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DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs de l’athérothrombose
coronaire : données récentes
et perspectives
Biomarkers of coronary atherothrombosis: update and prospects
Emmanuel Sorbets*, Laurent Delorme*, Valérie Duchatelle*, Olivier Meilhac*,
Laurent Feldman*
L
* Département de cardiologie et
Inserm U698, hôpital Bichat-ClaudeBernard, université Denis-Diderot,
Paris-VII, Paris.
es complications aiguës de l’athérosclérose
coronaire (syndrome coronaire aigu [SCA]
et mort subite) sont la première cause de
mortalité dans le monde (1). Les données les plus
récentes indiquent que 20 % des décès aux ÉtatsUnis sont d’origine coronarienne, soit un décès par
minute (2) ! La physiopathologie des SCA fait intervenir plusieurs niveaux de vulnérabilité (vulnérabilité
de la plaque d’athérosclérose, du sang circulant et du
myocarde), qui concourent à la vulnérabilité globale
du patient coronarien (3, 4). Des progrès majeurs
dans les domaines de la prévention et de la prise en
charge médicamenteuse et interventionnelle des
SCA expliquent probablement que le taux global
de mortalité coronarienne diminue progressivement depuis les années 1970, mais de nombreux
décès surviennent encore avant que les patients
aient pu bénéficier d’une prise en charge médicale.
Il est donc capital de développer des stratégies de
dépistage des patients à haut risque coronarien,
à la fois en prévention primaire et en prévention
secondaire. Jusqu’à récemment, seul le modèle de
Framingham (5), qui prend en compte les principaux
facteurs de risque d’athérosclérose pour prédire le
risque de développer une maladie coronarienne,
a été intégré dans les recommandations internationales (6). Mais, il peut se révéler insuffisant, en
particulier dans les populations à risque très faible
ou très élevé (7).
L’utilisation de dosages de biomarqueurs circulants de
l’athérosclérose s’inscrit dans une démarche d’amélioration de la performance des modèles classiques de
prédiction du risque coronarien. Elle participe aussi à
l’amélioration de l’évaluation du risque des patients
ayant une athérosclérose coronaire avérée, au choix
8 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 des stratégies thérapeutiques et à l’évaluation de
leur l’efficacité (8).
Physiopathologie
des syndromes coronaires aigus
et biomarqueurs du risque
coronaire
La plaque d’athérosclérose vulnérable est constituée
d’une chape fibreuse fine, fragilisée par une infiltration macrophagique et par la libération locale
de métalloprotéases matricielles, recouvrant un
centre nécrotique riche en macrophages spumeux
et en lipides extracellulaires, principales sources de
production locale de médiateurs de l’inflammation
et de formes radicalaires de l’oxygène. La rupture ou
l’érosion de la chape fibreuse entraîne une adhésion/­
agrégation plaquettaire massive et la constitution
rapide d’une thrombose fibrinoplaquettaire qui,
lorsqu’elle est occlusive et durable, aboutit à une
ischémie myocardique profonde et à la nécrose (9).
Le rôle de la survenue répétée d’hémorragies intraplaque dans la croissance du centre nécrotique et
dans la déstabilisation de la plaque a été récemment
souligné (10). La visualisation de ces phénotypes
de vulnérabilité de la plaque par des techniques
d’imagerie anatomique ou fonctionnelle de haute
résolution est un défi majeur qui se heurte encore à
de nombreuses contraintes technologiques (11). Par
ailleurs, des travaux récents suggèrent que la vulnérabilité de la plaque d’athérosclérose est un phénomène systémique (12), touchant simultanément de
nombreuses plaques coronaires et extracoronaires,
Résumé
Malgré une diminution progressive de la mortalité coronarienne depuis les années 1970, les syndromes
coronaires aigus demeurent la principale cause de mortalité dans le monde, et de nombreux décès surviennent encore avant que les patients n’aient pu bénéficier d’une prise en charge médicale. Le développement
de stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien est donc capital. En ce sens, la découverte
de nouveaux biomarqueurs circulants, témoins ou, préférentiellement, acteurs de l’athérothrombose, s’inscrit dans une démarche d’amélioration de la performance des modèles classiques de prédiction du risque
coronarien, mais aussi d’optimisation des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Bien que des prérequis soient nécessaires avant d’envisager une utilisation à grande échelle de ces nouveaux biomarqueurs,
des données récentes obtenues avec la CRP, la Lp-PLA2 ou le CD40-ligand, et les nouvelles perspectives
offertes par la recherche en génomique et en protéomique suggèrent que les biomarqueurs joueront dans
un proche avenir un rôle majeur dans la prise en charge du patient coronarien.
dont le dépistage impliquerait la réalisation d’une
imagerie du “corps entier”.
