Hormono-résistance du cancer de la prostate : le récepteur des androgènes

348 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
MISE AU POINT
Hormono-résistance
du cancer de la prostate :
le récepteur des androgènes
reste une pierre angulaire
de la croissance tumorale
à cibler
Hormono-refractory prostate cancer:
the androgen-receptor remains a major therapeutic
target in tumor progression
P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
L’hormono-résistance des cancers de la pros-
tate met en jeu des mécanismes biologiques
complexes qui collectivement activent la
prolifération tumorale. Le rôle joué par le récep-
teur aux androgènes (RA) au stade de l’hormono-
résistance reste primordial et constitue une cible
thérapeutique importante.
Hormono-résistance :
adaptation versus sélection
clonale ?
L’explication des mécanismes responsables de l’évo-
lution inéluctable vers l’hormono-résistance des
cancers de la prostate fait, de longue date, l’objet
d’un débat entre les tenants de l’adaptation et ceux
de la sélection (1). Les données actuelles privilégient
des mécanismes d’adaptation, dans lesquels le rôle
du RA apparaît primordial.
Il est montré que des synthèses extratesticulaires de
testostérone représentent une importante source
alternative de stimulation androgénique (la surrénale
est capable de relarguer de la DHEA, de l’androstè-
nedione et jusqu’à 10 % de la testostérone).
Hormono-résistance :
mécanismes théoriques
Les mécanismes théoriques sous-tendant l’hor-
mono-résistance peuvent être séparés en 3 caté-
gories (2-4).
➤ Le premier, survenant chez une minorité de
patients, inclut des altérations du RA de type muta-
tions ou amplification. Une partie de ces mutations
surviennent dans le domaine de fixation du ligand
et altèrent la réponse du RA.
➤ Le deuxième s’applique à la majorité des patients
n’ayant pas de mutations ou d’amplification du RA
et qui maintiennent une signalisation active par le
RA, médiée par des oncogènes comme HER2 (5)
ou HRAS, pouvant entraîner une activation du RA
indépendante du ligand. De façon similaire, des
altérations survenant dans la balance entre coac-
tivateurs et corépresseurs peuvent modifier l’acti-
vation du RA.
➤ Le troisième se fonde sur la possibilité d’un
bypass du RA par des voies alternes (court-circuitant
les fonctions du RA sur la croissance). Néanmoins,
la preuve fonctionnelle du rôle des voies alternes
dans l’hormono-résistance reste à faire.

11
12
Prostate
normale
Tumeurs
primaires
Tumeurs
métastatiques
10
9
8
Expression de l’ARNm
(unités arbitraires)
Figure 1. Il existe une augmentation de l’expression
du RA au cours de la progression tumorale.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 349
Résumé
Les cancers de la prostate hormono-réfractaires sont marqués par des taux élevés de récepteurs aux
androgènes qui sont nécessaires et suffisants pour leur conférer une résistance aux antiandrogènes. Cela
souligne l’importance de développer, même à ce stade, des thérapies ciblant l’axe du récepteur aux andro-
gènes. L’acétate d’abiratérone et des antiandrogènes de deuxième génération ont montré récemment des
résultats cliniques très encourageants.
Mots-clés
Cancer de la prostate
hormono-résistant
Récepteur
aux androgènes
Acétate d’abiratérone
Antiandrogènes
de deuxième
génération
Highlights
Hormone-refractory prostate
cancer is commonly driven by
increased levels of androgen
receptor which are necessary
and sufficient to confer resis-
tance to antiandrogen therapy.
This underscores the importance
of developing therapies target-
ing the androgen-receptor axis
even in that setting. Abiraterone
acetate and second-generation
antiandrogens have recently
shown very promising clinical
results.
Keywords
Hormone-refractory prostate
cancer
Androgen-receptor
Abiraterone acetate
Second-generation
antiandrogens
Preuves de l’importance
du rôle des récepteurs
aux androgènes (figure 1)
Le RA est requis lors de la progression en situa-
tion d’échappement hormonal. Cette preuve est
largement étayée par de nombreuses données
expérimentales (6, 7).
