Rôle de CodY dans la virulence de Bacillus anthracis. Alice Château1*, Willem van Schaik1, Agnès Fouet1,2. 1 Institut Pasteur, Unité Toxines et Pathogénie Bactériennes, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité de Recherche Associée 2172, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France. * [email protected] 2 Institut Cochin, INSERM U 1016, CNRS UMR 8104, Université Paris Descartes Bacillus anthracis, agent responsable de la maladie du charbon, est une bactérie Gram positive sporulante. Les spores résident dans le sol ; elles sont ingérées par l’hôte mammifère, où elles germent. Elles synthétisent alors des facteurs de virulence, les principaux étant une toxine tripartite et une capsule. Leur synthèse est contrôlée par des facteurs environnementaux du mammifère, telle la présence d’un équilibre CO2-bicarbonate et la température, et elle peut être obtenue in vitro [1]. Un régulateur transcriptionnel majeur a été décrit, AtxA, qui active, entre autres, l’expression des gènes de la toxine et des enzymes de biosynthèse de la capsule [2]. La transcription des gènes des composants de la toxine est maximale à l’entrée en phase stationnaire des bactéries. Ceci suggère l’intervention de régulateurs dits «de transition de phase». De tels régulateurs, dont CodY, ont été décrits chez Bacillus subtilis, organisme modèle des bactéries à Gram positif. Contrairement à ce qui a été décrit dans les autres bactéries Gram positives pathogènes [3], chez B. anthracis, CodY est un activateur de la virulence ; il augmente l’expression des gènes de la toxine [4]. Le rôle de CodY est recherché. La plus faible synthèse de la toxine, dans un mutant codY, est la conséquence d’une forte diminution de la quantité d’AtxA. Cependant, cette régulation de l’accumulation d’AtxA n’a lieu ni au niveau transcriptionnel, ni au niveau traductionnel, mais est post-traductionelle. Le mécanisme d’action de CodY sur l’accumulation d’AtxA est actuellement recherché. Nous proposons qu’une protéase hydrolyserait AtxA, la transcription de son gène serait sous le contrôle de CodY. L’identification et la caractérisation de cette protéase sont en cours. Bien que la délétion de codY entraîne une diminution de l’accumulation d’AtxA, la capsulation n’est pas affectée. Une souche pleinement virulente delétée de codY est cependant moins virulente que la souche parentale ou qu’une souche atoxinogène. La détermination des doses létales 50 de souches parentales, ΔatxA et ΔcodY dans différents modèles animaux permet de suggérer que CodY contrôle d'autres facteurs associés à la virulence que la toxine. Nous supposons, entre autre, un défaut dans la captation du fer. En effet, le transcriptome de CodY indique une très forte diminution de l'expression des systèmes d'acquisition du fer dans le mutant codY. La détermination de l'index de croissance des souches parentales, ΔcodY et complémentée, a permis de montrer que le mutant codY n'est effectivement pas capable de croître en présence d'hémoglobine ou d’hémine comme seule source de fer. Par ailleurs, bien qu’AtxA ait été décrit comme régulateur majeur de la virulence, il semblerait que CodY ait un rôle encore plus important, son mécanisme d’action est donc étudié. Références : 1. Fouet A, Mock M. Regulatory networks for virulence and persistence of Bacillus anthracis. Curr Opin Microbiol 2006; 9:160-6. 2. Fouet A. AtxA, a Bacillus anthracis global virulence regulator. Res Microbiol 2010; 161:735-42. 3. Sonenshein AL. CodY, a global regulator of stationary phase and virulence in Gram-positive bacteria. Curr Opin Microbiol 2005; 8:203-7. 4. van Schaik W, Chateau A, Dillies MA, Coppee JY, Sonenshein AL, Fouet A. The global regulator CodY regulates toxin gene expression in Bacillus anthracis and is required for full virulence. Infect Immun 2009; 77:4437-45.