Au contraire, le dosage de biomarqueurs dans le sang
circulant, permet d’évaluer globalement le patient
athéromateux. Reposant sur un prélèvement sanguin
veineux et sur l’utilisation de kits de dosage disponibles sur le marché, cette méthode est à la fois
simple, rapide, non toxique et peu onéreuse. Certains
de ces biomarqueurs sont des “témoins passifs” de
l’évolution de la plaque, alors que d’autres ont un
rôle direct dans la progression et/ou la déstabilisation de la plaque, ces derniers étant probablement
les biomarqueurs les plus pertinents du risque coronarien (8). À côté des biomarqueurs directement
en rapport avec l’évolution de la plaque, d’autres
apportent des renseignements sur la présence d’une
inflammation ou d’une hypercoagulabilité systémique pouvant précipiter la survenue d’un SCA,
ou sur la présence d’une nécrose myocardique,
qui, même lorsqu’elle est minime, témoigne d’un
risque élevé et oriente alors vers des traitements
plus agressifs.
Biomarqueur 1
Calibration, discrimination
et risques relatifs
Biomarqueur 3
1,00
Sensibilité
0,75
ASC = 0,75
0,50
ASC = 0,65
0,25
Biomarqueurs
Athérothrombose
Syndrome coronaire
aigu
Highlights
L’analyse des méthodes d’évaluation de la performance des biomarqueurs d’athérothrombose dépasse
le cadre de cette revue. Il est cependant important
de rappeler qu’il n’existe pas de méthode “magique”
permettant de répondre de manière univoque à
l’ensemble des préoccupations diagnostiques et
pronostiques du praticien (13). On attend d’un
biomarqueur, ou d’un modèle prenant en compte
plusieurs biomarqueurs, qu’il soit bien calibré (c’està-dire que la probabilité prédite par le biomarqueur
de développer la complication soit le plus proche
possible du risque observé) et discriminant (c’est-àdire qu’il permette de distinguer au mieux les patients
à risque des contrôles).
Le caractère discriminant d’un biomarqueur est le
plus souvent déterminé par la mesure de l’aire sous la
courbe (ASC) ROC (Receiver operating characteristic),
encore appelée statistique c (figure 1). Cette méthode
se prête plus au diagnostic d’une complication déjà
Biomarqueur 2
Mots-clés
Although there is a steady
decrease of coronary mortality
since the 70s, acute coronary
syndromes remain the first
cause of death worldwide and
a lot of patients still die even
before first medical contact.
Identifying patients at high
risk of coronary death is therefore of utmost importance. In
this context, the discovery of
new circulating biomarkers,
which may be either “passive
bystanders” or, preferably,
true actors of atherothrombosis, may help improve the
performance of classical risk
prediction models and, ultimately optimize diagnostic and
therapeutic strategies. Even
though these new biomarkers
must fulfil a number of prerequisites before being considered
for large scale use, recent
studies using CRP, Lp-PLA2, or
CD40-ligand, as well as important breakthroughs achieved
in the fields of genomics and
proteomics, suggest that
biomarkers will play, in a near
future, a major role in the care
of patients with coronary artery
disease.
Keywords
Biomarkers
Atherothrombosis
Acute coronary syndrome
ASC = 0,50
0,00
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1–spécificité
Figure 1. Courbe ROC. Dans cet exemple, 3 courbes ont été tracées, correspondant à 3 biomarqueurs différents.
Chaque courbe a été construite en mesurant, pour plusieurs valeurs du biomarqueur, la sensibilité et 1–spécificité. L’aire sous la courbe (ASC ou statistique c) est un indicateur du caractère discriminant du biomarqueur. Le
biomarqueur 1 (ASC = 0,75) est plus discriminant que le biomarqueur 2 (ASC = 0,65). Le biomarqueur 3 n’est pas
discriminant (ASC = 0,50).
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 9 DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire :
données récentes et perspectives
présente qu’à la prédiction d’une complication à
venir. En pratique, pour un biomarqueur donné, la
courbe de la relation entre sensibilité et 1–spécificité,
pour différentes valeurs du biomarqueur, est tracée.