Il est universellement admis que le RA est “upré-
gulé” dans les modèles de xénogreffes hormono-
résistants qui expriment plus RA que leurs “parents”
hormono-sensibles. L’augmentation de RA est un
facteur de progression, comme en témoignent les
expériences de transfection des lignées hormono-
sensibles.
Utilisant des profils moléculaires en microarrays
dans des modèles de xénogreffes, C.D. Chen et
al. (8) ont montré qu’une augmentation modeste
de l’ARNm du RA représentait le seul changement
régulièrement associé au développement d’une
résistance à un traitement antiandrogénique.
Cette progression dépend du ligand : le RA doit fixer
son ligand pour permettre une croissance tumo-
rale hormono-résistante. Cela implique qu’une
augmentation modeste de la concentration de RA
lui permet d’être actif en dépit de taux bas d’an-
drogènes chez les patients castrés.
Des taux plus élevés de RA sont capables de convertir
l’action des antagonistes en agonistes, ce qui conduit
parfois à l’induction des seuls gènes androgéno-
sensibles (PSA, TMPRSS2), et qui explique en clinique
le syndrome de retrait des antiandrogènes.
Des taux élevés de RA altèrent l’assemblage et
l’action des coactivateurs (SRC-1) ou des corépres-
seurs (NCoR).
Si les amplifications du RA peuvent entraîner des
augmentations du niveau de RA, elles représentent
en pratique des phénomènes rares.
Maintien des androgènes
intratumoraux : mécanisme
de croissance dans les formes
hormono-résistantes
Les cancers de la prostate métastatiques sont
capables de maintenir chez des patients castrés
des taux d’androgènes intratumoraux susceptibles
d’activer les gènes cibles du RA (comme le prouve la
montée du PSA) et de maintenir vivantes les cellules
tumorales. Les androgènes intratumoraux peuvent
provenir des surrénales ou résulter de la synthèse
directe dans la tumeur par un mécanisme intra-
crine. Il existe une augmentation de l’expression
des gènes convertissant des androgènes surréna-
liens en testostérone dans les cancers hormono-
indépendants (9). La stéroïdogenèse intracrine
permet de contourner les niveaux bas d’androgènes
circulants. R.B. Montgomery et al. (10) ont montré
que les niveaux de testostérone et les transcripts
d’enzymes de la stéroïdogenèse étaient plus élevés
dans les métastases de patients castrés que dans
les cancers de la prostate primaires de patients non
castrés (tableau I).
Tableau I. L’augmentation des concentrations intratumorales des androgènes est liée à la fois à
la surexpression des gènes convertissant des androgènes surrénaliens en testostérone dans les
cancers hormono-indépendants et à l’activation de la stéroïdogenèse intracrine (10).
Tissu source Testostérone, ng/g (IC95)* DHT, ng/g (IC95)*
Prostate bénigne 0,04 (0,00-0,24) 1,92 (1,63-2,21)
Cancer de la prostate 0,23 (0,03-0,44) 2,75 (2,45-3,04)
Tissu contrôle 0,10 (0,00-0,26) 0,05 (0,00-0,30)
Tissu métastatique 0,74 (0,59-0,89) 0,25 (0,00-0,50)
DHT: dihydrotestostérone.
* Taux moyen des androgènes (testostérone et DHT) dans les métastases hormono-indépendantes de patients
castrés versus tissus primaires de patients eugonadiques.

Hypokaliémie
Hypertension
Surcharge hydrique
Corticostérone Aldostéronex 10
x 5
x 2 x 2 x 2
x 3 < 2 ng/dl
x 40 x 1,5
DésoxycorticostéronePrégnénolone
ACTH
Positive drive Feedback négatif
Suppression
de rénine
< 1 ng/dl
< 8 pg/dl
17OH-prégnénolone 11-désoxycortisol Cortisol
CYP450c17
17α-hydroxylase
CYP450c17
C17, 20-lyase
DHEA Androstènedione
Testostérone
Estradiol
Figure 2. Mécanisme d’action de l’abiratérone.
