réunion C Actualité du tacrolimus à l’ISHLT en transplantation cardiaque

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Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n
o 4 - octobre-novembre-décembre 2009
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Congrès
Actualité du tacrolimus à l’ISHLT
en transplantation cardiaque1
●●H.●Kremer*
Utilisation de la nouvelle formulation
du tacrolimus en monoprise quoti-
dienne chez le greffé cardiaque : à
propos de l’expérience clinique d’un
centre (J.L.R. Lambert et al., abs-
tract 320)
La non-compliance au traitement immu-
nosuppresseur représente l’une des plus
importantes causes de rejet ou de perte
du greffon. Une nouvelle formula-
tion permettant de passer d’une prise
biquotidienne à une monoprise devrait
permettre d’améliorer la compliance
au traitement et de prévenir l’appari-
tion du rejet aigu. Ce travail a étudié
l’efcacité et la tolérance de la nouvelle
formulation orale du tacrolimus permet-
tant une monoprise journalière, intro-
duite en relais du tacrolimus en prise
biquotidienne chez des patients greffés
cardiaques.
Cette étude unicentrique comportait
54 patients transplantés cardiaques
depuis 63 mois en moyenne et clini-
quement stables. La conversion entre
la nouvelle formulation de tacrolimus
et le tacrolimus en 2 prises est effectuée
dose pour dose.
Sur le plan clinique, 2 patients sont
décédés, l’un secondaire à un rejet
aigu de grade 3R, imputé à une non-
compliance au traitement, et l’autre
secondaire à une coronaropathie sévère.
Il n’y a eu aucun cas d’infection sévère.
Sur le plan biologique, sur les 12 mois
suivant le changement de formulation
de tacrolimus, la concentration sanguine
résiduelle de tacrolimus est restée rela-
tivement stable, au sein de la fourchette
thérapeutique désirée chez ce type de
patients. Cependant, au 15
e
et au 30
e
jour
après le changement, une baisse modérée
mais signicative du taux de tacrolimus
était observée, nécessitant une augmen-
tation de la posologie de tacrolimus
(tableau I, tel que présenté au congrès).
Aucune variation signicative de la créa-
tinémie, de la glycémie, des paramètres
lipidiques ni du taux de NT-proBNP n’a
été notée au cours du suivi.
Dans ce travail, la nouvelle formula-
tion de tacrolimus oral semble efcace
et bien tolérée chez des patients greffés
cardiaques stables ; elle permettrait
d’augmenter la compliance au traite-
ment, mais il serait toutefois nécessaire
d’augmenter la dose totale de tacrolimus
jusqu’à l’obtention d’une concentration
sanguine résiduelle stable.
Évaluation du rejet aigu et de la mor-
talité dans les groupes à haut risque
issus de l’étude TIC TAC (Tacrolimus In
Combination Tacrolimus Alone Com-
pared) (D.A. Baran et al., abstract 314)
TIC TAC est une étude prospective,
randomisée et contrôlée, portant sur
150 patients transplantés cardiaques
de novo. Elle compare le tacrolimus en
monothérapie (groupe mono) et associé
à du mycophénolate mofétil (MMF)
[groupe combo]. Dans les 2 cas, les
corticoïdes sont rapidement arrêtés sur
une période de 8 à 9 semaines. Aucune
induction par anticorps antilymphocytes
n’a été utilisée dans les deux groupes.
L’efcacité de ces deux stratégies théra-
peutiques s’est avérée comparable sur le
critère de jugement principal qui était le
score moyen cumulé de biopsie ISHLT.