L’aire sous cette courbe, qui correspond en fait à la
probabilité que la valeur du biomarqueur, chez un
patient à risque, soit supérieure à celle d’un contrôle,
est comprise entre 0,5 (pouvoir discriminant nul) et
1 (correspondant au cas théorique où les valeurs du
biomarqueur chez les patients à risque sont toutes
supérieures à celles des contrôles). Le biomarqueur
est d’autant plus discriminant que l’ASC est proche
de 1. Cette méthode permet par ailleurs de déterminer
des valeurs seuils pour chaque biomarqueur et de
comparer la valeur discriminante des biomarqueurs
entre eux.
Mais un biomarqueur ne saurait être jugé uniquement
sur sa valeur discriminante. Afin de préciser la valeur
prédictive d’un biomarqueur, d’autres méthodes sont
utilisées, telles que la mesure du risque relatif (RR) ou
du rapport des cotes (odds-ratio), qui renseignent sur
le risque, pour un patient donné, de développer une
complication athérothrombotique lorsque la valeur
du biomarqueur étudié dépasse une valeur seuil. Les
informations apportées par les mesures de l’ASC ROC
et du RR peuvent, parfois, paraître contradictoires.
Elles sont en fait complémentaires. Par exemple, un
biomarqueur associé à un RR de 3, mais qui n’améliore pas significativement la valeur de l’ASC ROC par
Stress oxydant
MPO, oxLDL, sPLA2 et Lp-PLA2
Dysfonction endothéliale
Inflammation
Métalloprotéases
CRP, SAA, IL-6, MCP-1, TNFα, IL-18, IL-10,
néoptérine
MMP-1, 2- et -9 ; PAPP-A
OMICS
Activation plaquellaire et thrombose
Génomique, transcriptomique, protéomique,
métabolomique
Métabolisme glucidique et hormones
de la graisse viscérale
sCD40L, sP-sélectine, F11R, agrégats leucoplaquettaires, microparticules, D-dimères,
prothrombine F1,2, TpP, PAI-1
Lésion vasculaire infra-clinique
Microalbuminurie, clairance de la
créatinine, cystatine C
Glycémie, HbA1c, adiponectine, fétuine-A
Nécrose myocytaire
troponine, HT-FABP, Albumine modifiée
par l'ischémie (IMA)
Facteurs angiogéniques
VEGF, PLGF, HGF
sICAM-1, sVCAM-1, sE-sélectine, vWF
Stress hémodynamique
BNP, Nt-proBNP, aldostérone
Figure 2. Liste non exhaustive de biomarqueurs associés au risque d’athérothrombose.
Certains de ces biomarqueurs sont discutés dans le texte.
10 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 rapport à un modèle classique d’évaluation du risque
(par exemple le score de Framingham), sera considéré
comme peu discriminant, alors qu’il apporte une information pronostique potentiellement importante sur
le plan individuel. En effet, un patient ayant un risque
de décès ou d’infarctus du myocarde de 8 % selon
le score de Framingham (donc classé à faible risque)
verra ce risque passer à 24 % en cas de positivité du
biomarqueur, soit une reclassification en patient à
haut risque pouvant avoir des conséquences thérapeutiques directes (6).
Prérequis avant de considérer
l’utilisation d’un biomarqueur
en pratique clinique
La longue liste de biomarqueurs d’athérothrombose ayant une valeur diagnostique ou pronostique (figure 2) impose d’établir des prérequis qui,
lorsqu’ils sont satisfaits, permettent d’envisager un
développement clinique. Des critères de sélection
ont été proposés en 2004 par le Center of Disease
Control (CDC) et l’American Heart Association
(AHA) [8].
Une première catégorie de critères concerne la
technique de dosage du biomarqueur, qui doit être
reproductible, simple, peu onéreuse et adaptée à
des dosages réalisés dans des grandes populations.
Par ailleurs, les valeurs normales du biomarqueur
doivent être définies dans des populations contrôles
de différentes origines ethniques.
Une seconde catégorie de critères évalue la pertinence
des méthodes biostatistiques utilisées pour étudier la
performance des biomarqueurs. En particulier, il est
recommandé de tester tout nouveau biomarqueur
dans de grandes cohortes prospectives, et de démontrer que l’information diagnostique ou pronostique
apportée par le nouveau biomarqueur améliore la
performance des mesures cliniques ou des modèles
de risque les plus performants (de type Framingham).
Pour mémoire, une méta-analyse récente indique que
le RR de mortalité cardiovasculaire à 10 ans, associé à
un index de pression systolique cheville/bras inférieur
à 0,90 (une mesure qui peut être réalisée en consultation sans le moindre prélèvement sanguin), est supérieur à 4 chez l’homme et à 3 chez la femme (14). Cela
donne un ordre de grandeur à la performance que
l’on est en droit d’exiger d’un nouveau biomarqueur.