350 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
Hormono-résistance du cancer de la prostate: le récepteur des androgènes
reste une pierre angulaire de la croissance tumorale à cibler
MISE AU POINT
Relation étroite entre RA
et voie de signalisation
de l’IGF-1R ?
Outre la dérégulation du RA, les modifications des
niveaux du récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R) constituent
une donnée marquante en cas de progression tumo-
rale. Il semble exister une relation étroite entre le
RA et la voie de signalisation de l’IGF-1R (11). Cette
inter action fonctionnelle entre le RA et l’IGF-1R
semble dépendante du contexte. La baisse de l’IGF-1R
paraît constituer une étape importante dans la
progression métastatique et être associée avec le
phénotype hormono-indépendant.
Progression par synergie d’AKT
avec des actions génotropiques
du RA (12)
Il existe une corrélation entre les perturbations
survenant au niveau du RA et de l’axe de signalisation
PTEN/AKT et la progression tumorale. Les cancers de
la prostate maintiennent une activité AKT élevée par
l’intermédiaire de la perte de la fonction de PTEN ou
par l’établissement de la signalisation autocrine par
des facteurs de croissance et des cytokines.
Jusqu’à 80 % des cancers de la prostate présentent
des expressions réduites de PTEN, qui conduisent à
une augmentation de l’activité d’AKT et à des acti-
vations des voies sous-jacentes importantes pour
la croissance tumorale, telles que mTOR, qui régule
la synthèse protéique (13).
Interaction avec c-Met
L’hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) et
son récepteur c-Met jouent un rôle important dans
la régulation de la croissance cellulaire, la mobilité
cellulaire, la morphogenèse et l’angiogenèse.
M. Verras et al. (14) ont montré que le RA régulait
négativement l’expression de c-MET. Il est conce-
vable que l’inhibition de l’activité du RA secondaire
à la privation hormonale puisse augmenter l’ex-
pression de c-Met, ce qui pourrait ainsi contribuer
directement à l’insensibilité aux androgènes et à des
phénotypes plus agressifs de cancers de la prostate.
Cela constitue le rationnel des essais utilisant un
anticorps monoclonal anti-c-Met qui débutent dans
les cancers de la prostate métastatiques hormono-
résistants.
La recherche de nouveaux
traitements se concentre
sur la suppression
des androgènes périphériques
et le blocage de l’activation
du récepteur d’androgènes
Acétate d’abiratérone
L’acétate d’abiratérone, nouvel inhibiteur irréversible
agissant au niveau de la 17α-hydroxylase et de la
C17,20-lyase, a été développé comme un inhibiteur
de la synthèse d’androgènes (figure 2). Il inhibe la
production de testostérone au niveau des testicules,
des glandes surrénales et de la prostate. Des traite-
ments répétés à la dose de 800 mg peuvent réduire
la testostéronémie aux taux de castration chez les
patients avec une fonction gonadique intacte (15).
Respectant la voie de synthèse des gluco-corticoïdes,
l’acétate d’abiratérone n’entraîne pas d’insuffisance
surrénalienne. Il s’utilise par voie orale. La dose
recommandée à partir des essais de phase I est de
1 000 mg/j (16). Dès l’étude de phase I, une effi-
cacité a été montrée dans près de la moitié des cas
hormono-résistants, ce qui prouve le maintien de
la signalisation de la prolifération dépendant du RA.

100
NA : non atteinte
80
Sans progression (%)
60
40
20
0
0 56 112 168 224 280 Jours
Préchimiothérapie (non atteinte)
Chimio-naïfs (n = 65), médiane NA
Tous patients (n = 140), médiane NA
Postchimiothérapie (n = 75), médiane = 186 jours
Postchimiothérapie (186 jours)
336 392 448 504 560
Figure 5. Étude de phase II avec le MDV3100 : temps jusqu’à progression. Une étude de
phase III est déjà activée...
