Manque de preuves scientifiques justifiant une antibio-

Maladies transmissibles
Manque de preuves scientifiques justifiant une antibiothérapie de longue durée pour les cas de syndrome postborréliose de Lyme (borréliose de Lyme chronique)
Bulletin 24
9 juin 2008
Le terme de «syndrome post-borréliose
424
de Lyme» (SPBL) ou de «borréliose de Lyme chronique»
(BLC) désigne les symptômes atypiques qui, dans de
rares cas, persistent durant des mois chez des patients
ayant reçu un traitement antibiotique adéquat contre la
borréliose de Lyme. Le SPBL et la BLC se caractérisent
par le fait que les bactéries ne peuvent plus être détectées et que la pathogenèse des symptômes est
inconnue. Pour déterminer si une antibiothérapie itérative de longue durée permet d’éliminer ces symptômes,
une revue systématique (review) des études abordant
cette thématique a été effectuée en 2007 dans le cadre
d’un travail de maîtrise en santé publique. Les conclusions de cette recherche sont présentées ci-après. Les
experts impliqués ont pu identifier trois études cliniques
randomisées, réalisées en double-aveugle et contrôlées
par placebo, visant à déterminer l’efficacité de la ceftriaxone (en intraveineuse) et de la doxycycline chez les
patients atteints de SPBL/BLC. Il en ressort que ce type
de traitement n’a que peu d’utilité, voire aucune. En
l’état actuel des connaissances, une antibiothérapie
itérative à long terme ne constitue donc pas une médication validée scientifiquement pour le SPBL/BLC. En
outre, au vu des effets secondaires et des complications mis en évidence dans ces études, elle ne peut
être recommandée. Il est donc important que le médecin effectue un diagnostic différentiel chez les patients
concernés et offre un traitement symptomatique.
BORRÉLIOSE DE LYME
La borréliose de Lyme est une maladie multisystémique qui touche
principalement la peau, l’appareil locomoteur, le cœur et le système
nerveux. Exception faite des cas
d’érythème migrant pathognomonique, il est difficile d’établir un diagnostic clinique, et les examens sérologiques ne donnent que des indications limitées [1, 2]. La bactérie
Borrelia burgdorferi sensu lato provoquant cette maladie est présente
sur l’ensemble du territoire suisse,
dans les régions situées en dessous de 1200 mètres. Elle se transmet à l’homme et aux animaux homéothermes par les tiques. La borréliose de Lyme est la maladie vec-
torielle la plus fréquente en Europe
et en Amérique du Nord. En Suisse,
le nombre de cas confirmés en laboratoire dans les années 90 oscille
entre 2000 et 3000 personnes par
année [3]. Ces chiffres ne représentent probablement que la pointe de
l’iceberg, raison pour laquelle les piqûres de tiques et les cas de borréliose de Lyme sont recensés dans
le système de déclaration Sentinella
depuis 2008. Bien qu’il soit possible
de se protéger contre la méningoencéphalite verno-estivale (FSME)
par un vaccin, cela n’est pas le cas
pour la borréliose de Lyme. Par
contre, cette dernière peut être traitée à l’aide d’antibiotiques. Dans la
plupart des cas, cette mesure thérapeutique permet une guérison com-
plète, surtout si le diagnostic intervient à un stade précoce de la maladie. La majorité des médecins prescrivent les traitements recommandés dans les publications scientifiques s’appuyant sur les résultats
d’études et les directives européennes et nord-américaines [4, 5,
6]. Lorsque le traitement survient à
un stade avancé de la maladie, en
particulier de la neuroborréliose, le
temps de guérison est plus long et
les symptômes risquent de persister des mois durant.
SYNDROME POST-BORRÉLIOSE DE
LYME (SPBL) VERSUS BORRÉLIOSE
DE LYME CHRONIQUE (BLC)
Il peut arriver, dans de rares cas,
que des patients ayant contracté
la borréliose de Lyme souffrent de
symptômes persistants plus de six
mois après la fin d’un traitement antibiotique adéquat alors que les borrélies ne sont plus directement détectables. Certains de ces patients
se plaignent de fatigue chronique,
troubles du sommeil ainsi que des
fonctions cognitives, paresthésies,
céphalées, douleurs articulaires ou
états dépressifs: un ensemble de
symptômes désigné par l’appellation syndrome post-borréliose de
Lyme (SPBL) ou borréliose de Lyme
chronique (BLC). Il s’agit de symptômes très peu spécifiques et
fréquents dans la population générale. Même si leur acuité diffère de
cas en cas, ces symptômes s’avèrent en règle générale invalidants
pour l’activité quotidienne des patients précités. Le tableau clinique
«SPBL/BLC» est mal défini, et il
n’existe pas de tests de laboratoire
spécifiques à ce syndrome. Récemment, quelques pistes prometteuses pour la définition de cas ont
été décrites tant en Suisse [7]
qu’aux Etats-Unis [6]. L’incidence
réelle de la maladie n’est cependant
pas connue. En admettant, à titre
d’estimation grossière, que 0,5 à
1% des patients ayant souffert de
borréliose de Lyme confirmée en laboratoire développent ce syndrome,
le nombre de cas annuels de SPBL/
BLC pour la Suisse devrait se situer
entre 15 et 30.
