6. TT axe HT-HP-gonadique

TT de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique
GnRH et analogues
Analogues de la GnRH
GnRH = LH-RH = Gonadoreline
 Peptide de 10 aa
 Synthétisé principalement dans le noyau arqué et l’aire pré-optique
 Sécrété de façon pulsatile au niveau de l’éminence médiane dans le système porte HH jusqu’à l’antéhypophyse
 Synthèse et sécrétion finement régulée par de nombreux facteurs (rétrocontrôles hormonaux : neuropeptides tels que kisspeptine,
dynorphine, neuromédiateurs tels que GABA, glutamate… sous l’influence également de facteurs psy et environnementaux)
 Demi-vie très courte de quelques minutes
 Se lie au niveau hypophysaire au récepteur de la GnRH : glycoprotéine à 7 domaines transmembranaires pouvant être couplée à 2 types
de protéines G :
- Une Gas qui active l’adénylate cyclase → rôle dans la régulation de la synthèse du R-GnRH
- Une Gaq qui active la voie de la phospholipase C (PLC) → rôle dans la synthèse de FSH et LH
Importance du couplage GnRH-Gonadotrophines
 Stimule la synthèse et la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH) par un couplage mécanistique dépendant de la fréquence et de
l’intensité de la stimulation et passant par une désensibilisation du récepteur de la GnRH
 Administration discontinue (toutes les 1-4h) → synthèse et libération de LH et FSH à un niveau basal avec pic de LH et FSH si pic de GnRH
 Administration continue (perfusion continue ou analogue à demi-vie longue ou forme retard 1/j) → d’abord pic de LH et FSH (flare up) puis
abolition de la synthèse et libération de LH et FSH (< niveau basal) par downrégulation des récepteurs
Agonistes et antagonistes de GnRH
 Schémas posologiques et modalités d’administration complexes dépendants de l’indication et du protocole
 Nécessite un monitoring strict à la fois clinique, échographique et biologique : équipe médicale spécialisée
 Avantages agonistes : ↗ du recrutement folliculaire et programmation des ponctions dans le cadre de la PMA
 Avantages antagonistes : pas d’effet flare-up, action rapide et rapidement réversible à l’arrêt (castration chimique versus chirurgicale),
moindre consommation de gonadotrophines dans le cadre de la PMA
Effets indésirables
 Risque d’hyperstimulation ovarienne (association avec FSH si PMA), risque de kyste ovarien (effet flare-up des agonistes), insuffisance
androgénique (impuissance, atrophie testiculaire), insuffisance oestrogénique (bouffées de chaleurs, atrophie vaginale, ostéoporose)

Perspective : Kisspeptines
2 formes de Kisspeptines
 Kp-54 : forme native, longue demi-vie
 Kp-10 : forme clivée, action stimulante sur la sécrétion de LH et FSH
 Liaison au récepteur GPR54 fortement exprimé par les neurones à GnRH
 GPR54 : RCPG activateur de la voie PLC
 Parmi tous les neurotransmetteurs connus, c’est à ce jour la molécule la plus puissante (d’un facteur 100) pour stimulant la libération de
la GnRH
 Les neurones à Kisspeptine expriment également fortement les récepteurs aux hormones stéroïdiennes et à la leptine, capables de
réguler la synthèse de kisspeptine
- Rôle fondamental dans la transmission des rétrocontrôles gonadiques (positifs et négatifs)
- Rôle dans la mise en place de la puberté (permet les couplages GnRH → FSH/LH → hormones stéroïdiennes → GnRH)
- Rôle dans la régulation métabolique (régulation de l’axe HHG par la leptine)
Les hormones hypophysaires (gonadotrophines)
 Synthèse et sécrétion par l’hypophyse : LH et FSH
