mise au point Complications respiratoires des déficits en immunoglobulines Pulmonary complications of immunoglobulin deficiency C. Hussenet*, E. Catherinot** P armi les déficits immunitaires primitifs (DIP), les plus fréquents sont ceux qui affectent l’immunité humorale (70 %) [1]. Ils sont le plus souvent de révélation pédiatrique, mais peuvent également se manifester à l’âge adulte, en particulier le déficit immunitaire commun variable (DICV). Les complications infectieuses respiratoires sont les manifestations cliniques le plus souvent révélatrices d’un déficit immunitaire primitif humoral (DIPH) [2, 3] et sont à l’origine d’une morbi­ mortalité importante. Le DICV peut également être associé à des manifestations pulmonaires non infectieuses. Déficit en IgA et en sous-classes d’IgG * Service de pneumologie, hôpital Saint-Louis, Paris. ** Service de pneumologie, hôpital Foch, Suresnes. Le déficit isolé en immunoglobulines (Ig) A est le plus fréquent des déficits immunitaires (1/400 à 1/3 000). Il peut être totalement asymptomatique ou se manifester par des infections ORL ou bronchiques à répétition, ou par des gastroentérites récidivantes. Il est associé à un déficit en sous-classes d’IgG dans 15 à 20 % des cas (2). Le déficit en sous-classes d’IgG est défini par un taux d’IgG1, IgG2 ou IgG3 inférieur de 2 écarts types à la moyenne normale, et il n’y a pas de norme inférieure pour le taux d’IgG4. Deux sous-classes peuvent parfois être diminuées chez un même patient. Les manifestations usuelles sont des infections récurrentes bactériennes et virales des voies aériennes supérieures et inférieures. Déficit immunitaire commun variable Données épidémiologiques et critères diagnostiques Après le déficit isolé en IgA, le DICV est le plus fréquent des DIPH (2). Dans la population caucasienne, la prévalence de cette affection est estimée entre 1 cas/10 000 (1, 4) et 1 cas/50 000 habitants (5, 6), et elle est rare dans les populations asiatique et noire, avec un sex-ratio à 1 (7-9). Les formes familiales, de transmission le plus souvent autosomique dominante, représentent 20 % des cas. Le diagnostic du DICV repose sur l’existence d’un taux bas d’IgG (inférieur à 5 g/l chez l’adulte), associé ou non à un déficit en IgA ou en IgM, alors que les lymphocytes B sont présents et qu’une cause d’hypogammaglobulinémie secondaire a été éliminée (tableau) [6]. L’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T peut être normale, mais des anomalies sont retrouvées chez 60 % des patients (3, 4). C’est une pathologie sous-diagnostiquée, avec un diagnostic souvent tardif (entre 30 et 40 ans), alors que les symptômes débutent entre 15 et 30 ans (5, 7, 10, 11). Le délai médian pour poser le diagnostic a toutefois significativement diminué durant la dernière décennie (5, 7). Le DICV constitue un groupe hétérogène de maladies, dont le dénominateur commun est l’hypogammaglobulinémie. 182 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013 LPN5 septembre-octobre 2013.indd 182 25/10/13 09:48 Mots-clés Points forts »» L’hypogammaglobulinémie est associée à la survenue de manifestations pulmonaires infectieuses, en particulier des pneumopathies bactériennes récurrentes, pouvant évoluer vers une suppuration bronchique chronique. »» La supplémentation au long cours en immunoglobulines a transformé le pronostic en diminuant significativement la fréquence des infections respiratoires. »» L’électrophorèse des protides plasmatiques doit s’intégrer au bilan étiologique d’épisodes infectieux pulmonaires récidivants et de dilatation des bronches. »» Les manifestations pulmonaires non infectieuses, à type de pneumopathie infiltrante diffuse ou de granulomatose, ainsi que le surrisque de lymphome ne doivent pas être méconnus. »» La prise en charge spécialisée en pneumologie doit être précoce, et la fonction respiratoire régulièrement surveillée. Tableau. Causes d’hypogammaglobulinémie acquise. Perte protéique Syndrome néphrotique Entéropathie