Même si, à ce jour, nombre d’hypothèses ont été échafaudées, la
cause de ce syndrome reste inexpli-
Maladies
transmissibles
quée et suscite la controverse.
Or, la question de la pathogenèse
constitue un point central pour déterminer le mode de traitement. Le
terme de «syndrome post-borréliose de Lyme» s’applique en cas de
syndrome post-infectieux causé par
des séquelles tardives ou une réaction (auto)-immunologique, syndrome pouvant être traité sans antibiotique. Le terme de «borréliose
de Lyme chronique» implique par
contre une infection persistante
malgré une antibiothérapie. Les
groupes de patients atteints de BLC
demandent, quant à eux, à recevoir
un traitement antibiotique qui n’est
pas officiellement recommandé, ce
à dosage élevé et durant plusieurs
mois, afin de lutter, le cas échéant,
contre des bactéries de forme kystique ne se répliquant pas, de forme
intracellulaire ou de forme L sans
paroi.
REVUE SYSTÉMATIQUE
D’ÉTUDES (REVIEW)
Le travail de maîtrise (master of public health), intitulé «Efficacy of
longterm antibiotic therapy for PostLyme syndrome/Chronic Lyme-Borreliosis: a systematic review», a été
rédigé en 2007. Il visait à établir si,
en cas de SPBL/BLC, une antibiothérapie itérative de 30 jours ou
plus permet d’éliminer les symptômes, ou au moins de les réduire,
en l’espace de trois mois. Pour ce
faire, les auteurs ont recherché
systématiquement dans diverses
banques de données électroniques
(PubMed, Embase, Cochrane Library, WHO International Clinical
Trials Registry et outils de recherche
Internet), jusqu’à fin 2007, les
études cliniques randomisées et
contrôlées par placebo (RTC) permettant de répondre à cette question. Pour être prises en compte,
ces études devaient avoir été menées en double-aveugle et satisfaire
au principe de l’analyse en intention
de traiter. Ce projet a permis de repérer un total de 993 publications.
La figure montre, à titre d’exemple,
la recherche de juillet 2007. Une
grande partie des études ainsi trouvées n’ont cependant pas été rete-
Identification de 892 études entrant en ligne de compte:
(n=888 trouvées dans les banques de données électroniques, n=3 en
feuilletant des actes de conférence, n=1 sur Internet)
9 juin 2008
Figure
Schéma de déroulement des recherches effectuées pour trouver des études (selon QUOROM), datant du 12 juillet 2007
Exclusion de 882 études:
(n=20 constituaient des doublons, n=689 vu leur titre, n=169
vu leur résumé, n=3 vu les actes de conférence, n=1 car les
résultats n'étaient pas publiés)
Exclusion de 7 publications:
(n=1 analyse comparative de deux méthodes diagnostiques,
n=4 études non contrôlées, n=2 travaux de revue [reviews])
Bulletin 24
Evaluation textuelle intégrale de 10 publications
Saisie des données de 3 publications (3 RCT)
(dont 1 publication [8] présentant un essai parallèle de 2 RCT [9])
Exclusion d'1 étude: elle remplissait tous les critères sauf
celui de l'analyse «en intention de traiter».
2 publications [9, 10] (présentant 3 RCT) satisfont à tous les critères.
