten-
tiellement importantes. Un calcul récent indique
que, s’il fallait extrapoler les critères d’inclusion
dans JUPITER à la population générale, environ
6,5 millions d’Américains deviendraient candidats
à un traitement au long cours par une statine. Bien
que les résultats de JUPITER plaident en faveur d’un
effet anti-inflammatoire des statines et d’un effet
protecteur de la rosuvastatine chez des patients
dont l’élévation de la CRP serait le seul facteur de
risque d’athérosclérose, ils doivent cependant être
interprétés avec précaution. En effet, il aurait été
intéressant de préciser si des patients dont la CRP
est < 2 mg/l, voire des patients dont la concen-
tration de CRP n’aurait pas été mesurée à l’entrée
dans l’étude, ne bénéficieraient pas autant d’un
traitement par rosuvastatine que les patients sélec-
tionnés sur une CRP ≥ 2 mg/l. Par ailleurs, on ne peut
formellement exclure que la stratification du risque
d’événements cardiovasculaires sur la CRP obtenue
sous traitement (et non sur la diminution de la CRP
sous traitement) revienne en fait à sélectionner les
patients dont la CRP de départ était d’emblée peu
élevée (et l’est restée), et non les patients dont
le statut inflammatoire aurait été favorablement
modifié par la rosuvastatine. Enfin, la diminution
impressionnante du RR d’événements cardiovas-
culaires sous rosuvastatine ne doit pas faire perdre
de vue que, dans cette population à faible risque,
la différence absolue du risque sous rosuvastatine
était très faible (0,9 %, par exemple, pour le critère
IDM, AVC et décès cardiovasculaire), alors que la
toxicité à long terme de la rosuvastatine reste à
déterminer. À cet égard, l’observation d’une plus
forte incidence de diabète sous rosuvastatine (3 %
versus 2,4 %) impose la prudence. Il est donc diffi-
cile, après JUPITER, de préciser la place du dosage
de la CRP dans la stratégie de prise en charge des
patients à risque coronarien faible. Il est cependant
peu probable que de nouvelles études de prévention
primaire de cette ampleur permettent de répondre
définitivement à cette importante question.
Nouveaux biomarqueurs
d’athérothrombose
La CRP ne résume pas, loin s’en faut, les avancées
récentes en matière de biomarqueurs du risque
coronarien. La Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated
Phospholipase A2) est un concurrent direct de la
CRP en prévention primaire. Elle est sécrétée par les
leucocytes et circule sous forme inactive associée
aux particules de LDL. Lorsque ces particules sont
oxydées, la Lp-PLA2 est activée et clive la phos-
phatidylcholine oxydée, à la surface des particules
de LDL, en lysophosphatidylcholine et en acides
gras libres, qui sont 2 médiateurs de l’inflamma-
tion et sont impliqués dans l’athérogenèse. Après
ajustement à la concentration de CRP et à d’autres
facteurs de risque classiques, une élévation de la
Lp-PLA2 au-delà du premier quintile est associée
à un risque accru d’événements coronariens (25).
L’existence d’inhibiteurs pharmacologiques de la
Lp-PLA2, tels que le darapladib, permet de tester
l’hypothèse d’un rôle causal de la Lp-PLA2 dans
la déstabilisation de la plaque. Une étude récente
d’échographie endocoronaire couplée à une modalité
d’histologie virtuelle suggère qu’un traitement de
quelques mois par le darapladib diminue significati-
vement le volume du centre nécrotique de la plaque
d’athérosclérose coronaire chez l’homme (26). L’effi-
cacité du darapladib sur la réduction des événements
athérothrombotiques est actuellement étudiée sur
plus de 15 000 patients coronariens stables dans
l’essai clinique, de phase 3, STABILITY.
Le dosage de la troponine s’est imposé comme un
dosage de routine, recommandé par les sociétés
savantes européennes et américaines, devant toute
douleur thoracique suspecte de SCA (20). Une éléva-
tion de la troponine au-delà du 99e percentile a des
implications non seulement pronostiques (27), mais
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