exsudative Brûlures étendues Médicament Corticothérapie Traitement immunosuppresseur Chez un petit sous-groupe de patients (environ 9 % des DICV), le déficit immunitaire cellulaire est important (taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm3), se traduisant par la survenue d’infections pulmonaires opportunistes (pneumocystose, aspergillose, notamment). Les auteurs ayant décrit ce phénotype clinique et biologique suggèrent de renommer le déficit immunitaire de ces patients LOCID (Late Onset Combined Immune Deficiency) [14]. Phénytoïne Sulfasalazine Hydroxychloroquine D-pénicillamine Hémopathie lymphoïde B Leucémie lymphoïde chronique Myélome Lymphome Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Transplantation d’organe solide Thymome Infection par le VIH Infection à l’EBV (syndrome de Purtilo) Fausse hypogammaglobulinémie liée à la présence d’une cryoglobuline Complications infectieuses Les complications respiratoires sont le plus souvent d’origine infectieuse, se traduisant par des épisodes récidivants de pneumopathies bactériennes. Dans la littérature, plus de 90 % des patients présentent des manifestations respiratoires (7, 11), avec au moins 1 épisode de pneumonie au moment du diagnostic dans 75 à 84 % des cas (7, 8, 12). Une atteinte ORL chronique, en particulier une sinusite, est fréquemment associée, ce qui favorise les sur­infections bronchiques. Les pathogènes les plus fréquemment retrouvés sont les bactéries encapsulées : Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae (6, 7), mais également Streptococcus pyogenes (13) et Moraxella catarrhalis. La colonisation bronchique chronique par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa peut s’installer secondairement en cas de dilatation des bronches (DDB), constituant un marqueur de sévérité. Manifestations non infectieuses Il n'est pas rare que le DICV se complique de manifestations non infectieuses, qui sont de 4 types principaux : auto-immunité, granulomatose, hyperplasie lymphoïde et complications tumorales (lymphomes principalement) [figure, p. 184]. La physiopathologie de ces atteintes est mal connue, mais l’altération de l’immunité cellulaire associée, impliquée dans la formation des granulomes et dans l’incidence accrue de la lymphoprolifération, pourrait jouer un rôle (14). Elles semblent plus fréquentes chez les malades ayant un déficit important en lymphocytes B mémoires ou un LOCID (14, 15). L’incidence des néoplasies est plus élevée chez les patients atteints de DICV, mais il n’y a pas de données suffisantes dans la littérature pour déterminer une augmentation de l’incidence des carcinomes bronchiques. En revanche, le risque relatif de développer un lymphome est augmenté de 300 (1, 8). L’atteinte ganglionnaire médiastinale ainsi que les localisations pleurales et pariétales thoraciques sont fréquentes (16). Néanmoins, les adénopathies médiastinales sont le plus souvent en rapport avec une granulomatose dite “sarcoidose like” ou une hyperplasie lymphoïde, et généralement associées à des adénopathies d’autres sites ainsi qu'à une splénomégalie (9). L’atteinte pulmonaire interstitielle, qui est également observée dans les déficits en sous-classes d’IgG et dont l’incidence est mal connue, peut être associée à tous les types histologiques (17). La coexistence d’une pneumopathie interstitielle lymphoïde (lymphocytic interstitial pneumonia [LIP]) et d’une granulomatose est fréquente et constitue alors l’entité GLILD (granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease). Cette entité induit un pronostic péjo- Hypogam­ma­ globulinémie Pneumonie Déficit immunitaire commun variable (DICV) Dilatation des bronches Électrophorèse des protides plasmatiques Highlights »» Immunoglobulin deficiency is mainly associated with recurrent infectious pulmonary diseases, particularly bacterial pneumonias, that may complicate with bronchiectasis and chronic bronchial suppuration, if not well diagnosed nor treated. »» Long term