425
Maladies
transmissibles
nues car elles ne permettaient pas
de répondre à la question de départ,
n’étaient pas contrôlées par placebo ou ne correspondaient pas aux
critères définis. Trois études randomisées d’excellente qualité, effectuées aux Etats-Unis et incluant un
total de 184 patients remplissaient
pratiquement toutes les conditions
[8, 9, 10]. Toutefois, seules les
études de Klempner et al. [9] ainsi
que de Krupp et al. [10] respectaient
le principe de l’analyse en intention
de traiter. Les méthodes choisies
ainsi que les résultats obtenus dans
ces études sont résumés dans le
(tableau). Le traitement comprenait
de la ceftriaxone (par voie intraveineuse) durant un mois, puis de la
doxycycline pendant 60 jours dans
l’un des cas. Seule l’étude de Krupp
et al. précise que, contrairement au
placebo, cette antibiothérapie a permis de diminuer l’un des symptômes, à savoir la fatigue chronique
[10]. Cette amélioration n’a pas été
constatée dans les deux autres
études. Pour ce qui est des autres
symptômes, les résultats des trois
études ne diffèrent pas notablement. Elles font par contre toutes
état des fréquents effets indésirables, tels que la diarrhée, et des
complications que peut entraîner
cette médication. Il apparaît également que plusieurs patients ont dû
être hospitalisés pour cause d’anaphylaxie, d’embolie pulmonaire ou
de septicémie sur cathéter. Dans
l’étude de Kaplan et al. [8] comme
dans celle de Klempner et al. [9],
le recrutement de nouveaux participants a donc été interrompu
plus tôt que prévu. Globalement,
il n’existe à ce jour que peu de
preuves confirmant ou invalidant
l’efficacité d’une antibiothérapie. En
outre, des réserves sont de mise
concernant la validité externe des
résultats obtenus dans les études
menées aux Etats-Unis. En effet,
en Amérique du Nord, l’espèce B.
burgdorferi sensu stricto est pratiquement la seule à proliférer. L’Europe a, elle, également affaire à des
sous-espèces, d’où des différences
de fréquence de certains symptômes dans ces deux régions du
globe. Les résultats obtenus dans
les études américaines ne peuvent
9 juin 2008
Tableau
Synopsis de deux publications présentant 3 études cliniques randomisées et contrôlées (RCT) au sujet de l’antibiothérapie
itérative à long terme chez des patients atteints du syndrome post-borréliose de Lyme/de la borréliose de Lyme chronique
(SPBL/BLC)
Auteur; année de
publication
Titre
Institution, période
de durée de l'étude
Caractéristiques des
patients
Bulletin 24
En aveugle;
randomisation;
répartition dans les
groupes de
traitement
Traitement
Paramètres de
mesure des objectifs
principaux
Suivi
Objectifs principaux
Conclusions
426
Klempner et al.; 2001 [9]
Krupp et al.; 2003 [10]
Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with
persistent symptoms and a history of Lyme disease.
New England Medical Center and Tufts University School of
Medicine, Boston, MA, USA, 1997 – 2000
Study and treatment of post Lyme disease (STOPLD): a randomized double masked clinical trial
Department of Neurology, Stony Brook University
Medical Center, Stony Brook, NY, USA, 1997 –
1999
55 patients (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de
SPBL/BLC; dont 64% de séropositifs IgG;
52% de femmes; moyenne d'âge: 47 ans
78 patients séropositifs IgG
(âge 18 ans) souffrant de
SPBL/BLC; 43% de femmes ;
moyenne d'âge: 54 ans
en double aveugle; répartition
au hasard, proportion de 1:1;
39 patients dans le groupe
Verum et 39 dans le groupe
Placebo
51 patients séronégatifs IgG
(âge 18 ans) souffrant de
SPBL/BLC; 55% de femmes ;
moyenne d'âge: 52 ans
en double aveugle; répartition
au hasard, proportion de 1:1;
25 patients dans le groupe
Verum et 26 dans le groupe
Placebo
en double aveugle; répartition au hasard,
proportion de 1:1; 28 patients dans le groupe
Verum et 27 dans le groupe Placebo
Ceftriaxone en intraveineuse, 2g/jour, pendant
28 jours
ou placebo en intraveineuse
1. Pourcentage des patients connaissant une
amélioration au niveau de la fatigue et de
l'épuisement selon «FSS-11»
2. Amélioration des fonctions cognitives selon le
test «Alpha-arithmetic reaction time»
3. Indétectabilté de l'antigène OSpA dans le liquide
céphalorachidien
Evaluation avant le traitement, Evaluation avant le traitement, Evaluation avant le traitement, ainsi que 6 mois
ainsi que 90 et 180 jours après ainsi que 90 et 180 jours après après le traitement. 7 patients, dont 4 (2 dans
chaque groupe de traitement) hospitalisés en
le traitement. Interruption du
le traitement. Interruption du
raison de graves effets secondaires, n'ont pas pu
traitement pour 6 patients,
traitement pour 8 patients,
être suivis.
dont 3 en raison de graves
dont 3 en raison de graves
effets secondaires.
effets secondaires.