51 % (38/75)
≥ 50 % baisse
62 % (40/65)
Patients chimio-naïfs (n = 65) Postchimiothérapie (n = 75)
MDV3100 : waterfall plot de la baisse maximale du PSA par rapport à l’inclusion
≥ 50 % baisse
– 25 %
0 %
25 %
– 50 %
– 75 %
– 100 %
Figure 4. Étude de phase II avec le MDV3100 chez des patients chimio-naïfs et après
docétaxel : réponses biologiques.
Affinité de fixation aux récepteurs
aux androgènes (RA)
• DHT ~ 5 nM
• Bicalutamide ~ 160 nM
• MDV3100 ~ 35 nM
Translocation nucléaire du RA
• DHT ++++
• Bicalutamide ++++
• MDV3100 ++
Fixation à l’ADN
• DHT ++++
• Bicalutamide ++
• MDV3100 –
Recrutement des coactivateurs
• DHT ++++
• Bicalutamide ++
• MDV3100 –
Ligand 1
1
2
3
4
HD
NTD
POLII
ADN
DBD
HSP90
LBD
Figure 3. Mécanisme d’action du MDV3100 comparé à celui du bicalutamide.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 351
MISE AU POINT
L’association avec des corticoïdes (dexaméthasone)
potentialise son efficacité thérapeutique.
Dans les deux premières études de phase II conduites
au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (17) et
au Royal Marsden Hospital (18) et portant sur des
patients présentant des tumeurs hormono-résis-
tantes respectivement avant et après traitement
par docétaxel, il a été rapporté un taux de réponse
biologique d’environ 50 %.
Une étude de phase III d’enregistrement comparant,
après docétaxel, abiratérone + prednisone à pred-
nisone seule a déjà inclus plus de 1 000 patients.
Développement
de nouveaux antiandrogènes
sans effet agoniste
C. Tran et al. (19) viennent de rapporter l’efficacité
de deux nouveaux antiandrogènes non stéroïdiens,
RD162 et MDV3100, deux composés sélectionnés à
partir d’un screening de 200 nouveaux antiandro-
gènes du type diarylthiohydantoïnes, actifs en cas
d’expression augmentée du RA.
Ces deux composés se fixent au RA avec une affi-
nité plus importante que celle du bicalutamide (le
MDV3100 présente une affinité environ 5 à 8 fois
plus importante que celle du bicalutamide et
2 à 3 fois moins forte que celle de la DHT) [figure 3].
Ils réduisent l’efficacité de sa translocation nucléaire,
et diminuent, voire empêchent, à la fois la fixation
aux response elements (RE) et le recrutement de
coactivateurs. Ils sont utilisés par voie orale.
La biodisponibilité du RD162 est de 50 % par voie
orale. Sa demi-vie sérique est d’environ 30 heures.
Les taux observés après une seule dose orale de
20 mg/kg dépassent les concentrations nécessaires
pour bloquer l’activité du RA (dans les études in
vitro).
Le RD162 et le MDV3100 induisent des régressions
tumorales dans des modèles de xénogreffes de
cancers de la prostate humains hormono-résistants.
Les données cliniques de la première étude de
phase I/ II étaient déjà encourageantes dans les
tumeurs dites hormono-réfractaires, avec 13 baisses
de PSA supérieures à 50 % sur 30 patients traités
(43 %). Les données rapportées par H.I. Scher à
l’ASCO 2009 (20) ont confirmé ces résultats avant
docétaxel (62 % : 40 patients sur 65) et après docé-
taxel (51 % : 38 patients sur 75) [figure 4].
