P Complications respiratoires des déficits en immunoglobulines

182 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013
MISE AU POINT
Complications
respiratoires des déficits
en immunoglobulines
Pulmonary complications of immunoglobulin deficiency
C. Hussenet*, E. Catherinot**
* Service de pneumologie, hôpital
Saint-Louis, Paris.
** Service de pneumologie, hôpital
Foch, Suresnes.
Parmi les déficits immunitaires primitifs (DIP),
les plus fréquents sont ceux qui affectent l’im-
munité humorale (70 %) [1]. Ils sont le plus
souvent de révélation pédiatrique, mais peuvent
également se manifester à l’âge adulte, en particu-
lier le déficit immunitaire commun variable (DICV).
Les complications infectieuses respiratoires sont
les manifestations cliniques le plus souvent révé-
latrices d’un déficit immunitaire primitif humoral
(DIPH) [2, 3] et sont à l’origine d’une morbi-
mortalité importante. Le DICV peut également
être associé à des manifestations pulmonaires
non infectieuses.
Déficit en IgA
et en sous-classes d’IgG
Le déficit isolé en immunoglobulines (Ig) A est le
plus fréquent des déficits immunitaires (1/400 à
1/3 000). Il peut être totalement asymptomatique ou
se manifester par des infections ORL ou bronchiques
à répétition, ou par des gastroentérites récidivantes.
Il est associé à un déficit en sous-classes d’IgG dans
15 à 20 % des cas (2).
Le déficit en sous-classes d’IgG est défini par un taux
d’IgG1, IgG2 ou IgG3 inférieur de 2 écarts types à la
moyenne normale, et il n’y a pas de norme inférieure
pour le taux d’IgG4. Deux sous-classes peuvent
parfois être diminuées chez un même patient. Les
manifestations usuelles sont des infections récur-
rentes bactériennes et virales des voies aériennes
supérieures et inférieures.
Déficit immunitaire commun
variable
Données épidémiologiques
et critères diagnostiques
Après le déficit isolé en IgA, le DICV est le
plus fréquent des DIPH (2). Dans la popula-
tion caucasienne, la prévalence de cette affec-
tion est estimée entre 1 cas/10 000 (1, 4) et
1 cas/50 000 habitants (5, 6), et elle est rare
dans les populations asiatique et noire, avec un
sex-ratio à 1 (7-9). Les formes familiales, de trans-
mission le plus souvent autosomique dominante,
représentent 20 % des cas.
Le diagnostic du DICV repose sur l’existence d’un
taux bas d’IgG (inférieur à 5 g/l chez l’adulte),
associé ou non à un déficit en IgA ou en IgM, alors
que les lymphocytes B sont présents et qu’une
cause d’hypogammaglobulinémie secondaire a
été éliminée (tableau) [6]. L’immunité cellulaire
médiée par les lymphocytes T peut être normale,
mais des anomalies sont retrouvées chez 60 % des
patients (3, 4).
C’est une pathologie sous-diagnostiquée, avec un
diagnostic souvent tardif (entre 30 et 40 ans), alors
que les symptômes débutent entre 15 et 30 ans (5, 7,
10, 11). Le délai médian pour poser le diagnostic
a toutefois significativement diminué durant la
dernière décennie (5, 7).
Le DICV constitue un groupe hétérogène de mala-
dies, dont le dénominateur commun est l’hypogam-
maglobulinémie.
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Points forts
» L’hypogammaglobulinémie est associée à la survenue de manifestations pulmonaires infectieuses, en particu-
lier des pneumopathies bactériennes récurrentes, pouvant évoluer vers une suppuration bronchique chronique.
»La supplémentation au long cours en immunoglobulines a transformé le pronostic en diminuant signi-
ficativement la fréquence des infections respiratoires.
»
L’électrophorèse des protides plasmatiques doit s’intégrer au bilan étiologique d’épisodes infectieux
pulmonaires récidivants et de dilatation des bronches.
»
Les manifestations pulmonaires non infectieuses, à type de pneumopathie infiltrante diffuse ou de
granulomatose, ainsi que le surrisque de lymphome ne doivent pas être méconnus.
»La prise en charge spécialisée en pneumologie doit être précoce, et la fonction respiratoire régulière-
ment surveillée.