Le traitement incluant de la ceftriaxone en
En ce qui concerne l'amélioration au niveau physique et
intraveineuse a plus souvent eu des effets positifs
psychique sur l'échelle SF-36, on ne note aucune différence
entre les patients séropositifs et les patients séronégatifs, qu'ils sur la fatigue et l'épuisement que le placebo, (rate
ratio, 3.5; 95% CI, 1.50 to 8.03; p = 0.001). Ce
proviennent du groupe Verum (ceftriaxone en intraveineuse et
traitement actif n'a cependant pas eu d'influence
doxycycline per os) ou Placebo.
sur les fonctions cognitives ni sur les valeurs de
laboratoire.
Il n'est pas recommandé de soigner les patients
Il n'est pas recommandé de soigner les patients souffrant de
souffrant de SPBL/BLC avec de la ceftriaxone en
SPBL/BLC avec de la ceftriaxone en intraveineuse suivie de
intraveineuse vu le manque d'efficacité au niveau
doxycycline per os vu le manque d'efficacité et les effets
des objectifs principaux et les effets indésirables
indésirables de ce traitement.
de ce traitement.
Ceftriaxone en intraveineuse, 2g/jour, pendant 30 jours, puis
doxycycline per os , 200 mg/jour, pendant 60 jours
ou placebos en intraveineuse ou per os
Amélioration au niveau physique et psychique sur l'échelle
SF-36 (36-item Short-Form General Health Survey), un
questionnaire en 36 points qui permet d'évaluer la qualité de vie
du point de vue de la santé
donc s’appliquer tels quels au
contexte européen et suisse. Pour
définir le traitement adéquat pour
les patients européens, des études
minutieuses, contrôlées par placebo, devraient être effectuées
en Europe. Il s’agirait, idéalement,
d’études multicentriques réalisées
dans les zones à forte endémie,
analysant plusieurs substances actives, comprenant une définition de
cas avalisée pour le SPBL/BLC, respectant des critères stricts et prévoyant des objectifs standardisés. A
noter que l’administration intraveineuse de ceftriaxone pendant 30
jours suivie d’un traitement à la
doxycycline durant 60 jours coûte
plus de 9000 francs suisses (état:
2007). S’y ajoutent les frais du séjour et des soins hospitaliers, et, le
cas échéant, du diagnostic et du
traitement des effets secondaires
et des complications. Se pose la
question de savoir si ces coûts se
justifient alors que l’efficacité de
cette antibiothérapie n’est pratiquement pas documentée [11].
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS DES AUTEURS
Les auteurs de ce travail de maîtrise
en concluent que, pour les patients
souffrant de SPBL/BLC en Suisse,
une antibiothérapie itérative administrée durant 30 jours ou plus ne
constitue pas, pour l’heure, une
solution scientifiquement certifiée.
Faute de preuves suffisantes de
son efficacité, des effets indésirables qu’il peut entraîner et de son
coût, ce traitement ne peut être recommandé. Un récent travail de revue publié aux Etats-Unis par Halperin et al. parvient à des conclusions
similaires [12]. Les nouvelles directives et recommandations nordaméricaines scientifiquement validées qui concernent le traitement
du SPBL vont dans le même sens
[6, 13]. Par contre, les recommandations proposant des antibiothérapies se basent uniquement sur des
séries de cas et des études non
contrôlées [14].
Il est par conséquent essentiel
que le médecin traitant établisse un
diagnostic différentiel chez les patients présentant des symptômes
susceptibles d’être causés par
SPBL/BLC. Vu la souffrance des pa-
tients, il s’agit de réduire ou d’éliminer les symptômes mais sans recourir à des antibiotiques, tout au
moins jusqu’à preuve de leur nécessité [15].
Office fédéral de la santé publique
Unité de direction Santé publique
Division Maladies transmissibles
Informations supplémentaires
Dr Tobias Eckert
Dr Ekkehardt Altpeter
Téléphone 031 323 87 06
Fax 031 323 87 95
E-mail: [email protected]
Nous adressons nos remerciements à:
Marcel Zwahlen, Ph.D., ISPM,
Université de Berne
Dr Norbert Satz, Zurich
La bibliographie ayant servi à l’élaboration
du travail de maîtrise peut être commandée à l’adresse ci-dessus.
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