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CONGRÈS
35es Journées du Collège national des gynécologues et obstétriciens français
Compte rendu de la Journée
de gynécologie médicale
du CNGOF
CNIT, Paris-La Défense, 7-9 décembre 2011
Report of CNGOF medical conference
Joëlle Belaïsch-Allart*
L
* Centre hospitalier des 4-Villes,
Sèvres.
a journée de gynécologie médicale du CNGOF
organisée en collaboration avec la Société française de gynécologie (SFG) et la Fédération
nationale des collèges de gynécologie médicale
(FNCGM) regroupe depuis 4 ans gynécologues
médicaux et gynécologues obstétriciens autour de
thèmes communs, ce qui prouve bien qu’il s’agit
d’une même spécialité aux facettes diverses.
La première partie de la matinée était consacrée à
l’infertilité. Paul Barrière, avec son charisme habituel,
a traité de la réserve ovarienne, sujet toujours d’actualité. Il a rappelé que l’ovogenèse est un processus
complexe comprenant plusieurs étapes successives
et interdépendantes, permettant la constitution
d’un stock de follicules primordiaux. Le fonctionnement ovarien cyclique sous contrôle permet la
mobilisation de ce stock et aboutit théoriquement à
l’ovulation d’un ovocyte mature chaque mois chez la
femme entre la puberté et la ménopause. En dehors
de l’insuffisance ovarienne installée, l’altération de la
réserve ovarienne est peu visible cliniquement à l’exception du raccourcissement des cycles. La réserve
ovarienne peut être définie comme le nombre, et,
dans une moindre mesure, la qualité des ovocytes
présents au sein de follicules primordiaux dans le
cortex ovarien à un moment donné. Elle n’est pas
mesurable directement, les follicules primordiaux et
primaires ne sont pas observables en échographie.
La seule exception est l’examen histologique en
cas d’ovariectomie permettant un dénombrement
précis des follicules par unité de surface. La réserve
ovarienne n’est pas un concept abstrait, mais une
réalité physiologique non accessible directement par
les moyens d’investigations biologiques et cliniques
disponibles actuellement. Seuls sont mesurables des
indicateurs indirects de la taille et/ou de la qualité
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du stock de follicules primordiaux. Côté biologie,
ces marqueurs sont l’hormone folliculostimulante
(FSH) et l’estradiol, qui conservent une place centrale
dans l’exploration basale du statut ovarien et en tant
que facteurs pronostiques en assistance médicale à la
procréation (AMP). L’hormone antimüllérienne (AMH)
sérique est également un très bon reflet de la réserve
ovarienne, avec une faible variation intra- et intercyclique. Elle est un marqueur au moins aussi performant que le compte des follicules antraux (CFA) pour
prédire à la fois une réponse ovarienne insuffisante ou
excessive à la stimulation et l’absence de grossesse en
fécondation in vitro (FIV). Elle refléterait également
l’aspect qualitatif de la réserve ovarienne (1). Il est
impossible de dénombrer échographiquement les
follicules primordiaux composant la réserve ovarienne
proprement dite. En revanche, les follicules antraux
de 2 à 5 mm et de 5 à 9 mm peuvent être mesurés et
comptabilisés en début de phase folliculaire (2e ou 3e
jour du cycle). La principale limite du CFA reste son
aspect en partie opérateur et appareil dépendant.
Les marqueurs hormonaux et/ou échographiques
ont fait l’objet de nombreuses publications, et même
s’il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur
les techniques et les seuils à utiliser pour ces tests, il
est généralement admis que la mesure de la réserve
ovarienne permet de détecter les cas de diminution
précoce et d’adapter la prise en charge.
En pratique
La mesure de la réserve ovarienne doit être systématique après 35 ans, ou avant en fonction des antécédents familiaux, d’agression ovarienne ou de cycles
courts ou raccourcis, par les dosages de la FSH et de
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l’estradiol à J2 ou J3 du cycle, et soit par le comptage
des follicules antraux par un opérateur expérimenté
ou le dosage de l’AMH (non remboursé à ce jour).
Ensuite, en précisant qu’il n’y avait pas forcément de
réponses, une question difficile a été posée : existe-t-il
ou doit-il exister des limites à la prise en charge de
l’infertilité et, de ce fait, est-il possible, souhaitable,
voire éthique de fixer ces limites ? L’infertilité a été
inscrite par l’OMS sur la liste des maladies.