Mots-clés
Hypogam ma-
globulinémie
Pneumonie
Déficit immunitaire
commun variable
(DICV)
Dilatation
des bronches
Électrophorèse des
protides plasmatiques
Highlights
» Immunoglobulin deficiency is
mainly associated with recur-
rent infectious pulmonary
diseases, particularly bacterial
pneumonias, that may compli-
cate with bronchiectasis and
chronic bronchial suppura-
tion, if not well diagnosed nor
treated.
» Long term immunoglobulins
therapy has improved prog-
nosis, significantly decreasing
the frequency of pulmonary
infections.
» Plasmatic protein electro-
phoresis has to be part of
etiologic exploration in case
of recurrent pulmonary infec-
tions, or bronchiectasis.
» Less often, interstitial lung
diseases may be observed, as
lymphoid hyperplasia or granu-
lomatosis. There is a higher risk
of lymphoma.
» The decline of respiratory
function has to be monitored.
Keywords
Immunoglobulin deficiency
Pneumonia
Common variable
immunodeficiency (CVID)
Bronchiectasis
Plasmatic protein
electrophoresis
Complications infectieuses
Les complications respiratoires sont le plus souvent
d’origine infectieuse, se traduisant par des épisodes
récidivants de pneumopathies bactériennes.
Dans la littérature, plus de 90 % des patients
présentent des manifestations respiratoires (7, 11),
avec au moins 1 épisode de pneumonie au moment
du diagnostic dans 75 à 84 % des cas (7, 8, 12). Une
atteinte ORL chronique, en particulier une sinu-
site, est fréquemment associée, ce qui favorise les
sur infections bronchiques.
Les pathogènes les plus fréquemment retrouvés sont
les bactéries encapsulées : Streptococcus pneumoniae
et Haemophilus influenzae (6, 7), mais également
Streptococcus pyogenes (13) et Moraxella catarrhalis.
La colonisation bronchique chronique par Staphy-
lococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa peut
s’installer secondairement en cas de dilatation des
bronches (DDB), constituant un marqueur de sévérité.
Chez un petit sous-groupe de patients (environ 9 %
des DICV), le déficit immunitaire cellulaire est impor-
tant (taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm3),
se traduisant par la survenue d’infections pulmo-
naires opportunistes (pneumocystose, aspergillose,
notamment). Les auteurs ayant décrit ce phénotype
clinique et biologique suggèrent de renommer le
déficit immunitaire de ces patients LOCID (Late Onset
Combined Immune Deficiency) [14].
Manifestations non infectieuses
Il n'est pas rare que le DICV se complique de mani-
festations non infectieuses, qui sont de 4 types prin-
cipaux : auto-immunité, granulomatose, hyperplasie
lymphoïde et complications tumorales (lymphomes
principalement) [figure, p. 184]. La physiopathologie
de ces atteintes est mal connue, mais l’altération
de l’immunité cellulaire associée, impliquée dans
la formation des granulomes et dans l’incidence
accrue de la lymphoprolifération, pourrait jouer
un rôle (14). Elles semblent plus fréquentes chez
les malades ayant un déficit important en lympho-
cytes B mémoires ou un LOCID (14, 15).
L’incidence des néoplasies est plus élevée chez les
patients atteints de DICV, mais il n’y a pas de données
suffisantes dans la littérature pour déterminer une
augmentation de l’incidence des carcinomes bron-
chiques. En revanche, le risque relatif de déve-
lopper un lymphome est augmenté de 300 (1, 8).
L’atteinte ganglionnaire médiastinale ainsi que les
localisations pleurales et pariétales thoraciques sont
fréquentes (16). Néanmoins, les adénopathies médias-
tinales sont le plus souvent en rapport avec une granu-
lomatose dite “sarcoidose like” ou une hyperplasie
lymphoïde, et généralement associées à des adéno-
pathies d’autres sites ainsi qu'à une splénomégalie (9).
L’atteinte pulmonaire interstitielle, qui est également
observée dans les déficits en sous-classes d’IgG et
dont l’incidence est mal connue, peut être asso-
ciée à tous les types histologiques (17). La coexis-
tence d’une pneumopathie interstitielle lymphoïde
(lymphocytic interstitial pneumonia [LIP]) et d’une
granulomatose est fréquente et constitue alors l’en-
tité GLILD (granulomatous-lymphocytic interstitial
lung disease). Cette entité induit un pronostic péjo-
Tableau. Causes d’hypogammaglobulinémie acquise.