- Egalement par les ₵ du syncytiotrophoblaste au cours de la grossesse (hormone gonadotrophines chorioniques : HCG)
 Glycoprotéines hétérodimériques (100 aa par sous-unité) codées par des gènes du chromosome 19
- Sous-unité α : commune à FSH, LH, HCG, TSH
- Sous-unité β : spécifique de FSH, LH, HCG, TSH
 Dégradation partielle, excrétion urinaire sous forme conjuguée encore active
- HMG : human ménopausal gonadotrophin, extraite d’urine de ♀ ménopausée, activité FSH ± LH
- HCG : human chorionic gonadotrophin, extraite d’urine de ♀ enceinte, action LH +++
 Actuellement FSH et LH recombinantes (synthèse biotech) +++
Récepteurs
Récepteur de la FSH
 RCPG (7 domaines transmembranaires) stimulant l’adénylate cyclase
 Exprimé par les ₵ de la granulosa chez la ♀ et les ₵ de Sertoli chez l’♂
 Quelques rares mutations décrites
Récepteur de la LH
 RCPG stimulant l’adénylate cyclase
 Exprimé par les ȼ de la thèque interne et de la granulosa chez la ♀, les ȼ de Leydig chez l’♂ mais aussi dans d’autres tissus (utérus,
cerveau, paroi vasculaire…)
 Plusieurs mutations du gène connues
- Activatrices : puberté ♂ précoce
- Inhibitrices : pseudohermaphrodisme ♂

Effets de la LH
Effets de la LH chez la ♀
 Induit en milieu de cycle la reprise de la méiose de l’ovocyte et active des enzymes nécessaires à la rupture folliculaire et à l’ovulation
 Principal régulateur de la stéroïdogénèse ovarienne en activant les récepteurs présents sur les ȼ de la thèque
 LH permet aussi, en 2ème partie de cycle, la sécrétion de la progestérone par les ȼ dérivées de la granulosa
Effets de la LH chez l’♂
 Stimule la production de testostérone par les ȼ de Leydig (effet commun de la HCG)
 Maintien un taux de testostérone intratesticulaire élevé nécessaire à la spermatogénèse
 Maintien un taux de testostérone circulante suffisant pour le maintien de la fonction sexuelle, des caractères sexuels secondaires et
d’autres fonctions (masse musculaire et métabolisme osseux notamment)
Effets de la FSH
Effets de la FSH chez la ♀
 Rôle capital dans la croissance folliculaire (1ère phase du cycle)
 Régule la sécrétion des oestrogènes en stimulant l’expression du gène de l’aromatase (responsable de la conversion des androgènes
d’origine thécales en oestrogènes)
 Permet la multiplication des ₵ de la granulosa en stimulant la transcription de gènes de facteurs de croissance
Effets de la FSH chez l’♂
 Encore mal compris
 Rôle complémentaire dans la spermatogénèse (la LH seule peut maintenir ou rétablir seule la spermatogénèse mais l’administration
conjointe de FSH permet une spermatogénèse quantitativement et qualitativement normale)
 Stimule la sécrétion de l’androgen binding protein (ABP), de l’inhibine et de certains facteurs paracrines qui vont participer à la
croissance et à la différenciation des ȼ germinales
Activité
DCI
Origine
Spécialité
Composition
FSH-LH
Ménotropine
Urinaire
Ménopur ®
FSH 75UI
LH 75 UI
FSH
Urinaire
Fostimon ®
FSH (75, 150 UI)
FSH
Follitropine α
Recombinante
Gonal F ®
FSH (300, 450, 900 UI)
FSH
Follitropine β
Recombinante
Puregon ®
FSH (300, 600, 900 UI)
LH
HCG
Urinaire
Gonadotrophine Chorionique ®
HCG (5000, 1500 UI)
LH
Choriogonadotrophine α
Recombinante
Ovitrelle ®
HCG 6500 UI
LH
Lutropine α
Recombinante
Luvéris ®
LH 75 UI
Schémas thérapeutiques
 Très ≠ selon l’indication
 Mis œuvre par centre spécialisés
 Monitoring clinique, échographique et biologique
Indications
Chez la ♀
Chez l’♂
TT des stérilités par déficit hypophysaire
Cycle dysovulatoires
