TT de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique GnRH et analogues Analogues de la GnRH GnRH = LH-RH = Gonadoreline Peptide de 10 aa Synthétisé principalement dans le noyau arqué et l’aire pré-optique Sécrété de façon pulsatile au niveau de l’éminence médiane dans le système porte HH jusqu’à l’antéhypophyse Synthèse et sécrétion finement régulée par de nombreux facteurs (rétrocontrôles hormonaux : neuropeptides tels que kisspeptine, dynorphine, neuromédiateurs tels que GABA, glutamate… sous l’influence également de facteurs psy et environnementaux) Demi-vie très courte de quelques minutes Se lie au niveau hypophysaire au récepteur de la GnRH : glycoprotéine à 7 domaines transmembranaires pouvant être couplée à 2 types de protéines G : Une Gas qui active l’adénylate cyclase → rôle dans la régulation de la synthèse du R-GnRH Une Gaq qui active la voie de la phospholipase C (PLC) → rôle dans la synthèse de FSH et LH Importance du couplage GnRH-Gonadotrophines Stimule la synthèse et la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH) par un couplage mécanistique dépendant de la fréquence et de l’intensité de la stimulation et passant par une désensibilisation du récepteur de la GnRH Administration discontinue (toutes les 1-4h) → synthèse et libération de LH et FSH à un niveau basal avec pic de LH et FSH si pic de GnRH Administration continue (perfusion continue ou analogue à demi-vie longue ou forme retard 1/j) → d’abord pic de LH et FSH (flare up) puis abolition de la synthèse et libération de LH et FSH (< niveau basal) par downrégulation des récepteurs Agonistes et antagonistes de GnRH Schémas posologiques et modalités d’administration complexes dépendants de l’indication et du protocole Nécessite un monitoring strict à la fois clinique, échographique et biologique : équipe médicale spécialisée Avantages agonistes : ↗ du recrutement folliculaire et programmation des ponctions dans le cadre de la PMA Avantages antagonistes : pas d’effet flare-up, action rapide et rapidement réversible à l’arrêt (castration chimique versus chirurgicale), moindre consommation de gonadotrophines dans le cadre de la PMA Effets indésirables Risque d’hyperstimulation ovarienne (association avec FSH si PMA), risque de kyste ovarien (effet flare-up des agonistes), insuffisance androgénique (impuissance, atrophie testiculaire), insuffisance oestrogénique (bouffées de chaleurs, atrophie vaginale, ostéoporose) Perspective : Kisspeptines 2 formes de Kisspeptines Kp-54 : forme native, longue demi-vie Kp-10 : forme clivée, action stimulante sur la sécrétion de LH et FSH Liaison au récepteur GPR54 fortement exprimé par les neurones à GnRH GPR54 : RCPG activateur de la voie PLC Parmi tous les neurotransmetteurs connus, c’est à ce jour la molécule la plus puissante (d’un facteur 100) pour stimulant la libération de la GnRH Les neurones à Kisspeptine expriment également fortement les récepteurs aux hormones stéroïdiennes et à la leptine, capables de réguler la synthèse de kisspeptine Rôle fondamental dans la transmission des rétrocontrôles gonadiques (positifs et négatifs) Rôle dans la mise en place de la puberté (permet les couplages GnRH → FSH/LH → hormones stéroïdiennes → GnRH) Rôle dans la régulation métabolique (régulation de l’axe HHG par la leptine) Les hormones hypophysaires (gonadotrophines) Synthèse et sécrétion par l’hypophyse : LH et FSH Egalement par les ₵ du syncytiotrophoblaste au cours de la grossesse (hormone gonadotrophines chorioniques : HCG) Glycoprotéines hétérodimériques (100 aa par sous-unité) codées par des gènes du chromosome 19 Sous-unité α : commune à FSH, LH, HCG, TSH Sous-unité β : spécifique de FSH, LH, HCG, TSH Dégradation partielle, excrétion urinaire sous forme conjuguée encore active HMG : human ménopausal gonadotrophin, extraite d’urine de ♀ ménopausée, activité FSH ± LH