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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2010
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dossier thématique
Coordinatrice : M.C. Béné
Myélome et thrombose
Myeloma and thrombosis
X. Leleu*, S. Manier*, R. Dulery*, E. Boyle*, J. Gauthier*,
T. Facon*
* Service des maladies du sang,
hôpital Huriez, CHRU de Lille.
I
l est aujourd’hui clairement établi que
le risque de complications thrombo-
emboliques, surtout veineuses, est aug-
menté de 4 à 6 fois dans les cancers (1). Mais
ce risque est augmenté jusqu’à plus de 20 fois
dans certaines hémo pathies (2). Le myélome
multiple (MM) est la deuxième hémopathie en
fréquence, et représente 10 % des hémopathies
malignes, soit plus de 2 000 nouveaux cas par
an. Les patients atteints de MM ont un risque
plus élevé de complications thrombo-embo-
liques que la population générale (3). Bien que
le MM soit un facteur de risque de complication
thrombo-embolique indépendant, l’incidence des
complications thrombo-emboliques spontanées
(en l’absence de traitement) reste inférieure à
10 % (3). Pourtant, depuis l’avènement du tha-
lidomide dans la prise en charge des patients,
plusieurs études ont rapporté une incidence très
élevée des complications thrombo-emboliques
veineuses, plaçant le MM en tête des hémopa-
thies à risque de complications thrombo-embo-
liques veineuses (4). L’observation de plus en
plus fréquente des thromboses veineuses pro-
fondes a rapidement justifi é la prise en charge
de la complication thrombo-embolique veineuse
et rendu nécessaire une réfl exion sur les diffé-
rentes options prophylactiques spécifi ques de la
thrombose dans le MM, surtout chez les patients
traités par immunomodulateurs (“IMiDS” pour
Immunomodulator drugs, dérivé de Immune-
Mediated Infl ammatory Diseases).
R ÉSUMÉ
♦ Le myélome multiple est une pathologie
présentant un risque identifi é de
complications thrombotiques. Ce risque a
été majoré par l’avènement de nouveaux
traitements immunomodulateurs comme
le thalidomide, effi cace pour l’éradication
du clone plasmocytaire, mais augmentant
le risque de thrombose. Cet article
fait le point sur les interactions des
traitements immunomodulateurs avec les
molécules de la coagulation et les cellules
endothéliales, qui concourent à accentuer
le risque thrombotique. L’effet différent
des mono- et polythérapies est également
discuté, ainsi que les arguments
gouvernant le choix d’une nécessaire
prophylaxie, préférable à l’observation de
complications de prise en charge lourde.
Mots-clés : Myélome – Thrombose –
Immunomodulateurs – Prophylaxie.
Summary. Multiple myeloma is a disease
with an intrinsic risk of thrombosis.
This risk has been increased by the
introduction of new immunomodulating
drugs, such as thalidomide, effi ciently
eradicating malignant cells but also
increasing the risk of thrombotic
complications. This paper summarizes
the interactions of immunomodulating
drugs with coagulation molecules
and endothelial cells, concurring to
the increased propensity of thrombus
development. The different effect of
mono- and polytherapies is discussed,
as well as the arguments directing the
choice of a necessary prophylaxis, much
preferable to the management of severe
complications.
Keywords: Myeloma – Thrombosis –
Immunomodulators – Prophylaxis.

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Myélome et thrombose
THROMBOSE ET MYÉLOME :
PHYSIOPATHOLOGIE
Cet état d’hypercoagulabilité est connu dans les
dyscrasies plasmocytaires, mais n’est pas spéci-
fi que du MM. En effet, l’incidence des complica-
tions thrombo-emboliques veineuses est estimée
entre 6 % et 7,5 % dans les dysglobulinémies
monoclonales de signifi cation indéterminée (5, 6),
alors qu’elle est estimée à environ 10 % dans le
MM (3). Les mécanismes des thromboses sont
multiples et complexes dans les dysglobulinémies :
elles sont soit la conséquence de la présence de
l’immunoglobuline monoclonale (7), soit liées aux
cellules tumorales. Les différents intervenants de
l’hémostase sont concernés dans ces complica-
tions. Le composant monoclonal est à l’origine
d’une dysfonction plaquettaire qualitative dont
les capacités adhésives sont augmentées (8, 9),
mais aussi en lien avec une augmentation des
protofi brilles de fi brine et une modifi cation dans
les processus d’assemblage de la fi brine (10). À
l’inverse, une possible activité dysfi brinogéné-
mique ou dysfi brinémique ou la présence d’an-
ticorps antithrombine ne semblent pas être au
premier plan. L’interaction de la cellule tumorale
avec les cellules du microenvironnement, dont
les cellules endothéliales, pourrait expliquer
l’augmentation de la production des facteurs
VIII et de von Willebrand (vWF) en lien avec une
néovascularisation de la moelle osseuse envahie
par les cellules tumorales dans le MM (11). On
sait depuis plusieurs années que, dans le MM,
cette interaction des cellules tumorales avec les
cellules du microenvironnement est à l’origine
d’une augmentation de la production de cyto-
kines infl ammatoires, surtout l’IL-6 et le TNF, et
participe au processus de néoangiogenèse (3).
