Les inhibiteurs du récepteur A après 10 ans de développement clinique

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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Figure 1. Les endothélines : action via 2 récepteurs.
 Vasoconstriction
 Mitogène
 Réponse ostéoblastique
 Antiapoptose
ET-1
ETA ETB
ET-2 ET-3
Les inhibiteurs du récepteur A
de l’endothéline 1 : leçons d’un échec
après 10 ans de développement clinique
Endothelin A receptor antagonist: lessons from failure after 10 years
of clinical development
P. Beuzeboc*
* Département
d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
P
lus de 10 années de développement qui se
soldent par un échec… L’étude de phase II
rando misée du ZD4054 avait montré une
augmen tation de la survie globale (SG) de 7,2 mois
par rapport au placebo. Ce bénéfi ce en survie n’a pas
été confi rmé dans les études de phase III.
Les endothélines et leurs récepteurs :
leblocage du récepteur A
del’endothéline1
Les endothélines (ET-1, ET-2, ET-3) agissent par le
biais de 2 récepteurs : ETA et ETB (fi gure 1). Il existe un
rationnel fort concernant l’importance de l’axe ETA
dans les CPRC (1, 2). Par le biais de son récepteur ETA,
ET-1 joue un rôle majeur dans la croissance tumorale.
ET-1 est fortement sécrétée par les cellules prosta-
tiques normales et elle est exprimée à tous les stades
du cancer de la prostate. C’est un faible mitogène dans
les lignées de cancer de la prostate, mais un inhibi-
teur signifi catif de l’apoptose induite par la chimio-
thérapie (3). Le récepteur ETA est fortement exprimé
au niveau des ostéoblastes (105 à 106 récepteurs par
cellule). Son activation joue un rôle dans les métastases
osseuses ostéoblastiques (4), la progression tumo-
rale (5) par inhibition de l’apoptose (6), la promotion
de l’angiogenèse (7, 8), l’invasion et le pouvoir méta-
statiques (9). Le blocage de l’ETA augmente les eff ets
de la chimiothérapie par taxane in vitro et dans des
modèles de xénogreff es (10).
Résumé
Summary
» L’inhibition spécifique de l’endothéline 1 a un rôle dans les
cancers de la prostate résistants à la castration, spécifi quement
dans les métastases osseuses ostéoblastiques. Les résultats
fi naux des études portant sur les antagonistes du récepteur A
de l’endothéline 1, l’atrasentan et le zibotentan, n’ont pas montré
de bénéfi ce en survie globale.
Mots-clés : Cancer de la prostate résistant à la castration – Inhibiteur
du récepteur A de l’endothéline 1 – Atrasentan – Zibotentan.
Specifi c inhibition of the endothelin-1 has an emerging
role in castration-resistant prostate cancer, specifi cally
for osteoblastic bone metastases. Final analysis of the
specifi c endothelin A receptor antagonists, atrasentan and
zibotentan, have failed to show an overall survival benefi t.
Keywords: Castration-resistant prostate cancer –
Endothelin A receptor antagonist – Atrasentan –
Zibotentan.
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Figure 2. ZD4054 : étude de phase II randomisée (STUDY 6), survie globale (19).
100
80
60
40
20
0 100 200 300 400 500 600 700 800
0
Temps jusqu’au décès (jours)
Proportion de patients en vie (%)
Placebo
ZD4054 15 mg
ZD4054 10 mg
ZD4054 15mg versus placebo : HR=0,65; IC80=0,49-0,86 ; p=0,052
ZD4054 10mg versus placebo : HR=0,55; IC80=0,41-0,73 ; p=0,008
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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Les inhibiteurs du récepteur A de l’endothéline 1 :
leçons d’un échec après 10 ans de développement clinique
L’atrasentan
L’atrasentan est le premier inhibiteur spécifi que de
l’ETA à avoir été développé en clinique. C’est lors de
l’ASCO® 2001 qu’ont été présentés les résultats de la
première étude de phase II randomisée (M 96-594) dans
les cancers de la prostate métastatiques hormono-
réfractaires asymptomatiques.
