OGX-011 : agent potentialisateur de la chimiothérapie dans les cancers

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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OGX-011 : agent potentialisateur
de la chimiothérapie dans les cancers
de la prostate hormonoréfractaires ?
OGX-011: sensitizer agent of chemotherapy for hormone refractory
prostate cancer?
N. Houédé*, P. Pourquier**
* Département
d’oncologie médicale,
institut Bergonié,
Bordeaux.
** Unité Inserm U916,
institut Bergonié,
Bordeaux.
D
epuis 2004 et la mise sur le marché du docétaxel
en première ligne de traitement des cancers de
la prostate hormonoréfractaires, de nombreux
essais thérapeutiques ont été conduits en association,
afi n d’améliorer le taux de réponse thérapeutique et
la survie globale (SG) des patients. À ce jour, aucun
agent n’a permis d’obtenir un impact sur la SG confi rmé
par un essai randomisé de phase III, que ce soient des
agents antiangiogéniques (bévacizumab), des produits
à tropisme osseux (ZD4054) ou d’autres composés
(DN-101, GVAX) [1-3].
La clustérine
La clustérine est une protéine chaperon, dont la trans-
cription est stimulée par les récepteurs aux andro-
gènes et le facteur HS-1 (Heat Shock), médiateur
multi fonction de la carcinogenèse (4). La séquence
amino-acide de la clustérine est hautement conservée
à travers les espèces. Elle existe à la fois sous une forme
intracytoplasmique et sous une forme qui peut être
sécrétée. Sa sécrétion est associée à une activité antia-
poptotique et de cytoprotection, notamment par l’inhi-
bition des membres de la famille BCL-2. Elle protège
la cellule des stress qui peuvent entraîner l’apoptose
cellulaire, dont l’arrêt de la stimulation hormonale, les
radiations et les agents cytotoxiques ou biologiques.
Elle est stimulée par un certain nombre de ces facteurs
de stress, dont les voies de signalisation impliquant le
réticulum endoplasmique, la voie JAK/stat et IGF-1R (5).
L’expression du gène de la clustérine est augmentée
dans un grand nombre de tumeurs (sein, poumon,
vessie, rein, colorectal et prostate). Dans le cancer de
la prostate, la clustérine sécrétée augmente in vivo
dans les modèles tumoraux xénogreff és après l’intro-
duction de la castration et en phase d’hormonorésis-
tance (6, 7). Chez l’homme, son niveau est bas en phase
d’hormonosensibilité et augmente avec l’apparition de
la résistance à l’hormonothérapie (8) ou à la chimio-
thérapie (9). Son expression est également corrélée
au score de Gleason (8).
Points forts
Highlights
» La clustérine sécrétée est augmentée dans les cancers de la
prostate réfractaires.
»OGX-011 est un antisens ciblant la clustérine.
» OGX-011 a une activité biologique dans le traitement néo-adjuvant
du cancer de la prostate.
» Les essais de phase II en première et deuxième ligne en
combinaison avec le docétaxel ont montré que l’association était
faisable et avait une activité clinique.
» Deux essais de phase III en combinaison, en première et deuxième
ligne, sont en cours.
Mots-clés : Cancer de la prostate - Hormonoréfractaire - Clustérine
- Combinaison - Chimiothérapie.
Clusterin increases with castration-resistant prostate
cancer.
OGX-011 antisense oligonucleotide targets clusterin.
OGX-011 has biological activity in neoadjuvant
setting in prostate cancer.
Phase II trials in fi rst and second line have showed
that combination with docetaxel is feasible and
has clinical activity.
Phase III trials are ongoing in fi rst and second line
treatment.
Keywords: Prostate cancer - Hormone refractory -
Clusterin - Combination - Chemotherapy.
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Figure. Rôle de la clustérine dans la résistance au stress.
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Clustérine
Clustérine
(forme secondaire)
HsP27
Hsp70
HSF-1
HSF-1
Séquences HSE
Gènes cibles (Hsp)
OGX-011
Apoptose
17-AAG
PF-04928473
Noyau
Cytoplasme
Radiations
ionisantes
Chimiothérapies
Stress du réticulum
Résistance
HSF-1Hsp90
IGF-1R/IRS
JAK/Stat
L’OGX-011
L’OGX-011 est un antisens de deuxième génération,
développé par l’université de la Colombie-Britannique
et sous la licence d’OncoGeneX. Il bloque l’initiation de la
traduction de l’ARNm de la clustérine. In vitro, l’OGX-011
permet de resensibiliser des cellules de cancer de la
prostate au docétaxel (fi gure) [9].
Les essais
Un essai de phase I a été réalisé en situation néo-
adjuvante (avant une prostatectomie) pour évaluer
l’eff et biologique de l’OGX-011 (10). À la dose de 640 mg
en 1 injection i.v. par semaine sur 2 heures, durant
1 mois, l’OGX-011 a permis d’éteindre 90 % de l’expres-
sion de la clustérine et d’induire un eff et proapoptotique
sur la tumeur. La DMT (dose maximale tolérée) n’a pas
été atteinte dans cette phase I “fi rst in men”.
Dans la phase I d’association avec le docétaxel, les para-
mètres pharmacocinétiques étaient similaires à ceux de
la monothérapie (11). Les quelques eff ets indésirables
observés étaient des désordres digestifs (diarrhée et
mucite), une lymphopénie modérée, de la fi èvre et des
frissons, eff ets habituels de cette classe thérapeutique.
Aucune toxicité de grade 3 ou 4, liée à l’OGX-011, n’a
été observée dans ces 2 essais.