Σ des ovaires polykystiques (2ème intention après clomifène)
Stimulation de l’ovulation dans le cas de prélèvement d’ovules pour FIV
Aménorrhée primitives et IIᴿ
TT de la cryptorchidie du jeune garçon
Retard pubertaire par insuffisance d’hormone gonadotrope
Déficience de la spermatogénèse par insuffisance d’hormone
gonadotrope
Test d’étude de la sécrétion de testostérone (fonction leydigienne)
Effets indésirables
 Risque d’accident d’hyperstimulation ovarienne
- ↗ excessive du taux d’oestradiol
- ↗ douloureuse du volume des ovaires
- Prise de poids (± douleurs abdos, nausées, vomissements, diarrhées)
- Exsudation avec création d’un 3ème secteur : possibilité d’ascite, épanchement pleural, hypovolémie avec risque d’insuffisance
rénale fonctionnelle, hémoconcentration, hypercoagulabilité et risque d’accidents thromboemboliques
 Risque de grossesse multiple ↗ (20-30%)

Les œstrogènes et anti-oestrogènes
Oestrogènes
Définition fondée sur l’expérimentation animale
 Molécules capables de provoquer l’apparition de phénomènes caractéristiques de l’oestrus chez les ♀ de mammifères
Plusieurs types
Oestrogènes stéroïdiques naturels
 17-β-estradiol, estriol, estrone
 Produits du métabolisme du cholestérol
 Conversion testostérone → estradiol par l’aromatase
 Dégradation 17-β-estradiol → estriol +++ dans le foie et excrétion urinaire sous forme
conjuguées
 Effet de 1er passage hépatique +++ si administration orale
 Lié à la SHBG et albumine ≈ 97%
Oestrogènes stéroïdiques synthétiques
Analogues synthétiques non stéroïdiques
Phyto-oestrogènes
Récepteur aux oestrogènes ER
 Récepteur nucléaire
 ER-α dans ovaire, utérus, hypophyse, testicules, épididyme, rein, glande mammaire, cerveau
 ER-β dans prostate, ovaire, utérus, poumon, rate, cerveau
 Associés à des protéines chaperonnes en l’absence de ligand
 Mêmes ligands mais affinités ≠ (17-α-estradiol ER-α que ER-β)
 Activation par dimérisation et liaison aux éléments de réponses des œstrogènes (ERE) dans la région promotrice de gènes
 Régulation de la transcription par interaction avec coactivateur ou corépresseur
Effets sur les organes génitaux
 Ovaires
- Faibles doses : sensibilisation aux effets de FSH
- Fortes doses : inhibition de la sécrétion de FSH et de
l’ovulation
 Trompes
- Accélération du transit de l’ovocyte
 Muqueuse utérine
- Stimule la prolifération et contraction du myomètre
- Hyperhémie et glaire cervicale filante
- Hémorragie de privation si ↘
 Vagin
- Epaississement de la muqueuse
- Enrichissement en glycogène des ₵ de la muqueuse
vaginale
- Prolifération du bacille de Doderlein (bactérie présente
naturellement dans la flore vaginale protectrice contre
les mycoses)
 Testicule
- Inhibition de la spermatogénèse
Autres effets
Effets métaboliques
 Rétention de sodium et d’eau (avec risques d’œdèmes et d’élévation de la TA)
 Action anabolisante
 Maintien de la densité osseuse à l’âge adulte (inhibition des ostéoclastes, activation des ostéoblastes)
 A dose physiologiques : ↘ du taux de cholestérol total
 A dose plus élevée : ↗ de la synthèse hépatique des lipoprotéines de basse densité (LDL), du CT total et des TG
Effets circulatoires et sanguins
 VD et ↗ de la perméabilité capillaire
 Risque thrombotique par activation de la coagulation (↘ des taux d’AT III et de protéine S, ± inhibition de la fibrinolyse (voie orale +++)
Autres
 Peau : inhibition des glandes sébacées, stimule la production de collagène
 Cerveau : effets stimulant sur la mémoire ? Effets neuroprotecteurs ?