Perte protéique
Syndrome néphrotique
Entéropathie exsudative
Brûlures étendues
Médicament
Corticothérapie
Traitement immunosuppresseur
Phénytoïne
Sulfasalazine
Hydroxychloroquine
D-pénicillamine
Hémopathie lymphoïde B
Leucémie lymphoïde chronique
Myélome
Lymphome
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Transplantation d’organe solide
Thymome
Infection par le VIH
Infection à l’EBV (syndrome de Purtilo)
Fausse hypogammaglobulinémie liée à la présence d’une
cryoglobuline
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Figure. Manifestations non infectieuses du défi cit immunitaire commun variable.
Complications tumorales
Lymphome (2-8 %)
Adénocarcinome gastrique
Auto-immunité (23-31 %)
Cytopénie auto-immune
Hyperplasie nodulaire régénérative
Anémie de Biermer
Atrophie villositaire
Thyroïdite
Vitiligo
Polyarthrite
Lupus, syndrome de Gougerot-Sjögren
Cirrhose biliaire primitive
Vascularite
Granulomatose (5-22 %)
Atteinte hépatique
Atteinte digestive Crohn-like
Pneumopathie
interstitielle
Adénopathies
Splénomégalie
(26-38 %)
Hyperplasie lymphoïde
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Complications respiratoires desdéfi cits enimmunoglobulines
MISE AU POINT
ratif du fait du retentissement respiratoire ou, plus
souvent, de complications extrapulmonaires asso-
ciées, comme le lymphome en particulier (18-20).
Défi cits immunitaires primitifs
de l’enfant
L’agammaglobulinémie de Bruton, le syndrome
d’hyper-IgM lié à l’X et les défi cits immunitaires
combinés sont presque exclusivement de révéla-
tion pédiatrique, la sévérité du défi cit immunitaire
se traduisant par des complications infectieuses
inhabituelles et précoces. Néanmoins, grâce aux
progrès réalisés dans la prise en charge de ces DIP,
ces patients, qui atteignent désormais l’âge adulte,
sont susceptibles de présenter des manifestations
respiratoires et de relever d’une prise en charge
spécialisée en pneumologie adulte.
L’agammaglobulinémie liée à l’X résulte d’un défaut
de développement des lymphocytes B, lui-même dû
à une mutation dans le gène de BTK (Bruton Tyro-
sine Kinase). Sa fréquence est estimée à 1/379 000
naissances (21). Une atteinte pulmonaire chronique
(symptômes respiratoires chroniques, DDB) secon-
daire aux infections récidivantes est retrouvée chez
environ 30 % des patients à l’âge adulte (22).
Le syndrome d’hyper-IgM est un déficit mixte
humoral et cellulaire lié à un défaut de CD40 ligand.
Son incidence est évaluée à 1/1 030 000 nais-
sances (21). Les patients ont un taux bas d’IgG et
d’IgA par anomalie du processus de commutation de
classe (switch), ce qui se traduit par un excès d’IgM
peu affi nes. La maladie est de révélation pédiatrique,
souvent par le biais du défi cit immunitaire cellulaire
(pneumocystose dans presque la moitié des cas). La
prévalence des complications pulmonaires chro-
niques est mal connue.
Prise en charge thérapeutique
Supplémentation en gammaglobulines
La prise en charge de l’hypogammaglobulinémie
repose sur la supplémentation en immunoglobulines
au long cours, qui en a transformé le pronostic. Avant
le recours à la supplémentation systématique, les
complications respiratoires étaient sévères et asso-
ciées à la mortalité, avec une évolution fréquente
vers l’insuffi sance respiratoire.
Dans la littérature, la mise en place d’une supplé-
mentation en immunoglobulines est signifi cative-
ment en rapport avec une diminution de l’incidence
des pneumonies chez les patients DICV et une réduc-
tion des hospitalisations (23, 24), de même que
chez les patients avec des défi cits en sous-classes
d’IgG (25). Le bénéfi ce est moins net pour les affec-
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La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013 | 185
mise au point
tions ORL – en particulier les affections sinusiennes
chroniques – et les bronchites (26).