Certains facteurs démographiques sont
considérés comme étant de mauvais
pronostic après une transplantation
cardiaque. L’éventuel bénéce d’une
immunosuppression moins agressive
n’est pas connu dans ce type de popu-
lation. Ici sont présentés les résultats
concernant les sous-groupes à risque
préspéciés au début de l’étude : femmes,
Afro-Américains, patients nécessitant
une assistance circulatoire prétransplan-
tation ou patients présentant une allo-
immunisation. Il n’y a pas de différence
signicative concernant le score moyen
de biopsie ISHLT à 6 et à 12 mois entre
les sous-groupes à risque et les groupes
standards correspondants (tableau II). La
survie globale à 5 ans est identique dans
les groupes combo et mono (figure 1).
L’analyse de la survie à 5 ans dans les
sous-groupes à risque ne révèle pas de
différence signicative entre les groupes
à risque et les groupes standards corres-
pondants (figure 2, telle que présentée
lors de la communication orale).
1
Article réalisé en collaboration avec les laboratoires
Astellas.
* Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire,
Nouvel hôpital civil, Strasbourg.
Tableau●I.●Relation●entre●doses●et●taux●de●tacrolimus,●selon●la●forme●administrée,●au●cours●
de●la●première●année.
TAC 2P TAC 1P
0
TAC 1P
15 jours
TAC 1P
1 mois
TAC 1P
6 mois
TAC 1P
1 an
Taux TAC (ng/ml) 9,21 ± 2,43 7,67 ± 3,32
p < 0,01
8,0 ± 2,98
p < 0,01
8,58 ± 2,70
NS
8,42 ± 1,91
NS
Doses (mg/j) 3,63 ± 2,47 3,79 ± 2,38
p < 0,05
3,91 ± 2,28
p < 0,01
3,71 ± 2,27
p < 0,05
3,61 ± 2,13
p < 0,05
3,67 ± 2,15
NS
TAC 2P : tacrolimus en 2 prises quotidiennes; TAC 1P : tacrolimus en 1 prise quotidienne.

Survie
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
Combo
Mono
Combo : tacrolimus + MMF ; mono : tacrolimus seul.
Figure 1. Survie à 5 ans dans les groupes combo
versus mono.
Survie
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
Afro-Américains
Non Afro-Américains
A B
C D
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
AC
Pas d’AC
Survie
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
Allo-immunisation
Pas d’allo-immunisation
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
Femmes
Hommes
Figure 2. Survie à 5 ans des groupes à risque (Afro-Américains [AA], assistance circula-
toire prétransplantation [AC], allo-immunisation, sexe féminin, comparativement aux
groupes standards (non AA, absence d’AC, absence d’allo-immunisation, sexe masculin).
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En conclusion, l’ensemble de l’étude n’a
pas montré de différence signicative,
quel que soit le traitement utilisé, en
termes de rejet aigu et de survie, entre
le groupe à risque et le groupe standard
correspondant. Ainsi, un traitement
immunosuppresseur par tacrolimus seul
ou en association avec du MMF semble
able et peut être utilisé chez les patients
greffés cardiaques à risque comme ceux
étudiés ici. Cette étude nous engage
également à considérer le sevrage des
corticoïdes comme possible avec peu de
risques de rejet, notamment si la baisse
des corticoïdes est favorisée par l’utilisa-
tion du tacrolimus seul ou en association.
Influence du traitement immuno-
suppresseur sur la vasculopathie
du greffon cardiaque, analysée par
échographie endocoronaire: données
issues de l’étude TIC TAC (D.A. Baran
et al., abstract 683)
L’étude TIC TAC avait pour objectif
d’évaluer la tolérance du tacrolimus en
monothérapie (groupe mono) ou en asso-
ciation avec le MMF (groupe combo)
et de démontrer son efficacité sur la
survenue d’épisodes de rejet aigu et sur
la survie de patients greffés cardiaques
de novo. L’un des objectifs secondaires
de cette étude était l’analyse comparative
de la vasculopathie du greffon cardiaque
dans les groupes mono et combo.