D’autres mécanismes ont été évoqués, telle qu’une
activité auto-anticorps procoagulante (12) et une
fréquence plus élevée de phénomènes de résis-
tance acquise à l’activité protéine C activée (13).
THROMBOSE ET IMiDS
Les patients atteints de MM ont un risque plus
élevé de complications thrombo-emboliques que
la population générale (3), mais la reconnaissance
de ce risque thrombo-embolique a surtout aug-
menté depuis l’avènement des IMiDS que sont le
thalidomide et le lénalidomide. En effet, plusieurs
observations dans un premier temps, puis plu-
sieurs études, ont montré une augmentation très
signifi cative du risque de complications thrombo-
emboliques tout d’abord avec le thalidomide,
puis avec le lénalidomide (4, 14), en faisant un
des effets indésirables les plus fréquents et les
plus graves (15).
✔ Mécanismes pathogéniques à l’origine des
complications thrombotiques des IMiDS dans
le MM
Le thalidomide est connu pour ses propriétés
anti-infl ammatoires et antiangiogéniques, et le
lénalidomide pour être un agent immunomodula-
teur beaucoup plus puissant que le thalidomide.
Bien que ces deux agents aient de nombreux
modes d’action et que les mécanismes précis
de leurs effets soient mal connus, certains de ces
mécanismes pourraient participer à leur action
prothrombogène. Le risque de thrombose est
globalement infl uencé par des caractéristiques
génétiques et des facteurs environnementaux
(16).
Ces deux molécules induisent, surtout dans les
60 premiers jours après l’instauration du traite-
ment, une élévation transitoire des facteurs VIII
(17) et vWF, une résistance acquise à la protéine
C activée (13, 18), également transitoire (17), et
une réduction du niveau de thrombomoduline
soluble (19).
Le thalidomide n’a pas d’activité directe sur les
cellules endothéliales, toxicité décrite surtout
avec les anthracyclines (16, 20), mais il favori-
serait l’expression de protéines de surface des
cellules endothéliales, telles que PAR-1 (21).
Les patients atteints de MM qui présentent une
complication thrombotique avec l’association
thalidomide et dexaméthasone n’ont pas d’aug-
mentation des anomalies constitutionnelles de
l’hémostase à l’origine d’un risque thrombotique
accru par rapport à la population normale (17).
✔ Incidence des événements thrombotiques
chez les patients traités par le thalidomide
Thalidomide en monothérapie
Le risque de complications thrombotiques est
faible lorsque les IMiDS sont utilisés seuls
(tableau I, p. 142). Dans l’une des premières
séries rapportées sur l’utilisation du thalidomide
dans le MM (22), aucun des 84 patients n’avait
présenté de thromboses alors que les doses de
thalidomide variaient de 200 à 800 mg/j. Sur l’en-
semble des séries rapportées, l’incidence des
complications thrombotiques, veineuses surtout,
mais aussi artérielles ischémiques, reste infé-

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rieure à 5 %, en première ligne comme en rechute,
ou dans le cas de patients réfractaires et à forte
masse tumorale, ou encore dans un essai évaluant
l’effi cacité du thalidomide en monothérapie dans
le MM asymptomatique.
Thalidomide en association
Plusieurs études ont montré que le risque throm-
botique est surtout présent lorsque les IMiDS sont
associés à de hautes doses de dexaméthasone,
à des anthracyclines ou à d’autres polychimio-
thérapies (21, 23).
Presque tous les essais qui ont combiné le thali-
domide à la dexaméthasone, sans prophylaxie du
risque thrombotique, ont décrit des incidences
élevées de thromboses veineuses profondes,
allant de 8 % à 26 % ; une réduction du risque est
constatée dès qu’une prophylaxie est recomman-
dée, à moins de 10 % pour la majorité des essais
et moins de 5 % pour certains (tableau I) [24].