HCG : human chorionic gonadotrophin, extraite d’urine de ♀ enceinte, action LH +++ Actuellement FSH et LH recombinantes (synthèse biotech) +++ Récepteurs Récepteur de la FSH RCPG (7 domaines transmembranaires) stimulant l’adénylate cyclase Exprimé par les ₵ de la granulosa chez la ♀ et les ₵ de Sertoli chez l’♂ Quelques rares mutations décrites Récepteur de la LH RCPG stimulant l’adénylate cyclase Exprimé par les ȼ de la thèque interne et de la granulosa chez la ♀, les ȼ de Leydig chez l’♂ mais aussi dans d’autres tissus (utérus, cerveau, paroi vasculaire…) Plusieurs mutations du gène connues Activatrices : puberté ♂ précoce Inhibitrices : pseudohermaphrodisme ♂ Effets de la LH Effets de la LH chez la ♀ Induit en milieu de cycle la reprise de la méiose de l’ovocyte et active des enzymes nécessaires à la rupture folliculaire et à l’ovulation Principal régulateur de la stéroïdogénèse ovarienne en activant les récepteurs présents sur les ȼ de la thèque LH permet aussi, en 2ème partie de cycle, la sécrétion de la progestérone par les ȼ dérivées de la granulosa Effets de la LH chez l’♂ Stimule la production de testostérone par les ȼ de Leydig (effet commun de la HCG) Maintien un taux de testostérone intratesticulaire élevé nécessaire à la spermatogénèse Maintien un taux de testostérone circulante suffisant pour le maintien de la fonction sexuelle, des caractères sexuels secondaires et d’autres fonctions (masse musculaire et métabolisme osseux notamment) Effets de la FSH Effets de la FSH chez la ♀ Rôle capital dans la croissance folliculaire (1ère phase du cycle) Régule la sécrétion des oestrogènes en stimulant l’expression du gène de l’aromatase (responsable de la conversion des androgènes d’origine thécales en oestrogènes) Permet la multiplication des ₵ de la granulosa en stimulant la transcription de gènes de facteurs de croissance Effets de la FSH chez l’♂ Encore mal compris Rôle complémentaire dans la spermatogénèse (la LH seule peut maintenir ou rétablir seule la spermatogénèse mais l’administration conjointe de FSH permet une spermatogénèse quantitativement et qualitativement normale) Stimule la sécrétion de l’androgen binding protein (ABP), de l’inhibine et de certains facteurs paracrines qui vont participer à la croissance et à la différenciation des ȼ germinales Activité DCI Origine Spécialité FSH-LH Ménotropine Urinaire Ménopur ® FSH FSH FSH LH LH LH Follitropine α Follitropine β HCG Choriogonadotrophine α Lutropine α Urinaire Recombinante Recombinante Urinaire Recombinante Recombinante Fostimon ® Gonal F ® Puregon ® Gonadotrophine Chorionique ® Ovitrelle ® Luvéris ® Composition FSH 75UI LH 75 UI FSH (75, 150 UI) FSH (300, 450, 900 UI) FSH (300, 600, 900 UI) HCG (5000, 1500 UI) HCG 6500 UI LH 75 UI Schémas thérapeutiques Très ≠ selon l’indication Mis œuvre par centre spécialisés Monitoring clinique, échographique et biologique Indications Chez la ♀ Chez l’♂ TT des stérilités par déficit hypophysaire Cycle dysovulatoires Σ des ovaires polykystiques (2ème intention après clomifène) Stimulation de l’ovulation dans le cas de prélèvement d’ovules pour FIV Aménorrhée primitives et IIᴿ TT de la cryptorchidie du jeune garçon Retard pubertaire par insuffisance d’hormone gonadotrope Déficience de la spermatogénèse par insuffisance d’hormone gonadotrope Test d’étude de la sécrétion de testostérone (fonction leydigienne) Effets indésirables Risque d’accident d’hyperstimulation ovarienne ↗ excessive du taux d’oestradiol ↗ douloureuse du volume des ovaires Prise de poids (± douleurs abdos, nausées, vomissements, diarrhées) Exsudation avec création d’un 3ème secteur : possibilité d’ascite, épanchement pleural, hypovolémie avec risque d’insuffisance rénale fonctionnelle, hémoconcentration, hypercoagulabilité et risque d’accidents thromboemboliques Risque de grossesse multiple ↗ (20-30%) Les œstrogènes