Bien qu’il soit difficile sur le plan méthodologique
d’établir un rapport de causalité entre un biomarqueur et la maladie athérothrombotique, il est aussi
recommandé de privilégier le développement clinique
DOSSIER THÉMATIQUE
de biomarqueurs ayant un lien mécanistique avec la
progression et/­ou la déstabilisation de la plaque (au
moins sur le plan expérimental).
Enfin, et surtout, une troisième catégorie de critères
rappelle qu’à l’avenir, la performance d’un biomarqueur sera jugée sur le potentiel de ce biomarqueur
de modifier la stratégie thérapeutique et sur les
renseignements qu’il apporte sur l’efficacité des
traitements proposés.
Protéine C réactive
et stratification du risque
coronarien
La protéine C réactive (CRP) est un biomarqueur de
la phase aiguë de la réaction inflammatoire. Elle est
synthétisée par le foie en réponse à des cytokines
pro-inflammatoires, en particulier l’interleukine 6. La
CRP appartient à la famille des pentraxines et possède,
sur chacun de ses 5 protomères, un site de fixation à
la phosphorylcholine (ainsi qu’à de nombreux autres
ligands autologues ou extrinsèques), qui lui confère
un rôle actif dans la réponse immunitaire et inflammatoire. Par ailleurs, la CRP a été détectée dans des
plaques d’athérosclérose coronaire de phénotype
vulnérable, et aurait peut-être un rôle propre dans
la progression de la plaque, mais cette hypothèse
est controversée (15).
Il s’agit du biomarqueur d’athérothrombose qui a été
le plus étudié en prévention primaire et secondaire
des complications athérothrombotiques (16). Cela fait
plus de 10 ans que les grandes études prospectives
menées par Ridker et al. ont démontré que la concentration sanguine de la CRP, mesurée à l’aide d’un test
de haute sensibilité, est un facteur prédictif d’infarctus
du myocarde (IDM), d’accident vasculaire cérébral
(AVC) et d’artérite des membres inférieurs chez des
sujets apparemment bien portants. Cette relation,
retrouvée chez les hommes et chez les femmes, est
indépendante des autres facteurs de risque d’athérothrombose, en particulier de la concentration de
cholestérol LDL et de la pression artérielle, ainsi que
du score de Framingham. Ces résultats expliquent
que le dosage de la CRP (bas si < 1 mg/l, intermédiaire entre 1 et 3 mg/l et élevé si > 3 mg/l) ait été
proposé en 2003 comme une option pour affiner le
pronostic des patients à risque intermédiaire selon
le modèle de Framingham (défini par un risque de
décès ou d’IDM entre 10 et 20 % à 10 ans), mais avec
des niveaux de recommandation (IIa) et de preuve
(B) modestes, ainsi qu’avec des implications thérapeutiques incertaines (8).
Une controverse persiste sur le RR d’événements
cardiovasculaires associé à une concentration élevée
de CRP, qui est d’environ 2,5 dans les travaux de
Ridker et al., mais seulement d’environ 1,5 dans
l’étude de Danesh et al., réalisée dans la cohorte
de Reykjavik et validée dans une méta-analyse de
22 études contemporaines (17). Par ailleurs, l’addition de la CRP à des modèles prenant en compte
les facteurs de risque classiques d’athérosclérose
améliore peu le caractère discriminant de ces
modèles, mesuré par l’ASC ROC, pour prédire le
risque de maladie coronarienne dans des populations
saines (18). Des données plus récentes indiquent
en revanche que l’inclusion du dosage de la CRP et
des antécédents familiaux dans le score de risque
de Reynolds permet, aussi bien chez la femme que
chez l’homme, de reclassifier un nombre substantiel de patients, à risque intermédiaire selon le
score de Framingham, en patients à risque faible
ou élevé (19).
D’autres résultats provenant d’études réalisées chez
des patients souffrant de SCA sans sus-décalage
du segment ST (SCAST–), et pris en compte dans
les recommandations les plus récentes (20), suggèrent qu’une élévation de la CRP ≥ 10 mg/l est un
facteur prédictif de mortalité à long terme chez ces
patients, indépendamment de la troponine (21), et
que le dosage de la CRP pourrait donc être utile à la
stratification du risque de ces patients.