Pour cela, les patients inclus dans l’étude
TIC TAC ont bénéficié, au cours du
suivi, de plusieurs échographies endo-
coronaires. La première, dite de réfé-
Tableau●II.●Score●moyen●de●biopsie●ISHLT●à●6●et●12●mois●dans●les●groupes●à●
risque*●comparés●aux●groupes●non●à●risque●correspondants.
Nombre
de patients
Score moyen
de biopsie à 6 mois
Score moyen
de biopsie à 12 mois
Femmes*
}
NS 28 0,58 ± 0,42 0,57 ± 0,40
Hommes 122 0,70 ± 0,42 0,67 ± 0,39
Afro-Américains (AA)*
}
NS 28 0,69 ± 0,44 0,65 ± 0,41
Non Afro-Américains 122 0,67 ± 0,42 0,65 ± 0,39
Assistance circulatoire
(AC) pré-TX*
}
NS
38 0,71 ± 0,49 0,70 ± 0,44
Absence d’AC pré-TX 112 0,67 ± 0,40 0,64 ± 0,38
Allo-immunisation*
}
NS 45 0,68 ± 0,45 0,65 ± 0,41
Pas d’allo-immunisation 105 0,67 ± 0,42 0,66 ± 0,39

Absence de vasculopathie
du greffon cardiaque (> 60 %)
Années post-transplantation
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
00 1 2 3 4 5
p = NS
Combo
Mono
Combo : tacrolimus + MMF ; mono : tacrolimus seul.
Figure 3. Incidence de la vasculopathie du greffon
cardiaque à 5 ans dans les groupes combo versus
mono.
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rence, a été réalisée 2 à 4 mois après la
greffe cardiaque, les suivantes ont été
effectuées à un rythme annuel.
L’importance de la vasculopathie du
greffon a été appréhendée, dans ce
travail, grâce aux paramètres suivants :
l’aire moyenne de la plaque d’athérome,
le volume de la plaque d’athérome en
pourcentage et l’épaisseur intimale
maximale.
Les auteurs présentent ici les résultats
concernant 34 patients ayant bénécié
d’une échographie endocoronaire de
référence et à 1 an. Les mesures à 1 an
ont été réalisées sur le même site grâce
à des repères anatomiques retenus lors
du premier examen.
La présence d’une vasculopathie du
greffon cardiaque (définie par une
sténose coronaire > 60 %) analysée en
angiographie est statistiquement iden-
tique dans les 2 groupes (figure 3).
L’analyse endocoronaire des plaques
athéromateuses par échographie ne
met pas non plus en évidence de diffé-
Tableau●III.●Données●issues●de●l’échographie●endocoronaire●réalisée●dans●les●
groupes●mono●et●combo●après●la●transplantation●cardiaque●(référence)●et●à●un●
an●de●suivi.
Mono
Référence
Mono
suivi (1 an)
Combo
Référence
Combo
suivi (1 an)
p
Aire moyenne
de la plaque
d’athérome (mm2)
2,48 2,69 2,54 2,86 NS
Épaisseur moyenne
intimale maximale
(mm)
0,37 0,41 0,40 0,43 NS
Volume de la plaque
d’athérome (%)
21,29 22,56 21,81 24,54 NS
Combo : tacrolimus + MMF ; mono : tacrolimus seul.
rence signicative entre ces 2 groupes,
comme l’illustre le tableau III,
présenté lors de la communication
orale.
Les auteurs concluent à l’efcacité et à la
bonne tolérance du tacrolimus en mono-
thérapie ou en association pour ce qui
concerne le développement de la vascu-
lopathie du greffon cardiaque. Toutefois,
ces résultats doivent être conrmés par
l’inclusion d’un plus grand nombre de
patients et surtout par un suivi à plus
long terme. ■
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© juin 2001 - Edimark SAS (DaTeBe Éditions)
Imprimé en France - ÉDIPS, 21800 Quetigny - Dépôt légal : à parution
Le numéro spécial intitulé “Actualités à l’ATC” (60 pages) est routé avec ce numéro.