L’incidence de ces événements thrombotiques
semble maximale en médiane dans les 3 premiers
mois – 60 jours pour certaines séries, 6 mois
pour d’autres (25, 26). Cependant, il n’est pas
démontré que ce risque thrombo-embolique soit
lié à la masse tumorale. L’incidence des throm-
boses était moindre dans les essais conduits à
la rechute, mais les doses de thalidomide étaient
aussi moins importantes (27). Bien que le risque
de thrombose artérielle existe, les thromboses
veineuses profondes restent la complication
thrombo- embolique la plus fréquente (28).
Le risque thrombotique lié à l’association du
thalidomide avec un deuxième agent est égale-
ment apparu important avec les anthracyclines,
similaire à celui observé avec la dexaméthasone
(tableau I). L’incidence des thromboses était
cependant très supérieure dans deux essais, à
34 % et 58 % respectivement, sans qu’on puisse
l’expliquer (29, 30).
Le risque de thrombose avec le thalidomide a
également été décrit avec de nombreux autres
traitements (25, 31), par exemple, avec l’asso-
ciation du thalidomide à des alkylants, mais avec
des incidences plus faibles. Dans les différents
essais de phase III multicentriques ayant per-
mis l’enregistrement du thalidomide en première
ligne de traitement chez les patients âgés et
inéligibles à l’autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques, et qui comparaient un bras
melphalan-prednisone-thalidomide à un bras
melphalan-prednisone historique, l’incidence des
thromboses variait de 9 % à 20 % en l’absence
de prophylaxie thrombo-embolique veineuse
Tableau I. Incidence des événements thrombotiques chez les patients traités par thalidomide
sans prophylaxie antithrombotique.
nThromboses
veineuses (%)
Thalidomide et monothérapie
Diagnostic
D. Weber et al. (24) Étude de phase II 28 4
S.V. Rajkumar et al. (37) Étude de phase II 31 3
Rechute et réfractaire
S.A. Schey et al. (38) Étude de phase II 69 4
L. Mileshkin et al. (39) Étude de phase II 75 4
K. Neben et al. (40) Étude de phase II 83 4
B. Barlogie et al. (41) Étude de phase II 169 2
Thalidomide et dexaméthasone
Diagnostic
S.V. Rajkumar et al. (42) Étude de phase III 102 17
M. Cavo et al. (43) Étude de phase II 19 26
Rechute et réfractaire
A. Anagnostopoulos et al. (27) Rétrospectif 47 8
A. Corso et al. (19) Étude de phase II 13 8
K. Osman et al. (4) Étude de phase II 45 7
Thalidomide et alkylant
Diagnostic
T. Facon et al. (melphalan) [33] Étude de phase III 125 12
A. Palumbo et al. (melphalan) [32] Étude de phase III 65 17
Rechute et réfractaire
T.M. Moehler et al.
(cyclophosphamide) [44]
Étude de phase II 119 4
S. Hovenga et al.
(cyclophosphamide) [35]
Étude de phase II 38 3
M.A. Dimopoulos et al.
(cyclophosphamide) [45]
Étude de phase II 54 4
R. Garcia-Sanz et al.
(cyclophosphamide) [46]
Étude de phase II 71 7
Thalidomide et anthracycline
Diagnostic
P. Schutt et al. (VED) [47] Étude de phase II 31 26
K. Zervas et al. (VAD) [48] Étude de phase II 69 6
M. Zangari et al. (VAD-DCEP) [25] Étude de phase III 50 28
B. Barlogie et al.
(polychimiothérapie) [29]
Étude de phase II 162 34
Rechute et réfractaire
M. Zangari et al. (DT-PACE) [49] Rétrospectif 192 16
E. Urbauer et al. (DCEP) [31] Étude de phase II 14 21

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Myélome et thrombose
(tableau I) [32, 33]. Ce risque diminuait à moins
de 10 % dans les essais recommandant l’utilisa-
tion d’une prophylaxie thrombotique (34). Enfi n,
l’association thalidomide et cyclophosphamide
induisait 3 % à 9 % de thromboses veineuses
(35).
La survenue de cet effet indésirable n’est pas
associée à une perte de chance pour les patients
Un essai a analysé l’impact de la survenue d’une
complication thrombo-embolique veineuse sur
la survie chez 668 patients traités à partir du
diagnostic avec ou sans thalidomide (36). La
majorité (95 %) des événements thrombo-embo-
liques sont survenus dans les 12 premiers mois
suivant l’instauration du traitement. La survie
globale et la survie sans événement des patients
ayant présenté une complication thrombotique
n’étaient pas inférieures par comparaison aux
patients n’ayant pas présenté ces complications.