Implications thérapeutiques
du dosage de la CRP
après JUPITER
Les principales avancées en rapport avec le dosage
de la CRP concernent surtout la validation de l’hypothèse inflammatoire de l’athérothrombose apportée
par 2 grandes études évaluant l’efficacité des statines
en prévention secondaire et primaire. Dans PROVE
IT-TIMI 22, qui a comparé l’effet de 80 mg d’atorvastatine et celui de 40 mg de pravastatine sur la
survenue d’événements cliniques chez 4 162 patients
ayant un SCA, une diminution de la CRP en dessous
de 2 mg/l sous statines était associée à une réduction du risque de décès et d’IDM, sans lien apparent
entre la baisse de la CRP et celle du cholestérol LDL,
ce qui suggère pour la première fois que les statines
diminueraient les événements cardiovasculaires par
un effet anti-inflammatoire propre (22).
Plus récemment, l’étude de prévention primaire
JUPITER a établi qu’un traitement par 20 mg de
rosuvastatine (comparé à un placebo) administré
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Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire :
données récentes et perspectives
à 17 802 patients asymptomatiques et non diabétiques, de plus de 50 ans pour les hommes et de
plus de 60 ans pour les femmes, dont la CRP était
≥ 2 mg/l et le cholestérol LDL < 1,3 g/l avant l’inclusion, diminuait de 44 % le risque d’événements
cardiovasculaires (IDM, AVC, hospitalisation pour
angor instable, revascularisation répétée ou décès
cardiovasculaire) [23]. L’étude a été interrompue
prématurément après un suivi médian de 1,9 an,
mais les projections des résultats observés suggèrent
que le nombre de patients à traiter pour empêcher
la survenue d’un événement cardiovasculaire à 5 ans
n’est que de 25. Les investigateurs de JUPITER insistent par ailleurs sur l’absence de corrélation entre
les concentrations, sous rosuvastatine, de CRP et de
cholestérol LDL, ainsi que sur le caractère additif de
l’obtention conjointe d’une concentration de CRP
< 2 mg/l et d’une concentration de cholestérol LDL
< 0,7 g/l dans la réduction du risque d’événements
cardiovasculaires (réduction du risque de 65 %
par rapport au placebo, alors que la réduction du
risque n’est que de 36 % si un seul ou aucun des
deux biomarqueurs n’est abaissé en dessous des
seuils) [24].
Les résultats de JUPITER ont des implications potentiellement importantes. Un calcul récent indique
que, s’il fallait extrapoler les critères d’inclusion
dans JUPITER à la population générale, environ
6,5 millions d’Américains deviendraient candidats
à un traitement au long cours par une statine. Bien
que les résultats de JUPITER plaident en faveur d’un
effet anti-inflammatoire des statines et d’un effet
protecteur de la rosuvastatine chez des patients
dont l’élévation de la CRP serait le seul facteur de
risque d’athérosclérose, ils doivent cependant être
interprétés avec précaution. En effet, il aurait été
intéressant de préciser si des patients dont la CRP
est < 2 mg/l, voire des patients dont la concentration de CRP n’aurait pas été mesurée à l’entrée
dans l’étude, ne bénéficieraient pas autant d’un
traitement par rosuvastatine que les patients sélectionnés sur une CRP ≥ 2 mg/l. Par ailleurs, on ne peut
formellement exclure que la stratification du risque
d’événements cardiovasculaires sur la CRP obtenue
sous traitement (et non sur la diminution de la CRP
sous traitement) revienne en fait à sélectionner les
patients dont la CRP de départ était d’emblée peu
élevée (et l’est restée), et non les patients dont
le statut inflammatoire aurait été favorablement
modifié par la rosuvastatine. Enfin, la diminution
impressionnante du RR d’événements cardiovasculaires sous rosuvastatine ne doit pas faire perdre
de vue que, dans cette population à faible risque,
12 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 la différence absolue du risque sous rosuvastatine
était très faible (0,9 %, par exemple, pour le critère
IDM, AVC et décès cardiovasculaire), alors que la
toxicité à long terme de la rosuvastatine reste à
déterminer. À cet égard, l’observation d’une plus
forte incidence de diabète sous rosuvastatine (3 %
versus 2,4 %) impose la prudence. Il est donc difficile, après JUPITER, de préciser la place du dosage
de la CRP dans la stratégie de prise en charge des
patients à risque coronarien faible. Il est cependant
peu probable que de nouvelles études de prévention
primaire de cette ampleur permettent de répondre
définitivement à cette importante question.
