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Les médiateurs gazeux NO, CO et H2S: physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Les médiateurs gazeux: un sujet de
réflexion et d’humilité scientifique
Alain Berdeaux
Inserm U 955
Université Paris-Est- Créteil
Observatoire, 06/02/2013
Prix Nobel de Médecine/Physiologie 1998
"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling
molecule in the cardiovascular system"
R.F Furchgott
L.J Ignarro
F. Murad
« Molecule of the year » (Science 1992)
NO médiateur: un concept né dans le scepticisme général….
Furchgott, R.F. and Zawadzki, J.V. (1980). The
obligatory role of endothelial cells in relaxation
of arterial smooth muscle by acetylcholine.
Nature (London) 288, 373-376
NO médiateur et thérapeutique
Découverte
d’un nouveau
concept en
physiologie,
toxicologie,
Recherche
d’une cible
pharmacologique
Synthèse du
nitrite d’amyle
(XIX siècle)
Utilisation
(empirique)
dans le
traitement de
la crise d’angor
Prix Nobel
1998
Synthèse des
inhibiteurs
de PDE V
(sildénafil)
(1996)
Synthèse de
ligands sélectifs
(agonistes
antagonistes)
Synthèse des
« dérivés nitrés »
(trinitrine,
dinitrate
d’isorbide)
Guanylate cyclase
soluble cible
d’action du NO
(Murrad, 1994)
Nouveaux
médicaments
Synthèse des
« donneurs de NO »
(molsidomine)
Découverte des
propriétés
pharmacologiques
du NO
(Furchgott, 1980)
NO et dérivés en thérapeutique
9NO gaz: HTAP de l’enfant …
9Dérivés nitrés et donneurs de NO: médicaments de la crise d’angor
et traitement de fond de l’insuffisance cardiaque congestive
Traitement des spasmes artériels coronaires et périphériques
9Inhibiteurs de PDE V: troubles de l’érection mais surtout HTAP et
maintenant l’insuffisance cardiaque congestive
S-nitrosation de protéines d’intérêt (inhibition réversible du
complexe I de la chaîne respiratoire et du site CypD du pore
géant mitochondrial : intérêt démontré dans la protection du myocarde
ischémique: S-nitroso mercaptopropionyl glycine et surtout les dérivés
TPP+ (triphenylphosphonium, type MitoSNO1, MitoSOX, etc)
Nicox (1996): NaproXcinod (arthose), NCX 4016 (diabète type 2),
NCX 6560 (statine), NO-Xalatan (glaucome) …
Pour mémoire: effets pleïotropes des IECA, des statines, etc….
NO, CO, H2S: des cibles d’action multiples…
Lesquelles privilégier pour en faire des médicaments ?
Dysautonomies
(érection…)
Diabètes
Insuffisance
cardiaque
Insuffisance
coronaire
Insuffisance
respiratoire
(COPD)
HTAP
NO, CO, H2S
Urologie
Gastroentérologie
Infectiologie
Choc septique
Cancer
Douleur
Inflammation
NO médiateur: un concept « révolutionnaire »
S. Moncada (Copper Moutain, 1991)
HO-1 Protein
CON ↑HO-1 CON ↑HO-1
Aorta
Heart
L-NAME-mediated increase in blood pressure is blunted in vessels expressing high HO-1
MAP (mmHg)
L-NAME-mediated increase in blood pressure in vessels expressing
high HO-1 is restored by ZnPPIX, an HO-1 inhibitor
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
↑HO-1 + ZnPPIX
↑HO-1
*
*
*
*
*
*
L-NAME
-20
0
20
Time (min)
40
60
Contraction (%)
Contraction (%)
↑HO-1
60
60
50
Untreated
(CONTROL
)
40
30
20
↑HO-1
10
0
SnPPIX+L-NAME
50
40
30
SnPPI
X
(10
µM)
20
10
L-NAME
(100 µM)
0
9
8
7
6
5
Phenylephrine [- log M]
9
8
7
6
5
Phenylephrine [- log M]
HYPOTHESE
O2
.
NO
?
.
R-SNO
Nitrosothiol ?
H2S
Hème
HO-1
induction
CO
Guanylate
cyclase sol. Vasodilatation
Cytochrome c
(complexe IV)
Biliverdine
Effet anti-oxydant protecteur
Hématose
Hémoglobine
Autres Cibles
(avec métal
de transition)
Respiration
Métabolisme
(mitochondrie)
Inflammation
Immunomodulation
NO, CO, H2S: une pharmacologie à revoir….
O2 dans l’air: ~20%
O2 dans les cuves à organes isolés:
95% ….pO2~5 à 600% ! Alors que
dans la plupart des organes les pO2
« physiologiques » sont de l’ordre de
0.1 à 1% ….
De plus, les cibles de NO, CO, H2S
sont les mêmes (structures héminiques
de GCs, cytC,…) et leur affinité pour
ces cibles est fonction de la pO2 locale
D’où la nécessité de revoir les effets
in vitro et ex vivo de ces médiateurs
gazeux dans des conditions plus proches
de la réalité physio/pharmacologique des
organes où leurs cibles sont présentes
From P.M. Vanhoutte
Conclusions
Avec ces « gazotransmetteurs » que sont NO, CO et H2S, une
nouvelle page de la physiologie, de la physiopathologie, de la
pharmacologie et de la thérapeutique s’est ouverte…30 ans
après la première publication des effets de l’EDRF !
Nécessité de revoir nos concepts, notamment en replaçant ces
médiateurs dans leur réel contexte physiologique et surtout
pathologique (maladies cardiovasculaires, diabète, cancer, etc…)
Etudier leurs interactions au niveau des cibles communes
Synthétiser des vecteurs chimiques toujours plus sélectifs de
ces « gazotransmetteurs »
Identifier leurs champs d’application thérapeutique