immunoglobulins therapy has improved prognosis, significantly decreasing the frequency of pulmonary infections. »» Plasmatic protein electrophoresis has to be part of etiologic exploration in case of recurrent pulmonary infections, or bronchiectasis. »» Less often, interstitial lung diseases may be observed, as lymphoid hyperplasia or granulomatosis. There is a higher risk of lymphoma. »» The decline of respiratory function has to be monitored. Keywords Immunoglobulin deficiency Pneumonia Common variable immunodeficiency (CVID) Bronchiectasis Plasmatic protein electrophoresis La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013 | 183 LPN5 septembre-octobre 2013.indd 183 25/10/13 09:48 MIse Au POInT Complications respiratoires des déficits en immunoglobulines Complications tumorales Lymphome (2-8 %) Adénocarcinome gastrique Auto-immunité (23-31 %) Cytopénie auto-immune Hyperplasie nodulaire régénérative Anémie de Biermer Atrophie villositaire Thyroïdite Vitiligo Polyarthrite Lupus, syndrome de Gougerot-Sjögren Cirrhose biliaire primitive Vascularite Splénomégalie (26-38 %) Granulomatose (5-22 %) Atteinte hépatique Atteinte digestive Crohn-like Pneumopathie interstitielle Adénopathies Hyperplasie lymphoïde Figure. Manifestations non infectieuses du déficit immunitaire commun variable. ratif du fait du retentissement respiratoire ou, plus souvent, de complications extrapulmonaires associées, comme le lymphome en particulier (18-20). Déficits immunitaires primitifs de l’enfant L’agammaglobulinémie de Bruton, le syndrome d’hyper-IgM lié à l’X et les déficits immunitaires combinés sont presque exclusivement de révélation pédiatrique, la sévérité du déficit immunitaire se traduisant par des complications infectieuses inhabituelles et précoces. Néanmoins, grâce aux progrès réalisés dans la prise en charge de ces DIP, ces patients, qui atteignent désormais l’âge adulte, sont susceptibles de présenter des manifestations respiratoires et de relever d’une prise en charge spécialisée en pneumologie adulte. L’agammaglobulinémie liée à l’X résulte d’un défaut de développement des lymphocytes B, lui-même dû à une mutation dans le gène de BTK (Bruton Tyrosine Kinase). Sa fréquence est estimée à 1/379 000 naissances (21). Une atteinte pulmonaire chronique (symptômes respiratoires chroniques, DDB) secondaire aux infections récidivantes est retrouvée chez environ 30 % des patients à l’âge adulte (22). Le syndrome d’hyper-IgM est un déficit mixte humoral et cellulaire lié à un défaut de CD40 ligand. Son incidence est évaluée à 1/1 030 000 naissances (21). Les patients ont un taux bas d’IgG et d’IgA par anomalie du processus de commutation de classe (switch), ce qui se traduit par un excès d’IgM peu affines. La maladie est de révélation pédiatrique, souvent par le biais du déficit immunitaire cellulaire (pneumocystose dans presque la moitié des cas). La prévalence des complications pulmonaires chroniques est mal connue. Prise en charge thérapeutique Supplémentation en gammaglobulines La prise en charge de l’hypogammaglobulinémie repose sur la supplémentation en immunoglobulines au long cours, qui en a transformé le pronostic. Avant le recours à la supplémentation systématique, les complications respiratoires étaient sévères et associées à la mortalité, avec une évolution fréquente vers l’insuffisance respiratoire. Dans la littérature, la mise en place d’une supplémentation en immunoglobulines est significativement en rapport avec une diminution de l’incidence des pneumonies chez les patients DICV et une réduction des hospitalisations (23, 24), de même que chez les patients avec des déficits en sous-classes d’IgG (25). Le bénéfice est moins net pour les affec- 184 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013 LPN5 septembre-octobre 2013.indd 184 25/10/13 09:48 mise au point tions ORL – en particulier les affections sinusiennes chroniques – et les bronchites (26). Si la voie d’administration ne semble pas avoir de conséquence