Indications
 TT substitutif des insuffisances oestrogéniques
- Après castration
- Hypopituitarisme, dysgénésie ovarienne
- Troubles climatériques de la ménopause (bouffées de chaleurs, cystalgies, troubles trophiques génito-urinaires, ostéoporose) →
THM
 Amélioration de la glaire cervicales et donc de la fécondité (capacitation des spz dans le tractus utéro-tubaire)
 Réalisation de cycles artificiels ovulatoires ou non, en association avec un progestatif
Effets indésirables
 Anorexie, nausées, vomissements matinaux, tension mammaire (rappelant le début de grossesse)
 Céphalées, œdèmes, saignements inter-menstruels
 Risques thromboemboliques, accidents vasculaires ischémiques (hypercoagulabilité, hyperCT, hyperTG, HTA)
 Troubles hépatiques : ictère cholestatique, lithiase biliaire, développement d’un adénome hépatique
 Risque de cancer du sein ou de l’endomètre doses et temps dépendants
Interactions médicaments
 Inducteurs et substrats de nombreux cytochromes
- Efficacité ↘ par inducteurs enzymatiques
- Toxicité ↗ par inhibiteurs enzymatiques
SERM
Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM)
 Substances de synthèse non stéroïdiques
 Modulent la transcription de gènes sensibles aux œstrogènes
 Effets agonistes partiels ou antagonistes selon les tissus
- Affinités ≠ pour les ER-α et ER-β
- Modifications conformationnelles ≠ après liaison au RE
- Modulation de l’activité transcriptionnelle des RE en permettant ou non selon les cas le recrutement des cofacteurs
Tamoxifène (Nolvadex ®)
 Pharmacodynamie : inhibe la croissance des ₵ tumorale du carcinome mammaire
 Pharmacocinétique : métabolisé en 4-OH-tamoxifène plus actifs dont T ½ ≈ 7 jours
 Indication : cancer du sein hormono-dépendant (TT adjuvant et prévention de la récidive, TT des formes évolutives et métastatiques)
 Posologie : 1 à 2 cp par jour pendant 5 ans
 EI : hyperTG, cas de stéatose hépatique, risque de résistance et risque de cancer de l’endomètre (si TT > 5 ans)
Raloxifène (Evista ®)
 Pharmacodynamie : moins bonne efficacité anticancéreuse, action anti-ostéoclastique
 Pharmacocinétique : glucuroconjugué, cycle entéro-hépatique, T ½ ≈ 27.7 heures
 Indication : ostéoporose post-ménopausique (prévention et TT des fractures vertébrales)
 Posologie : 1/jour
 EI : bouffées de chaleur, risque thromboembolique veineux
Citrate de Clomifène (Clomid ®, Pergotime ®)
 Parfois Clomiphène
 Analogue stilbénique des oestrogènes
 SERM de 1ère génération
 Effet antagoniste au niveau hypothalamique : inhibition du rétrocontrôle négatif oestrogénique → favorise la libération de GnRH et la
libération de FSH et LH → stimule le processus de maturation folliculaire
 Effet agoniste (œstrogène-like) au niveau périphérique
- Ovaire : potentialisation de l’action de la FSH sur l’aromatase
- Glaire cervicale : ↘ du volume, de la viscosité, de la filance
- Endomètre : ↘ de l’épaisseur
 Effets systémiques agonistes/antagonistes : flush, céphalées, nausées, scotomes. Effets dose-dépendants, réversibles à l’arrêt du TT,
non constants et d’intensité variable selon les patientes