Si la voie d’administration ne semble pas avoir de
conséquence sur l’efficacité, la voie sous-cutanée
est associée à une meilleure compliance et à une
meilleure tolérance clinique.
En l’absence de posologie standardisée, le taux cible
communément admis se situe entre 5 et 8 g/l (27),
un taux résiduel plus élevé semblant corrélé à une
diminution du nombre d’infections et apparaissant
comme étant protecteur de la fonction respiratoire
dans certaines études. Toutefois, le taux d’IgG est
un reflet inexact du pool d’anticorps protecteurs,
notamment antipneumococciques, chez les patients,
en fonction du type d’immunoglobulines reçues et
d’un probable excès de consommation chez certains
sujets (26). De même, le taux de gammaglobu-
lines n’est probablement pas le seul déterminant
de l’évolution à long terme de la fonction respira-
toire, comme en attestent la survenue d’infections
pulmonaires récurrentes (7) et la possibilité d’une
progression de la maladie pulmonaire chronique
malgré une supplémentation en immunoglobulines
bien conduite (8, 16, 23, 28).
Antibiothérapie et prophylaxie
anti-infectieuse
Il est important d’obtenir une documentation micro-
biologique précoce et systématique, en cas d’in-
fection des voies aériennes ou ORL, afin de guider
l’antibiothérapie, qui est ici d’indication large, pour
limiter le risque de séquelles, et notamment de
bronchectasies.
Le calendrier vaccinal doit être mis à jour, et les
vaccinations antipneumococcique et anti-Haemo-
philus renouvelées tous les 3 à 5 ans. La vaccination
antigrippale annuelle est essentielle. L’antibio-
prophylaxie au long cours, largement utilisée en
pédiatrie, n’a pas fait l’objet, chez l’adulte, d’études
randomisées démontrant son efficacité (26, 29).
Au stade de la DDB et de la suppuration chronique,
la prise en charge repose sur une kinésithérapie
respiratoire de drainage bronchique et sur des cures
d’antibiothérapies adaptées au type de colonisation
bronchique bactérienne.
Par analogie aux autres bronchopathies chroniques,
la prescription d’azithromycine à visée anti-inflam-
matoire pourrait s’intégrer à l’arsenal thérapeutique
dans le DICV, aux côtés des traitements broncho-
dilatateurs et des corticoïdes inhalés, dont la place
reste à déterminer.
Traitement des atteintes pulmonaires
non infectieuses
Les atteintes pulmonaires non infectieuses sont très
mal codifiées, en l’absence d’études contrôlées. Le
type d’atteintes histologiques n’est pas toujours
déterminé. Globalement, l’effet de la supplémen-
tation en gammaglobulines est incertain (17, 30), et
les immunosuppresseurs doivent être utilisés avec
beaucoup de prudence chez ces malades immuno-
déprimés. L’atteinte granulomateuse “sarcoidose
like” semble être corticosensible.
Évolution à long terme
et déclin de la fonction
respiratoire
Les infections pulmonaires récurrentes sont respon-
sables de dommages pulmonaires qui se manifestent
par des zones de trappage aérien, des épaississe-
ments des parois bronchiques, des atélectasies et
des bronchectasies (20).
Dans la cohorte du Mount Sinai Hospital (New
York), 68 des 248 patients (27 %) ont développé
une maladie pulmonaire chronique, avec ou sans
DDB, parmi lesquels 5 ont été oxygénorequérants et
3 ont nécessité une transplantation pulmonaire (8).
La prévalence globale des DDB est de 42 à 73 % dans
les cohortes de DICV (5, 6, 31), avec une tendance à la
diminution, probablement favorisée par l’amélioration
de la prise en charge et un diagnostic plus précoce (6),
notamment grâce à la sensibilité du scanner thora-
cique haute résolution. La DDB compliquant l’hy-
pogammaglobulinémie atteint préférentiellement
la moitié inférieure des champs pulmonaires (lobe
moyen, lingula et lobes inférieurs) et peut prendre
un aspect cylindrique (5, 32). Le rôle d’un déficit en
lymphocytes B mémoires comme facteur favorisant
des bronchiectasies est discuté (14, 15, 33).