et anti-oestrogènes Oestrogènes Définition fondée sur l’expérimentation animale Molécules capables de provoquer l’apparition de phénomènes caractéristiques de l’oestrus chez les ♀ de mammifères Plusieurs types Oestrogènes stéroïdiques naturels 17-β-estradiol, estriol, estrone Produits du métabolisme du cholestérol Conversion testostérone → estradiol par l’aromatase Dégradation 17-β-estradiol → estriol +++ dans le foie et excrétion urinaire sous forme conjuguées Effet de 1er passage hépatique +++ si administration orale Lié à la SHBG et albumine ≈ 97% Oestrogènes stéroïdiques synthétiques Analogues synthétiques non stéroïdiques Phyto-oestrogènes Récepteur aux oestrogènes ER Récepteur nucléaire ER-α dans ovaire, utérus, hypophyse, testicules, épididyme, rein, glande mammaire, cerveau ER-β dans prostate, ovaire, utérus, poumon, rate, cerveau Associés à des protéines chaperonnes en l’absence de ligand Mêmes ligands mais affinités ≠ (17-α-estradiol ER-α que ER-β) Activation par dimérisation et liaison aux éléments de réponses des œstrogènes (ERE) dans la région promotrice de gènes Régulation de la transcription par interaction avec coactivateur ou corépresseur Effets sur les organes génitaux Ovaires Faibles doses : sensibilisation aux effets de FSH Fortes doses : inhibition de la sécrétion de FSH et de l’ovulation Trompes Accélération du transit de l’ovocyte Muqueuse utérine Stimule la prolifération et contraction du myomètre Hyperhémie et glaire cervicale filante Hémorragie de privation si ↘ Vagin Epaississement de la muqueuse Enrichissement en glycogène des ₵ de la muqueuse vaginale Prolifération du bacille de Doderlein (bactérie présente naturellement dans la flore vaginale protectrice contre les mycoses) Testicule Inhibition de la spermatogénèse Autres effets Effets métaboliques Rétention de sodium et d’eau (avec risques d’œdèmes et d’élévation de la TA) Action anabolisante Maintien de la densité osseuse à l’âge adulte (inhibition des ostéoclastes, activation des ostéoblastes) A dose physiologiques : ↘ du taux de cholestérol total A dose plus élevée : ↗ de la synthèse hépatique des lipoprotéines de basse densité (LDL), du CT total et des TG Effets circulatoires et sanguins VD et ↗ de la perméabilité capillaire Risque thrombotique par activation de la coagulation (↘ des taux d’AT III et de protéine S, ± inhibition de la fibrinolyse (voie orale +++) Autres Peau : inhibition des glandes sébacées, stimule la production de collagène Cerveau : effets stimulant sur la mémoire ? Effets neuroprotecteurs ? Indications TT substitutif des insuffisances oestrogéniques Après castration Hypopituitarisme, dysgénésie ovarienne Troubles climatériques de la ménopause (bouffées de chaleurs, cystalgies, troubles trophiques génito-urinaires, ostéoporose) → THM Amélioration de la glaire cervicales et donc de la fécondité (capacitation des spz dans le tractus utéro-tubaire) Réalisation de cycles artificiels ovulatoires ou non, en association avec un progestatif Effets indésirables Anorexie, nausées, vomissements matinaux, tension mammaire (rappelant le début de grossesse) Céphalées, œdèmes, saignements inter-menstruels Risques thromboemboliques, accidents vasculaires ischémiques (hypercoagulabilité, hyperCT, hyperTG, HTA) Troubles hépatiques : ictère cholestatique, lithiase biliaire, développement d’un adénome hépatique Risque de cancer du sein ou de l’endomètre doses et temps dépendants Interactions médicaments Inducteurs et substrats de nombreux cytochromes Efficacité ↘ par inducteurs enzymatiques Toxicité ↗ par inhibiteurs enzymatiques SERM Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) Substances de synthèse non stéroïdiques Modulent la transcription de gènes sensibles aux œstrogènes Effets agonistes partiels ou antagonistes selon les tissus Affinités ≠ pour les ER-α et ER-β Modifications conformationnelles ≠ après liaison au RE Modulation de l’activité transcriptionnelle des RE en permettant ou non selon les cas le recrutement des cofacteurs Tamoxifène (Nolvadex ®) Pharmacodynamie : inhibe la croissance des ₵ tumorale du carcinome mammaire Pharmacocinétique : métabolisé en 4-OH-tamoxifène plus actifs dont T ½ ≈ 7 jours Indication : cancer du sein hormono-dépendant (TT adjuvant et prévention de la récidive, TT des formes évolutives et métastatiques) Posologie : 1 à 2 cp par jour pendant 5 ans EI : hyperTG, cas de stéatose hépatique, risque de résistance et risque de cancer de l’endomètre (si TT > 5 ans) Raloxifène (Evista ®) Pharmacodynamie : moins bonne efficacité anticancéreuse, action anti-ostéoclastique Pharmacocinétique : glucuroconjugué, cycle entéro-hépatique, T ½ ≈ 27.7 heures Indication : ostéoporose post-ménopausique (prévention et TT des fractures vertébrales) Posologie : 1/jour EI : bouffées de chaleur, risque thromboembolique veineux Citrate de Clomifène (Clomid ®, Pergotime ®) Parfois Clomiphène Analogue stilbénique des oestrogènes SERM de 1ère génération Effet antagoniste au niveau hypothalamique : inhibition du rétrocontrôle négatif oestrogénique → favorise la libération de GnRH et la libération de FSH et LH → stimule le processus de maturation folliculaire Effet agoniste (œstrogène-like) au niveau périphérique Ovaire : potentialisation de l’action de la FSH sur l’aromatase Glaire cervicale : ↘ du volume, de la viscosité, de la filance Endomètre : ↘ de l’épaisseur Effets systémiques agonistes/antagonistes : flush, céphalées, nausées, scotomes. Effets dose-dépendants, réversibles à l’arrêt du TT, non constants et d’intensité variable selon les patientes Indication Stérilité par anovulation fonctionnelle normo-prolactinémique d’origine haute avec ovaires fonctionnels Schéma posologique simple Début par 50 mg/j entre le 2ème et le 5ème jour des règles ou d’un saignement de retrait progestatif, poursuivi pendant 5 jours. Possibilité d’↗ la dose au cours du cycle suivant en cas d’échec Maximum 6 cycles de tentatives Efficacité Taux d’ovulation moyen : 70-80% par cycle Taux de grossesse moyen : 15-25% par cycle Effets indésirables Bien toléré Risque de grossesse multiple (8%) et de fausse-couche Risque d’hyperstimulation ovarienne faible, troubles périphériques Inhibiteurs de l’aromatase Inhibition de la synthèse des oestrogènes Remarque : aminogluthétimide (Orimetene ®) : inhibiteur non spécifique retiré du marché Pharmacocinétique Métabolisation hépatique avec possibilité théorique d’interaction T ½ : 24h (Exemastane), 2 jours (Letrozole, Anastrazole) Indications Cancer du sein hormono-dépendant chez la ♀ ménopausée (TT adjuvant ou stade avancé Effets indésirables Céphalées, asthénie, arthralgie Nausées, vomissements, constipation, prise de poids Bouffées de chaleur +++ Risque d’ostéoporose Précautions d’emploi Détermination des taux de récepteurs aux oestrogènes avant TT Surveillance gynécologique (risque de cancer de l’endomètre) Progestatifs et anti-progestatifs Progestatifs Progestatifs = gestagènes Présence nécessaire pour soutenir la gestation Progestérone : dérivé précoce du métabolisme du CT Sécrétée au niveau ovarien par le corps jaune pendant la 2ème phase du cycle Produit aussi par le placenta pendant la grossesse et par les testicules et surrénales Dégradée au niveau hépatique ou métabolisée selon les tissus en testostérone, aldostérone, cortisol Effets Inhibition de la libération de LH (et de l’ovulation) : rétrocontrôle négatif Préparation de l’endomètre à l’implantation embryonnaire (phase sécrétoire) puis desquamation Maintien de l’endomètre après l’implantation (prévient les menstruations) ↘ de la contractilité utérine pendant la grossesse Modification de la glaire cervicale (visqueuse imperméable aux spz Stimulation de la prolifération des acini des glandes