Les résultats défi nitifs ont été publiés par M.A. Carducci
en 2003 (11) : 288 patients avaient été randomisés pour
recevoir une prise unique d’atrasentan de 2,5 ou 10 mg/j,
ou bien un placebo. Le critère de jugement principal
était le temps jusqu’à progression (TTP). Si le TTP était
respectivement de 196 versus 129 jours (p = 0,021) chez
les patients évaluables, la diff érence n’était pas signifi -
cative en intention de traitement (ITT), avec un TTP de
183 versus 137 jours en faveur du bras 10 mg (p = 0,13).
Deux ans plus tard, les résultats de l’étude de phase III
(MOO-211) se sont montrés négatifs. Cette étude avait
randomisé 809 patients (408 traités par atrasentan
10 mg/j et 401 par placebo). Les 2 groupes étaient bien
équilibrés. En ITT, la diff érence en termes de TTP n’était
pas signifi cative (p = 0,123) en dépit d’eff ets biologiques
sur les phosphatases alcalines (PAL) et le PSA (12).
En regroupant dans une méta-analyse (peu convain-
cante et jamais publiée) ces 2 essais (soit 1 097 patients),
M.A. Carducci concluait lors d’une présentation à
l’ASCO® 2004 que l’atrasentan permettait de retarder
la progression (196 versus 129 jours [p = 0,021]) et
d’améliorer la qualité de vie avec un très bon profi l
de tolérance, les effets indésirables étant souvent
limités à une rhinite, des céphalées et des œdèmes
péri phériques. Lors de la discussion, cette présentation
a été très critiquée, cette méta-analyse sur 2 études ne
permettant pas d’émettre une conclusion.
À l’ASCO® 2007, J.B. Nelson a présenté les résultats
de l’étude randomisée (1:1) de phase III (MOO-244)
comparant l’atrasentan au placebo chez 941 patients
en rechute biologique d’un cancer de la prostate non
métastatique androgéno-indépendant. Le critère de
jugement principal était également le TTP. L’atrasentan
retardait le TTP de 93 jours par rapport au placebo, mais
cette diff érence n’était pas statistiquement signifi cative
(p = 0,288). D’importantes variations géographiques
de part et d’autre de l’Atlantique étaient observées.
Aux États-Unis, la diff érence de TTP était de 80 jours
alors qu’elle était de 180 jours en Europe (13).
Les arrêts de traitement pour progression étaient
4 fois plus élevés dans les centres américains ; 30 % des
patients avaient prématurément arrêté le traitement
pour une élévation du taux de PSA, qui n'était pour-
tant pas considérée comme une progression tumorale
dans le protocole. Il était bien rapporté que le blocage
de l’ETA ne modifi ait pas la sécrétion du PSA dans les
lignées cellulaires de cancer de la prostate (14). Dans les
recommandations actuelles du PCWG2, les modifi ca-
tions précoces des taux de PSA ne sont clairement pas
suffi santes pour justifi er l’arrêt d’un traitement ciblé en
cours d’évaluation (15). Par ailleurs, l’atrasentan allon-
geait le PSA doubling time (PSADT) [p = 0,031] et ralen-
tissait l’augmentation des PAL (p < 0,001). Les médianes
de survie étaient de 1 477 jours avec l’atrasentan et de
1 403 jours avec le placebo. Les toxicités rapportées
étaient liées à l’eff et vasodilatateur du produit : rhinites,
œdèmes périphériques, céphalées.
Les résultats de l’étude de phase III (SWOG-0421)
évaluant l’association atrasentan + docétaxel n’ont
pas encore été rapportés.
Il était donc diffi cile de tirer des conclusions quant à
l’intérêt potentiel de cibler l’axe du récepteur de l’ET-1
à partir de ces données, avec un développement mal
conduit et un critère de jugement principal mal défi ni.
Cela a ouvert la voie au développement du zibotentan
(ZD4054).