Pour y répondre, faut-il se placer du côté de l’individu,
de la société, ou essayer de trouver un compromis
entre ces intérêts parfois divergents ? Le problème
se complique par le fait qu’en matière d’infertilité il
n’y a pas 1 individu mais au moins 2 (la mère et l’enfant à venir), voire 3 (le père). Enfin, n’oublions pas la
spécificité française en matière d’infertilité : la prise
en charge à 100 % par l’assurance maladie. Face à un
couple en mal d’enfant, le médecin doit-il se conduire
en technicien prestataire de service et répondre à la
demande ou a-t-il le droit (voire le devoir) de s’interroger sur le bien-fondé de la prise en charge ? Le sort
de l’éventuel enfant à naître doit toujours être pris en
compte, mais peut-on vraiment préjuger de l’intérêt
supérieur de l’enfant ? La clause de conscience admise
à l’opposé pour les interruptions volontaires de grossesse a-t-elle une place dans le désir d’enfant ? Faut-il
aider des couples à espérance de vie limitée ou plus
caricaturalement dont l’un est en fin de vie ?
On peut tenter de distinguer les limites médicales
(femme âgée pour la reproduction, à réserve ovarienne
insuffisante, ou plus rarement avec un problème
utérin majeur et les cas où les traitements ou la
grossesse feraient courir un risque vital à la mère ou
à l’enfant) des limites sociétales : prise en charge du
désir d’enfant des hommes âgés, de l’homoparentalité, reproduction post mortem. La gestation pour
autrui (GPA) est-elle une solution médicale quand elle
est envisagée pour une infertilité médicale (absence
d’utérus) ? Nombreuses sont les questions tant médicales qu’éthiques soulevées par ce sujet qui oppose le
droit à l’espoir, les limites de la médecine, le droit au
choix des modalités du deuil et le risque d’exploitation
mercantile d’un désir inaccessible (2), sans oublier
l’intérêt supposé de l’enfant éventuel.
La loi de bioéthique, révisée en juillet 2011 (article
2141-10), indique : “L’assistance médicale à la procréation (…) ne peut être mise en œuvre par le médecin
lorsque les demandeurs ne remplissent pas les conditions prévues par le présent titre ou lorsque le médecin,
après concertation au sein de l’équipe clinicobiologique pluridisciplinaire, estime qu’un délai de réflexion
supplémentaire est nécessaire aux demandeurs dans
l’intérêt de l’enfant à naître”. C’est donc au praticien,
ou plutôt à l’équipe multidisciplinaire, que revient la
décision de prendre en charge ou non un couple.
Les limites médicales sont en apparence les plus faciles.
L’âge prête peu à discussion, l’assurance maladie ne prend
plus en charge au-delà du premier jour du 43e anniversaire. Les recommandations 2010 du CNGOF sur
la prise en charge de l’infertilité ont conclu qu’il est
recommandé de ne pas proposer de prise en charge
médicale d’infécondité à une patiente au-delà de 43 ans.
Cette limite pourrait être remise en cause dans les dons
d’ovocytes où la seule limite provient des risques des
grossesses tardives (au-delà de 45 ans). De même la
valeur des marqueurs de la réserve ovarienne n’est pas
univoque, elle n’est pas la même selon l’âge de la femme.
Il est licite de tenter une AMP chez une femme jeune
malgré des marqueurs défavorables, il reste déraisonnable de stimuler l’ovulation d’une femme de 40 ans
à la réserve ovarienne très perturbée. D’autres limites
médicales sont moins connues telle l’obésité. L’obésité
morbide diminue les taux de succès de l’AMP, mais elle
augmente aussi les risques au cours de la grossesse
pour la mère et pour l’enfant (risque de mort in utero,
d’obésité infantile, risque cardiovasculaire et métabolique à l’âge adulte). Doit-on accepter de prendre en
charge les femmes obèses ou repousser leur prise en
charge tout en sachant que les années perdues ne se
rattrapent jamais en matière d’infertilité ? Les effets du
tabac sont encore plus connus mais ne constituent pas
réellement une limite en France. L’ESHRE task force on
ethics and laws s’est interrogée à ce sujet : est-il juste
de demander aux couples qui ont besoin d’une aide
médicale pour se reproduire de changer leur mode de
vie alors que ceux qui peuvent le faire naturellement
n’ont pas à s’adapter aux demandes des médecins ou
de la société ? Les limites dites “sociétales” sont encore
plus complexes que les limites médicales, et la frontière
entre les 2 n’est pas toujours évidente. Faut-il prendre
en charge des couples à espérance de vie limitée,
patients atteints de mucoviscidose ou VIH positif ?