Nouveaux biomarqueurs
d’athérothrombose
La CRP ne résume pas, loin s’en faut, les avancées
récentes en matière de biomarqueurs du risque
coronarien. La Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated
Phospholipase A2) est un concurrent direct de la
CRP en prévention primaire. Elle est sécrétée par les
leucocytes et circule sous forme inactive associée
aux particules de LDL. Lorsque ces particules sont
oxydées, la Lp-PLA2 est activée et clive la phosphatidylcholine oxydée, à la surface des particules
de LDL, en lysophosphatidylcholine et en acides
gras libres, qui sont 2 médiateurs de l’inflammation et sont impliqués dans l’athérogenèse. Après
ajustement à la concentration de CRP et à d’autres
facteurs de risque classiques, une élévation de la
Lp-PLA2 au-delà du premier quintile est associée
à un risque accru d’événements coronariens (25).
L’existence d’inhibiteurs pharmacologiques de la
Lp-PLA2, tels que le darapladib, permet de tester
l’hypothèse d’un rôle causal de la Lp-PLA2 dans
la déstabilisation de la plaque. Une étude récente
d’échographie endocoronaire couplée à une modalité
d’histologie virtuelle suggère qu’un traitement de
quelques mois par le darapladib diminue significativement le volume du centre nécrotique de la plaque
d’athérosclérose coronaire chez l’homme (26). L’efficacité du darapladib sur la réduction des événements
athérothrombotiques est actuellement étudiée sur
plus de 15 000 patients coronariens stables dans
l’essai clinique, de phase 3, STABILITY.
Le dosage de la troponine s’est imposé comme un
dosage de routine, recommandé par les sociétés
savantes européennes et américaines, devant toute
douleur thoracique suspecte de SCA (20). Une élévation de la troponine au-delà du 99e percentile a des
implications non seulement pronostiques (27), mais
DOSSIER THÉMATIQUE
aussi thérapeutiques, notamment en ce qui concerne
le choix d’un traitement par inhibiteurs de la glycoprotéine IIb-IIIa (28), ou d’un traitement invasif (29).
La mise au point de dosages ultrasensibles de la
troponine va sans doute conduire à un réexamen de
ces données dans les années à venir (30). D’autres
biomarqueurs, tels que le marqueur d’activation
plaquettaire CD40-ligand (31), la myéloperoxydase
neutrophilaire (32) et les marqueurs cardiomyocytaires H-FABP (Heart-type Fatty Acid Binding
Protein) [33] et GDF15 (Growth-Differentiation
Factor 15) [34] concurrencent la troponine, mais
leur place dans la stratégie de prise en charge des
SCA reste à préciser.
Une multitude de publications récentes témoigne de
l’intérêt croissant porté aux méthodes de mesure de
l’efficacité biologique des traitements antiplaquettaires, en particulier des inhibiteurs du récepteur à
l’ADP P2Y12. S’il semble bien exister une association entre une inhibition insuffisante de l’agrégation
plaquettaire par le clopidogrel et la survenue d’événements cardiovasculaires et de thromboses de stent,
des incertitudes persistent quant à la méthode la plus
performante pour mesurer l’agrégation plaquettaire,
aux valeurs seuils définissant les “mauvais répondeurs”
au clopidogrel, à la place des tests rapides utilisables
au lit du malade, et surtout aux implications thérapeutiques de la démonstration d’une inhibition insuffisante de l’agrégation plaquettaire (35).
D’autres nouveaux biomarqueurs du risque thrombotique sont en cours d’évaluation. La TpP (Thrombus
precursor Protein), par exemple, est le précurseur
soluble de la fibrine insoluble du thrombus, et son
dosage peut être considéré comme un marqueur de
la phase finale de la coagulation et un biomarqueur
potentiel du risque athérothrombotique. Dans une
étude récente, une élévation de la TpP supérieure
à la médiane était associée à une augmentation
de 42 % du risque de décès et d’infarctus chez des
patients ayant un SCA, même après ajustement à
la troponine et à la CRP (36).
Le peptide natriurétique de type B (BNP) et le
fragment N-terminal du proBNP (NT-proBNP),
habituellement utilisés pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque, semblent avoir une valeur
pronostique dans les SCA (37) et chez les coronariens
stables (38). Il est surprenant de constater que, chez
ces patients, le dosages des peptides natriurétiques
prédit non seulement l’évolution vers l’insuffisance
cardiaque mais aussi les SCA, et que cette relation
serait peut-être indépendante de la fonction ventriculaire gauche (39). Mais, en l’absence de données
physiopathologiques établissant le rôle éventuel
des peptides natriurétiques dans l’athérogenèse, la
place de leur dosage chez les patients coronariens
reste à préciser.