Plus rarement, une maladie pulmonaire chronique
peut survenir chez les patients ayant un déficit
en IgA, en particulier en cas de déficit en IgG2
associé (6).
Il existe fréquemment un retentissement sur la
fonction respiratoire, corrélé au type d’atteinte
radiologique. Il s’agit le plus souvent d’un trouble
ventilatoire mixte à prédominance obstructive,
notamment en cas de DDB, la présence de troubles
de la diffusion étant associée aux lésions intersti-
tielles (33, 34).
Dans les DIPH les plus fréquents (DICV et agammaglo-
bulinémie liée à l’X), la vitesse de déclin de la fonction
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C. Hussenet déclare ne pas avoir de
liens d’intérêts.
186 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013
Complications respiratoires desdéficits enimmunoglobulines
mise au point
respiratoire, qui est un facteur pronostique important,
est mal connue. Dans une étude rétrospective récente,
le déclin du volume expiratoire maximal par seconde
était significativement réduit par une dose plus élevée
d’immunoglobulines (35). Il n’y a pas de corrélation
directe entre l’évolution de la fonction respiratoire et
les autres indicateurs de gravité.
La mortalité associée aux complications respiratoires
représentait 13 des 57 décès (1/3) dans la cohorte
de Cunningham, dont 3 après une transplantation
pulmonaire et/ou cœur-poumon (8).
Surveillance et prévention
Il n’y a actuellement pas de recommandation sur le
rythme des examens d’imagerie et des explorations
fonctionnelles respiratoires dans le suivi des hypogam-
maglobulinémies. L’existence d’une symptomatologie
respiratoire justifie un suivi pneumologique, mais, en
pratique, le recours au spécialiste est souvent tardif,
dépassant 5 ans dans une cohorte récente (5).
Les facteurs prédictifs de la survenue d'une patho-
logie pulmonaire chronique restent à préciser.
Quand rechercher
une hypogammaglobulinémie
en pneumologie ?
La recherche d’un déficit immunitaire sous-jacent
dans l’exploration d’une pathologie pulmonaire
chronique est essentielle, en particulier en cas de
bronchites ou de pneumonies récurrentes, et dans
le bilan des DDB diffuses (9). L’électrophorèse des
protides à la recherche d’un déficit en immuno-
globulines doit être complétée par un dosage des
sous-classes d’IgG.
Même s’il doit être évoqué, le diagnostic de DICV
reste rare dans les séries de pneumopathies commu-
nautaires récidivantes de l’adulte (1 à 10 % des
cas) [16]. Dans 2 séries de cas pédiatriques de DDB
non liées à une mucoviscidose, l’existence d’un DIP
sous-jacent était retrouvée dans 21 à 33,8 % des
cas (32, 36). Chez l’adulte, un DICV était identifié
chez 8 à 11 % des patients porteurs d'une DDB dans
2 séries récentes (37, 38).
Enfin, du fait de la fréquence de la granulomatose
au cours du DICV, une hypogammaglobulinémie
doit être systématiquement recherchée en présence
d’un tableau de sarcoïdose, car les manifestations
infectieuses ne figurent pas toujours au premier plan.
Conclusion
Le déficit en immunoglobulines est associé à la
survenue de complications pulmonaires, au premier
rang desquelles on retrouve les infections respira-
toires récurrentes. Chez les patients atteints d’un
DIPH, parmi lesquels le DICV est le plus fréquent,
la supplémentation en immunoglobulines a permis
d’en réduire l’incidence, et le pronostic global et
respiratoire s’est nettement amélioré.
La vigilance doit être portée sur la surveillance pneu-
mologique, en particulier clinique, et sur le suivi
régulier de la fonction respiratoire.
Les DIP, notamment le DICV, sont des patholo-
gies rares mais qui doivent systématiquement être
recherchées en cas d’infections pulmonaires répé-
tées sans facteur favorisant local retrouvé, et dans
le bilan étiologique de DDB, surtout chez un sujet
jeune. La précocité du diagnostic est essentielle pour
éviter une évolution insidieuse vers une pathologie
pulmonaire chronique et le déclin de la fonction
respiratoire. ■
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