Le zibotentan (ZD4054)
ZD4054 est un inhibiteur spécifi que de l’ETA sans inhi-
bition détectable d’ETB. Le développement clinique
du ZD4054, un antagoniste spécifi que de l’ETA (16, 17),
a débuté en 2001 (18). L’étude multicentrique inter-
nationale de phase II randomisée en double aveugle
contre placebo a évalué 2 doses (10 et 15 mg/j) chez
312 patients présentant un cancer de la prostate avec
des métastases osseuses peu ou pas symptomatiques.
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La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Figure 3. ZD4054. ENTHUSE. Programmes des études de phase III.
Étude 15
ZD4054 versus placebo
n = 1 500
Objectifs principaux :
survies globale et sans progression
Sans métastase (M0)
Asymptomatique
ou modérément
symptomatique (douleur)
Étude 14
ZD4054 versus placebo
n = 580
Objectif principal :
survie globale
Métastatique (M1)
Asymptomatique
ou modérément
symptomatique (douleur)
Étude 33
ZD4054 + docétaxel
versus docétaxel seul
n = 1 044
Objectif principal :
survie globale
Métastatique (M1)
Symptomatique
Il n’a été constaté aucune différence en termes de
survie sans progression (SSP), le critère de jugement
principal (19). En revanche, il a été retrouvé une amélio-
ration signifi cative de la SG de 7 mois comparable pour
les 2 doses (17,3 mois versus 24,5 mois et 23,5 mois
respectivement) [fi gure 2]. Une mise à jour à distance
a confi rmé ce bénéfi ce en SG (20). La tolérance était
excellente, marquée seulement par une incidence élevée
de céphalées, une obstruction nasale et des œdèmes
des membres inférieurs (justifi ant l’arrêt du traitement
chez 6 patients) refl étant la pharmacologie des antago-
nistes de l’endothéline. La discordance entre l’absence de
bénéfi ce en SSP et en SG pouvait dépendre de la subjec-
tivité relative du critère de progression, qui peut varier
en fonction du jugement de l’investigateur. Ce résultat
nécessitait d’être confi rmé par des études de phase III.
Un vaste programme appelé ENTHUSE (ENdoTHelin
A receptor antagonist USE), comportant 3 essais de
phase III, a évalué le ZD4054 à la dose de 10 mg/j
à différentes étapes de l’échappement hormonal
chez des patients souff rant d’un cancer de la prostate
hormono-résistant (fi gure 3).
✓ ENTHUSE M0 (Étude 15) non métastatique versus
placebo ;
✓ ENTHUSE M1 (Étude 14) métastases osseuses
asympto matiques ou peu symptomatiques versus
placebo ;
✓ ENTHUSE M1C (Étude 33) en combinaison avec le
docétaxel versus docétaxel + placebo.
Dans les 3 études, le critère de jugement principal était
la SG. Dans les essais ENTHUSE, la progression était
défi nie comme un critère composite :
✓ progression clinique (recours à la chirurgie et radio-
thérapie) ;
✓douleurs nécessitant des opiacés ;
✓métastases des parties molles ;
✓décès en l’absence de progression.
Les montées du taux de PSA et les aggravations de la
scintigraphie osseuse n’étaient pas considérées comme
une progression. D’autres traitements pouvaient
être utilisés pour contrôler la maladie (bisphospho-
nates, manipulations hormonales, chimiothérapie).
Des communiqués de presse ont annoncé qu’aucune
des 3 études de phase III n’avait pu démontrer de béné-
fi ce en survie. Il faudra néanmoins attendre la présen-
tation défi nitive des résultats pour analyser cet échec.
Conclusion
Ce développement chaotique des inhibiteurs de l’ETA
pourrait s’apparenter à celui du géfi tinib dans les cancers
bronchiques. Mais arrivera-t-on, comme dans ce cas,
à pouvoir sélectionner une population pouvant béné-
fi cier de cette approche ? L’avenir nous le dira… ■
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Références
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