La quasi-totalité des biomarqueurs d’intérêt dans
le domaine de l’athérothrombose sont des peptides
synthétisés par des types cellulaires divers, impliqués
plus ou moins directement dans l’athérogenèse.
La CRP, par exemple, est d’origine hépatique, alors
que la Lp-PLA2 est d’origine leucocytaire. Cette
constatation explique que certains auteurs favorisent actuellement la recherche de biomarqueurs
cellulaires de l’athérothrombose, qui témoigneraient des modifications structurelles, fonctionnelles ou moléculaires touchant les types cellulaires
qui interagissent avec la paroi artérielle et participent directement au développement de la plaque
d’athérosclérose. Les rôles clés des monocytes, des
lymphocytes T et des plaquettes dans l’athérogenèse
font de ces cellules des candidats potentiels. Des
données plus récentes suggèrent que les hémorragies intra-plaque participent à la déstabilisation
de la plaque en favorisant l’accumulation locale de
membranes érythrocytaires riches en cholestérol
et la croissance du centre nécrotique (10). Le fait
que les concentrations de cholestérol (40) et d’interleukine 8 (41) dans la membrane érythrocytaire
soient plus élevées chez les patients ayant fait un
SCA indique que les hématies pourraient devenir
un nouveau biomarqueur cellulaire d’intérêt dans
le domaine de l’athérothrombose. La validation de
cette approche cellulaire reste cependant limitée par
la complexité des méthodes d’isolement cellulaire
et d’immunomarquage (42).
Perspectives :
multimarqueurs, OMICS
et imagerie moléculaire
Étant donné la multiplicité des mécanismes
biologiques impliqués dans le développement
de la plaque d’athérosclérose ou dans les conséquences de l’athérothrombose sur ses organes
cibles, une hypothèse séduisante est que la prise
en compte de plusieurs biomarqueurs, représentant des mécanismes biologiques distincts,
permettrait d’améliorer la valeur prédictive et le
pouvoir discriminant de chacun de ces biomarqueurs considéré séparément. Cette hypothèse
a été validée dans 2 cohortes indépendantes de
patients ayant fait un SCA (figure 3), en utilisant
lity in Coronary Artery Disease.
N Engl J Med 2000;343:1139-47.
22. Ridker PM et al. C-reactive
protein levels and outcomes
after statin therapy. N Engl J Med
2005;352:20-8.
23. Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events
in men and women with elevated
C-reactive protein. N Engl J Med
2008;359:2195-207.
24. Ridker PM et al. Reduction
in C-reactive protein and LDL
cholesterol and cardiovascular
event rates after initiation of
rosuvastatin: a prospective
study of the JUPITER trial. Lancet
2009;373:1175-82.
25. Packard CJ et al. Lipoprotein-associated phospholipase
A2 as an independent predictor
of coronary heart disease. West
of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med
2000;343:1148-55.
26. Serruys PW et al. Effects
of the direct lipoprotein-associated phospholipase A(2)
inhibitor darapladib on human
c o ro n a r y a t h e ro s c l e ro t i c
plaque. Circulation 2008;118:
1172-82.
27. Antman EM et al. Cardiacspecific troponin I levels to
predict the risk of mortality
in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1996;335:1342-9.
28. Kastrati A et al. Abciximab
in patients with acute coronary
syndromes undergoing percutaneous coronary intervention
after clopidogrel pretreatment:
the ISAR-REACT 2 randomized
trial. JAMA 2006;295:1531-8.
29. Morrow DA et al. Ability of
minor elevations of troponins I
and T to predict benefit from an
early invasive strategy in patients
with unstable angina and non-ST
elevation myocardial infarction:
results from a randomized trial.
JAMA 2001;286:2405-12.
30. Eggers KM et al. Persistent
cardiac troponin I elevation
in stabilized patients after an
episode of acute coronary
s y n d ro m e p re d i c t s l o n g term mortality. Circulation
2007;116:1907-14.
31. Heeschen C et al. Soluble
CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med
2003;348:1104-11.
32. Brennan ML et al. Prognostic
value of myeloperoxidase
in patients with chest pain.
N Engl J Med 2003;349:
1595-604.