Certains n’hésitent pas à rappeler que nous avons tous
une espérance de vie limitée et qu’il faut tenir compte
des progrès de la médecine. La pratique de l’autoconservation avant traitement potentiellement stérilisant
pose de nouveaux problèmes. Par définition, ces autoconservations sont proposées à des personnes atteintes
de maladies sévères. Faut-il utiliser leurs gamètes tant
que le pronostic n’est pas stabilisé ? À l’inverse, le fait
de faire attendre le couple, de refuser d’utiliser immédiatement les gamètes conservés ne constitue-t-il pas
une seconde condamnation ? Les couples en situation
socio-économique précaire ou en situation politique
irrégulière peuvent poser question pour l’intérêt de
l’enfant à naître. Enfin, l’absence de limite du nombre
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d’enfants du couple pose parfois problème aux gynécologues. Tous les spécialistes de l’infertilité se sont un
jour interrogés devant ces couples où monsieur a de son
côté des enfants, madame également, mais il manque
l’enfant de l’amour ou parfois même il manque le 2e ou
le 3e enfant de ce nouveau couple. Le nombre d’enfants
du couple, de l’homme, de la femme devrait-il être pris
en compte avant de prendre en charge en AMP ? La loi
française ne fixe aucune limite ni à la prise en charge,
ni au remboursement, mais certains gynécologues se
questionnent à ce propos. Le questionnaire GEFF-BLEFOCNGOF-SFG-FNCGM de 2009 avait révélé que 45,6 %
des praticiens seraient favorables à une limite au nombre
d’enfants du couple, mais non des enfants de la femme
ou de l’homme (3). Faut-il prendre en charge tous les
couples, quelles que soient leur chance de succès, leurs
situations médicale et socio-économique, ou faut-il
limiter la prise en charge aux couples en bonne santé
mentale et physique et économique, et qui ont de réelles
chances de succès ? L’humanisme médical nous pousserait volontiers à ne pas retenir de limites, mais il faut
savoir garder raison, ne pas donner de faux espoirs et ne
pas dépenser en vain l’argent de la collectivité. Un juste
équilibre devrait pouvoir être trouvé entre humanisme
médical et acharnement déraisonnable… Le bon sens,
la prise en compte humaine de nos patientes et une
prise en charge collégiale devraient nous guider vers une
réponse intermédiaire entre les 2 extrêmes…
Rachel Lévy a clairement expliqué les explorations
génétiques à proposer en cas d’infertilité masculine, qui
concerne 2 à 10 % des hommes. Parmi eux, il est important de cibler les patients devant bénéficier d’un bilan
génétique. En effet, l’injection intracytoplasmique d’un
spermatozoïde (ICSI) permet à des patients présentant
un trouble sévère de la spermatogenèse une prise en
charge en AMP avec leurs propres gamètes. Cependant,
lorsqu’une cause génétique a été mise en évidence,
il peut exister un risque accru pour le conceptus. Le
bilan génétique associant un caryotype, la recherche
d’une microdélétion du chromosome Y et l’étude du
gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance
Regulator) pourrait expliquer près de 25 % des troubles
sévères de la spermatogenèse (concentration de spermatozoïdes < 1 million/ml) relevant d’une ICSI. En cas
de détection d’une anomalie, le recours à un conseil
génétique est préconisé.
Jean-Marie Antoine a ensuite brillamment répondu à
une question futuriste sur la place des récepteurs à la
FSH en pratique clinique. Les mutations du gène du
récepteur de la FSH, situé sur le bras court du chromosome 2, sont rares mais peuvent être associées à
des troubles majeurs de la fonction génitale et de la
fertilité. Les polymorphismes du codon 680 ont été
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largement étudiés. Les données actuelles montrent
qu’il est susceptible de modifier la réponse ovarienne
à la FSH exogène, avec une sensibilité réduite à la
FSH pour le variant Ser680, corrigée par l’augmentation de la dose de FSH exogène. En revanche, les
femmes homozygotes pour Asn680 sont plus à risque
d’hyperstimulation ovarienne sévère. Dans l’avenir, la
détermination du génotype du récepteur de la FSH
fera probablement partie du bilan requis avant une
stimulation ovarienne, ou une AMP. Le but serait de
mieux adapter le protocole de chaque patiente à ses
caractéristiques spécifiques et d'éviter dès la première
stimulation les réponses insuffisantes et les hyperstimulations ovariennes.