Il est intéressant de constater que le thalidomide
a été réintroduit sans augmenter le risque throm-
botique chez 75 % des patients recevant une anti-
coagulation effi cace.
✔ Incidence des événements thrombotiques
chez les patients traités par lénalidomide
Le lénalidomide est maintenant reconnu comme
un agent thérapeutique ciblant majeur du MM. La
gestion des effets indésirables, la compréhension
des mécanismes de résistance, la défi nition des
meilleures associations avec le lénalidomide sont
autant d’expériences acquises qui permettront
de mieux prendre en charge les patients. Pour
bien comprendre le risque thrombo-embolique
associé au lénalidomide, il faut tout d’abord tenir
compte du fait que cette molécule appartient à
la famille des IMiDS et qu’elle est, à ce titre, un
agent potentiellement thrombogène, même si
les mécanismes responsables de ce risque sont
mal connus.
L’incidence des événements thrombotiques est
très faible lorsque le lénalidomide est utilisé
en monothérapie, à l’image de ce qui est décrit
avec le thalidomide (tableau II, p. 144) [50]. Dans
les deux essais de phase III multicentriques qui
ont étudié la place du lénalidomide en mono-
thérapie dans le MM en entretien (lénalidomide
utilisé aux doses de 10 à 15 mg/j), récemment
présentés à l’ASCO 2010, il est rapporté moins de
1 % d’événements thrombotiques, alors qu’une
prophylaxie du risque thrombotique n’était pas
recommandée (51, 52).
Le lénalidomide a été enregistré en Europe
d’emblée en association avec la dexamétha-
sone, déjà connue pour augmenter signifi cati-
vement le risque thrombotique en association
avec le thalidomide. Les deux essais de phase
III conduits dans le MM en rechute et réfractaire,
qui ont permis cet enregistrement (53, 54), uti-
lisaient la dexaméthasone à la dose de 40 mg
aux jours 1-4, 9-12 et 17-20 pour les 4 premiers
cycles, ce qui est considéré comme de la dexa-
méthasone à haute dose, puis à 40 mg aux
jours 1-4 pour les cycles suivants (tableau II).
Une prophylaxie thrombo-embolique n’était
pas recommandée dans ces deux essais. Les
effets indésirables de grade supérieur ou égal
à 3 les plus fréquents incluaient les événements
thrombo-emboliques veineux, de l’ordre de 13 %
dans les deux essais. L’incidence de survenue de
ces complications n’était pas dépendante d’un
traitement préalable avec le thalidomide (55),
ni du nombre de lignes thérapeutiques anté-
rieures (56). De même, la durée du traitement
par l’association lénalidomide + dexaméthasone
n’infl uait pas sur la survenue des complications
thrombotiques. Ces résultats ont depuis été
confi rmés par une étude observationnelle mul-
ticentrique réalisée aux États-Unis et au Canada
chez 1 500 patients atteints de MM en rechute ou
réfractaires, qui recevaient cette association pen-
dant une durée médiane de 15 semaines (57).
Dans cet essai, une prophylaxie thrombo-embo-
lique était recommandée mais non obligatoire,
et l’incidence des complications thrombotiques
a chuté à 8 %.
Depuis, plusieurs associations ont été dévelop-
pées avec le lénalidomide, notamment avec les
anthracyclines et le cyclophosphamide, et le
risque de complications thrombotiques reste infé-
rieur à 10 % si une prophylaxie thrombo-embo-
lique veineuse est recommandée (58, 59). Des
résultats similaires d’incidence des complications
thrombotiques sont rapportés avec l’utilisation
du lénalidomide en première ligne thérapeutique
du MM. Le lénalidomide est utilisé dans cette
indication surtout aux États-Unis, et le risque
de complications thrombotiques varie de 3 %
à 26 % selon que les patients reçoivent ou non
une prophylaxie thrombo-embolique veineuse
(60, 61). Au-delà de la nécessité de proposer
une prophylaxie à tous les patients traités par
lénalidomide en association, il a également été
montré que la diminution des doses de dexa-
méthasone reçues par le patient, notamment
dans les premiers mois, lorsque le risque throm-

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botique semble le plus important, permet de le
réduire signifi cativement. Un essai de phase III
de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
a comparé le lénalidomide avec de hautes doses
de dexaméthasone (RD) au lénalidomide avec de
faibles doses de dexaméthasone (Rd) [62] chez
des patients MM en première ligne. Les patients
du bras RD recevaient 40 mg aux jours 1-4, 9-12 et
17-20 alors que les patients du bras Rd recevaient
40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22. Par ailleurs, une
thrombo-prophylaxie était recommandée, mais
non obligatoire, après l’inclusion des 266 pre-
miers patients. La majorité des effets indésirables
de grade supérieur ou égal à 3 étaient signifi -
cativement diminués dans le bras Rd, incluant
surtout l’incidence des thromboses veineuses,
à 12 % et 26 % respectivement. Ce bénéfi ce en
termes de tolérance des faibles doses de dexamé-
thasone s’est traduit sur la durée de traitement,
et aussi sur la réduction du nombre des décès
par toxicité. Cette différence était très signifi ca-
tive, notamment dans la population des patients
âgés de plus de 70 ans (63). D’autres études
ont depuis confi rmé la nécessité de proposer
une prophylaxie thrombo-embolique veineuse
systématique avec le lénalidomide en associa-
tion avec une autre molécule, surtout avec la
dexaméthasone, et que la diminution des doses
de dexaméthasone abaissait le risque thrombo-
embolique veineux, entre 6 % et 8 % (14).