sur l’efficacité, la voie sous-cutanée est associée à une meilleure compliance et à une meilleure tolérance clinique. En l’absence de posologie standardisée, le taux cible communément admis se situe entre 5 et 8 g/l (27), un taux résiduel plus élevé semblant corrélé à une diminution du nombre d’infections et apparaissant comme étant protecteur de la fonction respiratoire dans certaines études. Toutefois, le taux d’IgG est un reflet inexact du pool d’anticorps protecteurs, notamment antipneumococciques, chez les patients, en fonction du type d’immunoglobulines reçues et d’un probable excès de consommation chez certains sujets (26). De même, le taux de gammaglobulines n’est probablement pas le seul déterminant de l’évolution à long terme de la fonction respiratoire, comme en attestent la survenue d’infections pulmonaires récurrentes (7) et la possibilité d’une progression de la maladie pulmonaire chronique malgré une supplémentation en immunoglobulines bien conduite (8, 16, 23, 28). Antibiothérapie et prophylaxie anti-infectieuse Il est important d’obtenir une documentation microbiologique précoce et systématique, en cas d’infection des voies aériennes ou ORL, afin de guider l’antibiothérapie, qui est ici d’indication large, pour limiter le risque de séquelles, et notamment de bronchectasies. Le calendrier vaccinal doit être mis à jour, et les vaccinations antipneumococcique et anti-Haemophilus renouvelées tous les 3 à 5 ans. La vaccination antigrippale annuelle est essentielle. L’antibioprophylaxie au long cours, largement utilisée en pédiatrie, n’a pas fait l’objet, chez l’adulte, d’études randomisées démontrant son efficacité (26, 29). Au stade de la DDB et de la suppuration chronique, la prise en charge repose sur une kinésithérapie respiratoire de drainage bronchique et sur des cures d’antibiothérapies adaptées au type de colonisation bronchique bactérienne. Par analogie aux autres bronchopathies chroniques, la prescription d’azithromycine à visée anti-inflammatoire pourrait s’intégrer à l’arsenal thérapeutique dans le DICV, aux côtés des traitements bronchodilatateurs et des corticoïdes inhalés, dont la place reste à déterminer. Traitement des atteintes pulmonaires non infectieuses Les atteintes pulmonaires non infectieuses sont très mal codifiées, en l’absence d’études contrôlées. Le type d’atteintes histologiques n’est pas toujours déterminé. Globalement, l’effet de la supplémentation en gammaglobulines est incertain (17, 30), et les immunosuppresseurs doivent être utilisés avec beaucoup de prudence chez ces malades immunodéprimés. L’atteinte granulomateuse “sarcoidose like” semble être corticosensible. Évolution à long terme et déclin de la fonction respiratoire Les infections pulmonaires récurrentes sont responsables de dommages pulmonaires qui se manifestent par des zones de trappage aérien, des épaississements des parois bronchiques, des atélectasies et des bronchectasies (20). Dans la cohorte du Mount Sinai Hospital (New York), 68 des 248 patients (27 %) ont développé une maladie pulmonaire chronique, avec ou sans DDB, parmi lesquels 5 ont été oxygénorequérants et 3 ont nécessité une transplantation pulmonaire (8). La prévalence globale des DDB est de 42 à 73 % dans les cohortes de DICV (5, 6, 31), avec une tendance à la diminution, probablement favorisée par l’amélioration de la prise en charge et un diagnostic plus précoce (6), notamment grâce à la sensibilité du scanner thoracique haute résolution. La DDB compliquant l’hypogammaglobulinémie atteint préférentiellement la moitié inférieure des champs pulmonaires (lobe moyen, lingula et lobes inférieurs) et peut prendre un aspect cylindrique (5, 32). Le rôle d’un déficit en lymphocytes B mémoires comme facteur favorisant des bronchiectasies est discuté (14, 15, 33). Plus rarement, une maladie pulmonaire chronique peut survenir chez les patients ayant un déficit en IgA, en particulier en cas de déficit en IgG2 associé (6). Il existe fréquemment un retentissement