Dominique Royère de l’Agence de la biomédecine
(ABM) a ensuite fait le point sur la situation du don
d’ovocytes en France, dont les activités d’AMP et de don
de gamètes sont strictement encadrées par la loi de
bio-éthique. Il a rappelé les grands principes éthiques du
don : la gratuité, l’anonymat et l’exigence d’un consentement libre qui visent à protéger les donneurs. Il a aussi
rappelé le manque de donneuses d’ovocytes en France.
Cette carence de l’offre entraîne le déplacement de
nombreux couples vers l’étranger où cette AMP particulière qui fait appel à une donneuse est réalisée dans
des conditions de qualité et de sécurité mal contrôlées.
La loi de bioéthique promulguée en 2011 autorise les
femmes sans enfant à donner leurs gamètes et à se voir
proposer la conservation d’une partie de leurs ovocytes
pour elles-mêmes, mais, tant que le décret d’application
ne sera pas paru, cette pratique reste illégale en France.
Plus de 1 600 les couples étaient inscrits sur les listes
d’attente des centres français fin 2009 et 80 % des
AMP avec don d’ovocytes effectués pour des couples
français sont réalisés à l’étranger (Espagne, Grèce,
Belgique, Ukraine…), ainsi, 328 ponctions d’ovocytes
ont eu lieu en 2009 en France (dernier bilan connu de
l’ABM publié en 2011) et 933 transferts d’embryons
frais ou congelés provenant de dons d’ovocytes ont pu
être réalisés permettant la naissance de 190 enfants.
Il a aussi souligné que si le don d’ovocytes n’est pas
une procédure anodine, aucune complication n’a été
rapportée en France pour 2009 et 2010 et qu’une
récente publication espagnole colligeant 4 052 dons
d’ovocytes entre 2001 et 2007 avait indiqué un taux de
complications global de l’ordre de 1 %. Il a également
souligné que s’il y avait des indications indiscutables
de don d’ovocytes (aménorrhée d’origine ovarienne,
risque de transmission d’une maladie génétique grave)
et des indications frontières à discuter en équipe (insuffisance ovarienne liée à l’âge, échec d’AMP intraconjugale), le don d’ovocytes ne peut constituer un recours
systématique après échecs de l’AMP intraconjugale. La
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vitrification (ou congélation rapide), désormais autorisée en France, représente une stratégie efficace dans
l’organisation de l’activité de don en permettant de
dissocier dans le temps le prélèvement et l’attribution
des ovocytes aux couples receveurs (plus de contrainte
de synchronisation des cycles) et d’envisager une organisation en banque d’ovocytes dans un modèle comparable à celui du don de spermatozoïdes.
Philippe Merviel nous a clairement rappelé que le
citrate de clomifène n’avait d’intérêt que dans les
infertilités d’origine ovulatoire ou associé aux gonadotrophines en vue d’inséminations intra-utérines et ne
devait pas être utilisé comme placebo. Sylvie Epelboin
et Vincent Izard, qui traitaient des traitements adjuvants en matière de traitements d’infertilité féminine et
masculine, nous ont confortés dans l’idée qu’il n’existe
pas de traitement adjuvant miracle à ce jour.
La table ronde “Thrombose et reproduction” a réuni
une hématologue Jacqueline Connard, un gynécologue
de l’AMP, Lionel Larue, un obstétricien, Thierry Harvey
et un anesthésiste Dan Benhamou. La discussion anesthésiste/obstétricien (et obstétriciens de la salle…) fut
animée, comme on pouvait si attendre ! Jacqueline
Connard nous a rappelé que la grossesse est associée
à des modifications de l’hémostase allant dans le sens
d’une hypercoagulabilité : augmentation des taux de
facteurs de coagulation (fibrinogène, facteurs V, VIII,
von Willebrand), diminution des taux d’inhibiteurs
(antithrombine, protéine S) et résistance à la protéine C
activée. Il en résulte une augmentation des marqueurs
d’activation de la coagulation : D-dimères, complexes
thrombine-antithrombine. De plus, une hypofibrinolyse
est due à des taux élevés d’inhibiteurs : PAI-1 et surtout
PAI-2 qui est d’origine placentaire. Certaines modifications de l’hémostase sont déjà présentes en tout début
de grossesse (le déficit en protéine S par exemple) mais,
d’une manière générale, elles augmentent progressivement pendant la grossesse. Après l’accouchement,
la normalisation de la fibrinolyse est rapide tandis que
celle des facteurs et des inhibiteurs de la coagulation
prend environ 6 semaines. L’existence d’une thrombophilie biologique héréditaire (déficit en antithrombine, protéine C, protéine S, anomalies combinées,
mutations FV Leiden ou prothrombine 20210A homozygotes et, à un moindre degré, les mutations hétérozygotes portant sur ces 2 facteurs) majore le risque
de thrombose veineuse. Un anticoagulant circulant
et l’augmentation des anticorps anticardiolipines et
anticorps anti-b2 GP1, présents dans le syndrome des
antiphospholipides, sont aussi des facteurs de risque
de thrombose pendant la grossesse.