Les résultats de 2 essais de phase II d’association ont
été publiés.
✓ Le premier a randomisé docétaxel et prednisone
avec ou sans OGX-011 en première ligne métastatique
dans les cancers de la prostate hormono réfractaires (12).
L’objectif principal était la réponse biologique selon
les critères de Scher (J Clin Oncol 2009), c’est-à-dire
un taux de réponse de plus de 50 % du taux de PSA.
Quatre-vingt-deux patients ont été randomisés, 41 dans
chaque bras. L’OGX-011 a été administré à la dose de
640 mg i.v. sur 2 heures, 3 fois dans la semaine qui a
précédé l’injection de docétaxel, puis 1 fois par semaine.
Dix cycles maximum de chimiothérapie pouvaient être
administrés. Les eff ets indésirables les plus fréquents
liés à l’OGX-011 étaient tous de grade 1 ou 2, avec fi èvre,
frissons, diarrhée et rashs cutanés, survenant dans les 12
à 24 heures après l’injection. Le taux de clustérine circu-
lante a diminué dans le bras avec OGX-011 (bras A) de 12
à 26 % en moyenne entre le septième et le quinzième
jour du premier cycle ; une diff érence signifi cative entre
les 2 bras de traitement a été observée. Cinquante-huit
pour cent des patients du bras A ont eu une réponse
biologique de plus de 50 %, versus 54 % dans le bras B
(sans OGX-011). La survie sans progression (SSP)
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a été de 7,3 mois dans le bras A versus 6,1 mois dans
le bras B, et la survie médiane de 23,8 versus 16,9 mois
respectivement.
✓ Le deuxième essai (13) a été mené en deuxième
ligne métastatique, en association avec le docétaxel
ou la mitoxantrone, chez des patients souff rant d’un
cancer de la prostate et ayant rechuté dans les 6 mois
après l’arrêt du docétaxel. L’objectif principal de cet
essai était d’évaluer la tolérance de ces 2 associations
thérapeutiques en deuxième ligne de traitement.
L’OGX-011 était également administré en dose de
charge (3 injections de 640 mg dans les 9 jours précé-
dant la première administration de chimiothérapie),
puis 1 fois par semaine durant tout le traitement,
avec une prémédication par ibuprofène ou paracé-
tamol. Le docétaxel (75 mg/m
2
) et la mitoxantrone
(12 mg/m2) étaient administrés toutes les 3 semaines.
Quarante-cinq patients ont été randomisés, 21 dans
le bras docétaxel et 24 dans le bras mitoxantrone.
Les effets indésirables le plus souvent retrouvés
étaient la fatigue (64 %), les frissons (50 %), les nausées
(50 %), la fi èvre (40 %), l’anorexie (38 %), les diarrhées
(36 %) et les vomissements (31 %). Plus de 90 % des
eff ets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Dans le
bras mitoxantrone, 2 patients ont eu une neutro-
pénie fébrile, et sont morts, l’un de pneumopathie
fébrile et l’autre de décompensation cardiaque après
le huitième cycle de mitoxantrone. Cinquante-cinq
pour cent des patients du bras docétaxel et 32 % du
bras mitoxantrone ont eu une réponse biologique de
plus de 30 %. Une réponse clinique sur les douleurs
osseuses a également été observée chez plus de 50 %
des patients, et 60 % des sujets étaient en vie après
13,3 mois de suivi. La réduction du taux de clustérine
était de 26 %.
Ces résultats, intéressants, dépassent les moyennes
observées en deuxième ligne avec le docétaxel ou la
mitoxantrone seule, alors que 50 % des patients inclus
avaient progressé pendant la première ligne de docé-
taxel.
Au vu des résultats prometteurs en phase II, un essai
international multicentrique de phase III randomisé,
appelé SYNERGY (www.clinicaltrials.gov), vient d’être
mis en place. Il compare l’effi cacité d’un traitement par
docétaxel et prednisone associé ou non à de l’OGX-
011, chez des patients ayant un cancer de la prostate
métastatique hormonoréfractaire en première ligne
thérapeutique ; l’objectif principal est la SG.
Un deuxième essai de phase III en deuxième ligne théra-
peutique est également en cours, évaluant l’association
soit avec le docétaxel, soit avec le cabazitaxel, avec pour
objectif principal le contrôle de la douleur. Ces essais
vont également tenter de corréler la réponse obtenue
aux taux de clustérine circulante.
Conclusion
L’OGX-011 ouvre une nouvelle voie thérapeutique, frei-
nant les mécanismes de résistance mis en place par la
cellule cancéreuse. Si l’essai de phase III dans le cancer
de la prostate est positif, on peut imaginer que le déve-
loppement de cette gamme thérapeutique sera vaste, à
la fois avec d’autres associations thérapeutiques comme
l’hormonothérapie, mais également dans d’autres types
de tumeur où la clustérine est surexprimée. ■
1. Kelly WK, Halabi S, Carducci MA et al. A randomized, double-
blind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel,
prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone and beva-
cizumab in men with metastatic castration-resistant prostate
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3. Scher HI, Jia X, Chi K et al. Randomized, open-label phase III
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testosterone-repressed prostate message-2 in prostate cancer
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13. Saad F, Hotte S, North S et al.; Canadian Uro-Oncology
Group. Randomized phase II trial of custirsen (OGX-011) in
combination with docetaxel or mitoxantrone as second-line
therapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate
cancer progressing after fi rst-line docetaxel: CUOG trial P-06c.
Clin Cancer Res 2011;17(17):5765-73.
Références
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