mammaires ↗ de la température basale de 0.5 °C Stimulation de la lipogenèse, ↗ légère de la glycémie ↘ du HDLc et des VLDL Stimulation de la natriurèse ↘ du seuil épileptogène Indications Progestérone et dérivés directs TT de substitution ou de complément des insuffisances lutéales Stérilité ou menace d’avortement par insuffisance de progestérone Ovariectomie Supplémentation dans le cadre de protocoles de PMA Troubles du cycle menstruel Irrégularités dues à des troubles de l’ovulation Dysménorrhée, Σ prémenstruel Endométriose Ménopause en association à un œstrogène Réalisation d’un décalage de règles Dérivés de la 19-Nortestostérone Contraception Dysménorrhée, Σ prémenstruel Ménorragies des fibromes, endométriose Troubles de la ménopause et préménopause TT palliatif dans le cancer du sein évolué Effets indésirables Très variables selon la molécule et la posologie (dose, rythme…) Saignements anormaux Sédation, somnolence Parfois aggravation de Σ dépressif Céphalées Troubles digestifs Troubles hépatiques : ictère cholestatique Accidents vasculaires : HTA, œdème, accidents thromboemboliques Accidents oculaires : diplopie, lésions vasculaires de la rétine Dérivés de la 19-nortestostérone : manifestations virilisantes : pilosité anormale, séborrhée, acné, modifications mammaires, modifications de la libido Anti-progestatifs Antagonistes des récepteurs à la progestérone Mifepristone (RU486) : Mifegyme®, Ulipristal : Ellaone ® Structures très proches Egalement antagoniste des récepteurs aux glucocorticoïdes - Administration pendant la grossesse o Libération de prostaglandines qui contractent le myomètre et induisent l’expulsion de l’embryon o Action potentialisée par l’association d’une prostaglandine exogène, le misoprostol - En dehors de la grossesse o Inhibition ou retard à l’ovulation Indication Mifeporistone : IVG, IMG, survient dans les 24 à 48h après la prise Ulipristal : contraception d’urgence dans les 5 jours après rapport Effets indésirables Céphalées, nausées, douleurs abdo, accident ischémique (Mifepristone ++ si association à Misoprostol) Les androgènes et les anti-androgènes Androgènes Androgènes Engendre des caractères ♂ ≠ androgynie : présence caractères morphologiques ♂ et ♀ chez un même individu Hormones sexuelles d’origine gonadique Structures stéroïdiques dérivant du cholestérol (androgènes, progestérones, oestrogènes) Testostérone : sécrétée par les ȼ interstitielles du testicule (= ȼ de Leydig) et en faible quantité par l’ovaire et le cortex surrénal (tumeurs) Dihydrotestostérone (DHT) : activité sur récepteurs aux androgènes (meilleure affinité que testostérone) Contrôle et rétrocontrôle Testostérone : inhibe la sécrétion de FSH et de LH par rétrocontrôle hypophysaire, effet anabolisant ++ DHT : pas d’effet sur le rétrocontrôle, effet sur les fonctions reproductrices +++ Effets physiologiques des androgènes : effets généraux Sur métabolisme protéique Effets anabolisants ↗ poids et muscles squelettique Sur l’hématopoïèse Stimulation des lignée surtout GR Sur la croissance, 2 mécanismes en compétition Effet stimulant par anabolisme protéique Effet inhibiteur par accélération de la soudure des cartilages de conjugaison : nanisme hyperandrogénique Sur les glandes sébacées Apparition d’acné à la puberté Sur l’os ↗ minéralisation. Déficit : développement ostéoporose Sur SNC ↗ possible de l’agressivité Effets sexuels Masculinisation de l’embryon par le testicule fœtal Explique possibilité de masculinisation du fœtus ♀ lors de l’administration à la ♀ enceinte d’hormones à effet androgène Testostérone et DHT : développement des caractères sexuels primaires Organes liés à la fonction de génération Caractères sexuels IIʳ : raucité de la voie, pilosité Au cours de la vie : la testostérone maintient l’intégrité des organes sexuels primaires et secondaires et favorise la spermatogénèse