Tous ont rappelé l’importance de la maladie thromboembolique veineuse, attestée par le risque de morta-
lité maternelle. Aux États-Unis et au Royaume-Uni,
l’embolie pulmonaire est la première cause de décès
maternel direct ont souligné D. Benhamou et T. Harvey.
En France, on recense 5 à 10 décès maternels par an (6 à
12/1 000 000 naissances) liés à une embolie pulmonaire
et dans 1 tiers des cas les soins sont non optimaux. Les
enquêtes réalisées dans plusieurs pays soulignent qu’une
part importante de ces décès est évitable, suggérant tout
autant le besoin de recommandations que de moyens
d’évaluation et d’action pour améliorer les pratiques des
embolies amniotiques. La prévention du risque thromboembolique est au centre de la prise en charge des grossesses. Pour T. Harvey, anticiper est “le maître mot”.
Une consultation préconceptionnelle ou un abord de la
question avant de commencer une grossesse doit être
envisagé, que sa survenue soit spontanément espérée,
mais surtout en cas d’AMP. Lionel Larue a souligné que
les thromboses font partie des accidents rares mais
graves en médecine de la reproduction. Un tiers sont
de localisation artérielle, 2 tiers sont de localisation
veineuse et elles prédominent à la partie supérieure du
corps. Les facteurs de risque sont les thrombophilies, les hyperstimulations ovariennes sévères, et l’effet
des traitements utilisés en infertilité est controversé.
Le dépistage des patientes à risque par le gynécologue
est fondamental, fondé sur un interrogatoire spécifique
et un bilan biologique ciblé. La prévention repose sur
l’adaptation des protocoles de stimulation au cas par
cas, le monitorage des stimulations, les traitements
préventifs par les héparines de bas poids moléculaire
dans les situations à risques et une collaboration étroite
entre spécialistes en cas de terrain prédisposant ou en
cas d’accident déclaré. D. Benhamou a rappelé que la
prévention des événements thromboemboliques repose
essentiellement sur l’emploi des héparines de bas poids
moléculaire dont la sécurité d’emploi au cours de la
grossesse est maintenant établie et qu’il existe des
recommandations des sociétés savantes en matière
de prévention et de traitements mais qu’elles sont trop
peu suivies.
La conférence finale de David Serfaty était sur la préservation de la fertilité au cours des consultations de
contraception. La contraception a d’abord pour but de
prévenir les grossesses non désirées. Elle ne devrait en
aucun cas altérer la fertilité ultérieure des utilisatrices.
De plus, les méthodes contraceptives, hormonales ou
non hormonales, du fait de leurs mécanismes d’action,
peuvent être utilisées pour prévenir et, éventuellement,
traiter un grand nombre de pathologies gynécologiques
pouvant interférer avec la fertilité.
Les consultations de contraception devraient être
des circonstances privilégiées de protection de la
fertilité.
■
Références
bibliographiques
1. Lie Fong S, Baart EB, Martini E,
Schipper I, Visser JA, Themmen AP,
de Jong FH, Fauser BJ, Laven JS.
Anti-Müllerian hormone: a marker
for oocyte quantity, oocyte quality
and embryo quality? Reprod
Biomed Online 2008;16:664-70.
2. Canis M. Sans la vie, la science
n’est rien. Contre la sélection
avant PMA. Gynecol Obstet Fertil
2011;39:181-2.
3. Belaïsch-Allart J, Merviel P,
Clement P. Questionnaire AMP,
GEFF, BLEFCO, CNGOF,SFG,
FNCGM. Les professionnels
et la révision des lois de bioéthique (compte rendu de la
journée d’experts du 1er octobre
2009). Gynecol Obstet Fertil
2009;37:104-8.
– Pour en savoir plus : Mises à jour
en gynécologie médicale CNGOF
Vigot Paris 2011.
La Lettre du Gynécologue ̐ n° 370 - mars 2012 |
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