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 13 DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire :
données récentes et perspectives
14
13
Mortalité à 30 jours
(RR)
12
10
8
5,7
6
4
2
0
2,1
1
504
717
324
90
0
1
2
3
Nombre de biomarqueurs élevés
Figure 3. Stratégie “multimarqueurs”. Dans l’étude TACTICS-TIMI 18, 1 635 patients ayant
un SCAST– ont eu une mesure de la CRP, de la troponine I et du BNP lors de l’inclusion.
Ils ont été classés en 4 catégories selon le nombre de biomarqueurs élevés (0 à 3). Le
risque relatif de mortalité à 30 jours augmente avec le nombre de biomarqueurs élevés.
Ce risque relatif atteint 13 lorsque les 3 biomarqueurs sont élevés. En bas de chaque
barre est indiqué le nombre de patients dans cette catégorie (43).
un modèle prenant en compte la CRP, la troponine I et le BNP (43) ; et, plus récemment, chez des
hommes sains ou ayant une athérosclérose stable,
avec, dans ce dernier le cas la démonstration que la
33. O’Donoghue M et al. Prognostic utility of heart-type
fatty acid binding protein in patients with acute coronary
syndromes. Circulation 2006;114:550-7.
34. Wollert KC et al. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute
coronary syndrome. Circulation 2007;115:962-71.
35. Gurbel PA et al. Platelet function monitoring in
patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol
2007;50:1822-34.
36. Mega JL et al. Thrombus precursor protein and clinical
outcomes in patients with acute coronary syndromes. J Am
Coll Cardiol 2008;51:2422-9.
37. De Lemos JA et al. The prognostic value of B-type
natriuretic peptide in patients with acute coronary
syndromes. N Engl J Med 2001;345:1014-21.
38. Blankenberg S et al. Comparative impact of multiple
biomarkers and N-Terminal pro-brain natriuretic peptide
in the context of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular events in the Heart
combinaison des biomarqueurs (CRP, troponine I,
NT-proBNP et cystatine C) améliorait la valeur
prédictive des facteurs de risque classiques d’athérosclérose (44). Les biomarqueurs utilisés dans ces
études ont été choisis “a priori” parmi les biomarqueurs déjà validés. Des travaux en cours faisant
appel à des techniques sophistiquées de criblage
protéomique (45) et génomique (46) à haut débit
devraient permettre d’améliorer la performance de
cette approche “multimarqueurs” par la description
de profils protéiques ou d’associations de polymorphismes génétiques témoignant d’un risque cardiovasculaire accru et ouvrant la voie à une médecine
individualisée. Ces approches “sans a priori” se
prêtent par ailleurs à la découverte de nouveaux
biomarqueurs impliqués dans les complications de
l’athérothrombose. Enfin, les perspectives d’application clinique de la recherche dans le domaine
des biomarqueurs ne sauraient ignorer les progrès
rapides des techniques d’imagerie fonctionnelle
et moléculaire de la plaque d’athérosclérose, qui,
dans les années à venir, permettront sans doute de
localiser avec une haute résolution les plaques les
plus vulnérables par des approches invasives coronaires (47) ou non invasives du “corps entier” (48).
Des travaux étudiant les rapports entre l’imagerie
de la plaque et les biomarqueurs circulants sont
en cours. Ils préciseront le rôle de chacune de ces
modalités diagnostiques dans la prise en charge
moderne de l’athérothrombose.
■
Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation 2006;114:201-8.
39. Bibbins-Domingo K et al. N-terminal fragment of the
prohormone brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP),
cardiovascular events, and mortality in patients with stable
coronary heart disease. JAMA 2007;297:169-76.
40. Tziakas DN et al. Total cholesterol content of erythrocyte
membranes is increased in patients with acute coronary
syndrome: a new marker of clinical instability? J Am Coll
Cardiol 2007;49:2081-9.
41. Tziakas DN et al. Interleukin-8 is increased in the
membrane of circulating erythrocytes in patients with
acute coronary syndrome. Eur Heart J 2008;29:2713-22.
42. Caligiuri G et al. Reduced immunoregulatory CD31+
T cells in the blood of atherosclerotic mice with plaque
thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:
1659-64.
43. Sabatine MS et al. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: simul-
14 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 taneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and
B-type natriuretic peptide. Circulation 2002;105: 1760-3.
44. Zethelius B et al. Use of multiple biomarkers to improve
the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl
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45. Blanco-Colio LM et al. Biology of atherosclerotic
plaques: what we are learning from proteomic analysis.
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48. Rudd JH, Hyafil F, Fayad ZA et al. Inflammation
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