sur la fonction respiratoire, corrélé au type d’atteinte radiologique. Il s’agit le plus souvent d’un trouble ventilatoire mixte à prédominance obstructive, notamment en cas de DDB, la présence de troubles de la diffusion étant associée aux lésions interstitielles (33, 34). Dans les DIPH les plus fréquents (DICV et agammaglobulinémie liée à l’X), la vitesse de déclin de la fonction La Lettre du Pneumologue • Vol. XVI - n° 5 - septembre-octobre 2013 | 185 LPN5 septembre-octobre 2013.indd 185 25/10/13 09:48 mise au point Complications respiratoires des déficits en immunoglobulines respiratoire, qui est un facteur pronostique important, est mal connue. Dans une étude rétrospective récente, le déclin du volume expiratoire maximal par seconde était significativement réduit par une dose plus élevée d’immunoglobulines (35). Il n’y a pas de corrélation directe entre l’évolution de la fonction respiratoire et les autres indicateurs de gravité. La mortalité associée aux complications respiratoires représentait 13 des 57 décès (1/3) dans la cohorte de Cunningham, dont 3 après une transplantation pulmonaire et/ou cœur-poumon (8). Surveillance et prévention Il n’y a actuellement pas de recommandation sur le rythme des examens d’imagerie et des explorations fonctionnelles respiratoires dans le suivi des hypogammaglobulinémies. L’existence d’une symptomatologie respiratoire justifie un suivi pneumologique, mais, en pratique, le recours au spécialiste est souvent tardif, dépassant 5 ans dans une cohorte récente (5). Les facteurs prédictifs de la survenue d'une pathologie pulmonaire chronique restent à préciser. Quand rechercher une hypogammaglobulinémie en pneumologie ? . Hussenet déclare ne pas avoir de C liens d’intérêts. La recherche d’un déficit immunitaire sous-jacent dans l’exploration d’une pathologie pulmonaire chronique est essentielle, en particulier en cas de bronchites ou de pneumonies récurrentes, et dans le bilan des DDB diffuses (9). L’électrophorèse des protides à la recherche d’un déficit en immunoglobulines doit être complétée par un dosage des sous-classes d’IgG. Même s’il doit être évoqué, le diagnostic de DICV reste rare dans les séries de pneumopathies communautaires récidivantes de l’adulte (1 à 10 % des cas) [16]. Dans 2 séries de cas pédiatriques de DDB non liées à une mucoviscidose, l’existence d’un DIP sous-jacent était retrouvée dans 21 à 33,8 % des cas (32, 36). Chez l’adulte, un DICV était identifié chez 8 à 11 % des patients porteurs d'une DDB dans 2 séries récentes (37, 38). Enfin, du fait de la fréquence de la granulomatose au cours du DICV, une hypogammaglobulinémie doit être systématiquement recherchée en présence d’un tableau de sarcoïdose, car les manifestations infectieuses ne figurent pas toujours au premier plan. Conclusion Le déficit en immunoglobulines est associé à la survenue de complications pulmonaires, au premier rang desquelles on retrouve les infections respiratoires récurrentes. Chez les patients atteints d’un DIPH, parmi lesquels le DICV est le plus fréquent, la supplémentation en immunoglobulines a permis d’en réduire l’incidence, et le pronostic global et respiratoire s’est nettement amélioré. La vigilance doit être portée sur la surveillance pneumologique, en particulier clinique, et sur le suivi régulier de la fonction respiratoire. Les DIP, notamment le DICV, sont des pathologies rares mais qui doivent systématiquement être recherchées en cas d’infections pulmonaires répétées sans facteur favorisant local retrouvé, et dans le bilan étiologique de DDB, surtout chez un sujet jeune. La précocité du diagnostic est essentielle pour éviter une évolution insidieuse vers une pathologie pulmonaire chronique et le déclin de la fonction respiratoire. ■ Références bibliographiques 1. Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases 252 patients with common variable immunodeficiency. due to defects in lymphocytes. Review. 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