PROPHYLAXIE DE LA THROMBOSE VEINEUSE
DANS LE MM TRAITÉ PAR IMiDS
La thrombose veineuse est un effet indésirable
fréquent et potentiellement grave en lien avec
l’utilisation des IMiDS dans le MM. Dans tous
les essais, tant avec le thalidomide qu’avec le
lénalidomide, l’incidence des thromboses dimi-
nue dès qu’une prophylaxie est recommandée.
La prophylaxie thrombo-embolique veineuse est
devenue une obligation dans la prise en charge
du MM traité avec un imid en association avec un
autre agent, quel que soit l’âge du patient, qu’il
soit en première ligne ou en rechute, et quels que
soient la masse tumorale, les facteurs pronos-
tiques du MM ou l’état de la fonction rénale (US
Food and Drug Administration Web site).
✔Choix de la prophylaxie
Le choix de la prophylaxie dans le MM traité par
les IMiDS varie beaucoup selon les séries, allant
de l’aspirine aux héparines de bas poids molécu-
laire (HBPM) [30, 67-69]. Les recommandations
actuelles sont fondées sur de petites séries, non
randomisées (26), et proposent d’associer à un
traitement par IMiDS une prophylaxie thrombo-
embolique veineuse, selon le niveau de risque
thrombotique.
Les recommandations les plus récentes de l’Ame-
rican College of Chest Physicians pour la prise en
charge de la prophylaxie du risque thrombotique
dans le cancer vont à l’encontre de l’utilisation de
l’aspirine, et privilégient l’utilisation des HBPM
(70). Pourtant, l’aspirine est en pratique la pro-
phylaxie la plus utilisée.
Les antivitamines K
Plusieurs essais ont montré une diminution du
risque thrombo-embolique veineux chez les
patients MM traités par les IMiDS en association
avec des AVK (65), mais de nombreuses limites
demeurent quant à l’utilisation de ces derniers.
En effet, les AVK augmentent signifi cativement le
risque de syndrome hémorragique si l’INR est en
zone suprathérapeutique surtout chez les sujets
âgés. Les patients présentent souvent des cyto-
pénies, et surtout des thrombopénies, spontané-
ment du fait de l’envahissement médullaire par
les plasmocytes tumoraux, mais aussi du fait des
traitements, dont le lénalidomide. L’association
d’une prophylaxie thrombo-embolique chez un
patient avec un taux de plaquettes inférieur à
80 G/l l’expose à un risque élevé de complications
hémorragiques, surtout s’il reçoit des AVK. Il est
Tableau II. Incidence des événements thrombotiques chez les patients traités par lénalidomide
sans prophylaxie antithrombotique.
nThromboses
veineuses (%)
Lénalidomide en monothérapie
Rechute et réfractaire
P.G. Richardson et al. (64) Étude de phase II 27 0
Lénalidomide en association
Diagnostic
J.A. Zonder et al. (len-dex) [65] Étude de phase II 21 75
Rechute et réfractaire
M. Dimopoulos et al. (len-dex) [53] Étude de phase III 176 8
D.M. Weber et al. (len-dex) [54] Étude de phase III 177 15
G.J. Morgan et al.
(len-cyclophosphamide) [58]
Étude de phase II 21 14
P. Richardson et al. (len-btz) [66] Étude de phase I 28 0
Len : lénalidomide ; dex : dexaméthasone ; btz : bortézomib.