Le temps jusqu’à progression était de 186 jours pour
les patients traités après chimiothérapie, et n’était pas
atteint pour les patients chimio-naïfs (figure 5). ■

352 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
Hormono-résistance du cancer de la prostate: le récepteur des androgènes
reste une pierre angulaire de la croissance tumorale à cibler
MISE AU POINT
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Références bibliographiques
Communiqués des conférences de presse, symposiums,
manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
Nouvelles de l’industrie pharmaceutique
Glivec® (imatinib) : une nouvelle
autorisation de mise
sur le marché européenne
dans le traitement adjuvant
des GIST Kit (CD117) positives
réséquées de l’adulte
On connaissait déjà l’avancée thérapeutique
apportée par l’imatinib, inhibiteur de tyrosine
kinase (ITK), dans le traitement des tumeurs
stromales du tube digestif (GIST) de stades
avancés. Une autorisation de mise sur le
marché (AMM) en 2002 avait été obtenue
dans cette indication suivant de près celle
de 2001 octroyée à ce médicament dans la
leucémie myéloïde chronique (LMC). Bien
que considérées comme des tumeurs rares
(800 à 1 000 nouveaux cas/an en France),
les GIST n’en sont pas moins redoutables
de par leur diagnostic souvent tardif et leur
agressivité (1, 2). En 1998, l’expression de
KIT (ou CD117) à la surface des cellules des
GIST a permis de faire le lien entre l’activation
constitutive du récepteur tyrosine kinase (lié
à la mutation du gène KIT) et l’intérêt d’une
thérapie ciblée par l’imatinib, puissant ITK (3).
Le développement de l’imatinib dans les GIST
va faire apparaître des résultats spectaculaires
dans les formes avancées et métastatiques,
avec notamment une survie à 2 ans qui passe
de 25 % à plus de 70 % (4). De plus, l’ima-
tinib est un traitement oral qui s’administre
à domicile. Sa tolérance est généralement
bonne. Lorsque l’on diagnostique une GIST à
un stade où la chirurgie peut être pratiquée,
l’exérèse est réalisée mais une rechute survient
dans environ 50 % des cas : 60 % des patients
avec GIST réséquée ont un risque de rechute
(RR) inférieur à 10 %, alors que chez les 40 %
restants, le RR varie de 30 à 90 % (5). Les clas-
sifi cations de Miettinen et Fletcher permettent
d’évaluer ce risque (1). L’American College
of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) a
réalisé un essai de phase III randomisé en
double aveugle, évaluant imatinib pendant
1 an versus placebo et comparant la survie
sans progression (SSP) chez des patients
avec GIST Kit+, de taille supérieure à 3 cm
(n > 700 patients) réséquées. Les résultats
ont montré que l’imatinib réduisait de 89 %
le RR à 1 an (HR : 0,0113 ; IC
95
: 0,049-0,264 ;
p < 0,0001). La survie sans rechute (SSR) à
1 an a été de 97,7 % sous imatinib versus
82,3 % sous placebo (6). Dès l’apparition de
ces résultats, le médicament a reçu l’agrément
de la Food and Drug Administration (FDA) en
décembre 2008. En ce qui concerne l’Europe,
une analyse complémentaire a été demandée
en fonction de l’ensemble des facteurs histo-
pronostiques de l’ancienne classifi cation de
Fletcher et de celle, plus récente, de Miet-
tinen : cette analyse a confi rmé le bénéfi ce
du traitement par imatinib des sujets à RR
signifi catif. Des études sont en cours afi n
d’optimiser par exemple la durée de traite-
ment adjuvant par imatinib : ainsi l’essai du
groupe sarcome de l’EORTC compare 2 ans
de traitement versus surveillance, et celui du
groupe scandinave compare 1 an versus 3 ans
de traitement adjuvant.
L’extension de l’AMM européenne de l’imatinib
au traitement adjuvant des GIST réséquées
à RR significatif, est un nouveau pas dans
l’avancée thérapeutique apportée par cette
thérapie ciblée.
Dr Fabienne André-David
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