Dissociation effets sexuels et généraux But : dissocier l’effet sexuel de l’effet anabolisant en ne conservant que ce dernier Ces substances sont appelées stéroïdes anabolisants Cependant manque de réelle dissociation Stéroïdes anabolisants (Nandrolone) Dérivés nor-stéroïdes où CH3 en 19 remplacé par un H o Propriétés semblables à la testostérone o Mais avec effet moindre sur le plan sexuel car non ou peu métabolisés en produits actifs par la 5-α-réductase Pharmacocinétique Biodisponibilité per os testostérone faible Administration de pro-médicament : testostérone undecanoate Administration percutanée IM possible pour forme retard Dérivés avec modification chimique Allongement des chaînes latérales Méthylation Fluoration → Améliorer les paramètres pharmacocinétiques → Dissocier les effets Indications Indications sexuelles Déficits androgéniques o Hypogonadismes péripubertaires d’origine testiculaire ou d’origine hypophysaire o Hypogonadisme de l’adulte o Oligospermie Chez la ♀ A été utilisée dans cancer du sein oestrogéno-dépendant Anabolisants Ont été utilisés dans TT de dénutrition, cachexie, ostéoporose, asthénie o Arrêt commercialisation car utilisation excessive ou détournée o Actuellement utilisés dans des indications de type hématopoïétique : TT des hypoplasies, des aplasies médullaires et des anémies sidéroblastiques Effets indésirables Chez l’enfant Virilisations Retards de croissance Chez l’adulte Troubles hépatiques Masculinisation chez la ♀ Contre-indications Cancer de la prostate Cancer du sein Si hématocrite > 52% Enfants Cancer du foie Anti-androgènes Trois mécanismes d’action ↘ production des hormones androgènes Inhiber la transformation de la testostérone en DHT ↘ effets testostérone sur les récepteurs androgènes ↘ production des hormones androgènes Inhibition de la sécrétion de LH Administration continue de GnRH ou un antigonadotrope Inhibition de la synthèse Exemple avec le kétoconazole à forte dose (antifongique) Inhiber la transformation de la testostérone en DHT Finastéride (Chibro Proscar ®) Inhibiteur de la 5-α réductase type 2 Laisse intact l’effet de la T sur force musculaire et libido ↘ effet de la DHT sur les tissus sexuels Indications TT hypertrophie bénigne de la prostate mais effets bénéfiques n’apparaissent qu’au bout de quelques mois de TT Alopécie androgénique aux stades peu évolués (Propecial®), inhiberait l’un des processus responsables de la miniaturisation des follicules pileux du cuir chevelu Effets indésirables Gynécomastie ↘ libido, troubles érection et troubles éjaculation Cas de cancer du sein chez l’♂ Réévaluation de la balance B/R ↘ effets de la testostérone Œstrogène/progestérone Œstrogène et progestérone à forte dose Effet anti-gonadotrope Indiqué dans cancers hormono-dépendants Oestrogènes ↗ synthèse de TEBG → ↘ forme libre de testostérone Progestérone entre en compétition avec la 5-α-réductase → ↘ la formation DHT Cyprotérone (Androcur ®) et en association avec Ethinylestradiol (Diane ®) Anti-androgène stéroïdien Dérivé de synthèse de la progestérone Compétition avec la DTH pour l’enzyme et pour le récepteur Freine la libération des stimulines hypophysaires Effets progestatifs non utilisables Indication Hirsutisme de la ♀ (Diane 35 ®) TT palliatif du cancer de la prostate (Androcur ®) Pulsions sexuelles avec prise en charge psychothérapique (Androcur ®) Acné (Diane 35 ®) Contre-indication grossesse Anti-androgènes non stéroïdiens Nilutamide (Anandron ®), Bicalutamide (Casodex ®) Activité anti-androgène périphérique par blocage des R aux androgènes Indication : cancer prostate EI : troubles visuels, effet antabuse (Nilutamide) Extraits d’origine végétale Tadenan ®, Permixon ® Effet anti-androgène et anti-oedémateux au niveau de la prostate ↘ manifestation fonctionnelles de l’adénome prostatique (pollakiurie, dysurie…) Mécanismes mal précisés