MDV3100 et cancer de la prostate MDV3100 and prostate cancer »

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011
124
MDV3100 et cancer de la prostate
MDV3100 and prostate cancer
A. Fléchon*, H. Boyle*
* Département
d’oncologie médicale,
centre Léon-Bérard, Lyon.
» Le MDV3100 est un nouvel anti-androgène dont l’affi nité pour son
récepteur aux androgènes (RA) est 5 à 8 fois supérieure à celle du
bicalutamide. Il n’a pas, d’autre part, d’action agoniste. Le MDV3100,
une fois fi xé au RA, empêche sa translocation et sa fi xation à l’ADN et
diminue le recrutement des coactivateurs de la transcription. L’étude
de phase I-II a mis en évidence une activité chez des patients atteints
d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
(CPRCm) en pré- ou en post-docétaxel. Les résultats de l’étude
de phase III sont en attente chez les sujets traités pour un CPRCm
progressant après docétaxel ; une autre étude est en cours chez
les patients CPRCm peu ou pas symptomatiques et non prétraités
par chimiothérapie.
Mots-clés : Adénocarcinome de la prostate métastatique résistant
à la castration – MDV3100 – Anti-androgène.
MDV3100 is a new anti-androgen with a 5 to 8 times greater affi nity to
androgen receptor (AR) than has bicatulamide. MDV3100 has no agonist
eff ect. Once bound to AR, MDV3100 reduces its nuclear translocation and
impairs both DNA binding and recruitment of co-activators of transcription.
The results of phase I-II in metastatic castration-resistant prostate cancer
(mCRPC) show activity before as well as after docetaxel chemotherapy. The
results of the phase III study are pending in progressing mCRPC despite a
docetaxel chemotherapy, and a phase III study is ongoing in mCRPC not
much or not at all symptomatic in pre-docetaxel setting.
Keywords: Metastatic castration-resistant prostate cancer – MDV3100
– Anti-androgen.
RésuméSummary
L
e traitement des patients atteints d’un adéno-
carcinome de la prostate métastatique repose
sur la suppression androgénique. Il s’agit d’une
prise en charge palliative puisque les patients sont,
dans cette situation, incurables. Ils sont traités soit
par un agoniste ou un antagoniste de la LH-RH
(Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), soit par
une castration chirurgicale. L’adjonction d’un anti-
androgène permet de compléter le blocage andro-
génique. C. Huggins et al. sont les premiers à avoir
démontré l’efficacité de la castration et des injections
d’œstrogènes chez les patients atteints d’un adéno-
carcinome de la prostate (1).
Le site métastatique le plus fréquent est l’os (85 %
des cas), puis on trouve l’atteinte ganglionnaire (45 %
des cas) et les métastases viscérales (poumon, foie)
dans 20 % des cas (2).
Phase sensible au traitement hormonal
Les cellules tumorales sont sensibles aux androgènes.
Il existe plusieurs sources d’androgènes : les testicules,
qui produisent 95 % de la testostérone, les glandes sur-
rénales pour le reste (déhydroandrostérone, déhydro-
androstérone sulfate et androstènedione). Les testicules
et les glandes surrénales sont sous le contrôle du lobe
antérieur de l’hypo physe. L’hormone lutéinisante (LH)
stimule les testicules pour la production de la testo-
stérone. La sécrétion de LH est sous le contrôle de la
LH-RH de l’hypothalamus.
Les cellules tumorales prostatiques sont porteuses de
récepteurs aux androgènes (RA) qui internalisent la
testostérone. Cette dernière est ensuite transformée en
dihydrotestostérone (DHT), la forme active de l’ hormone,
qui est transloquée dans le noyau et induit la prolifération
cellulaire. À l’introduction du traitement par agoniste
LH-RH, il existe une augmentation du taux de testostérone
qui peut induire un fl are-up, surtout en cas de maladie
avancée (douleurs, rétention urinaire, compression médul-
laire). La réduction de ce taux nécessite un traitement anti-
androgène, qui doit être commencé au moins 15 jours
avant la première injection d’agoniste de la LH-RH. Il n’a
pas été démontré que le blocage androgénique complet
(BAC) augmentait la survie. Le BAC ne peut donc pas
être recommandé comme traitement standard dans les
cancers de la prostate métastatiques (3).
L’arrêt de l’anti-androgène chez les patients présen-
tant une maladie évolutive sous BAC permet, dans 20
à 30 % des cas, une baisse du PSA et une diminution
des douleurs. Il s’agit du syndrome de retrait des anti-
androgènes (4). Ce phénomène est lié aux propriétés
agonistes des anti-androgènes de première génération
(bicalutamide, fl utamide).
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Figure1. Le MDV3100 se fi xe au RA avec une affi nité plus importante que celle du bicalutamide (environ 5
à 8 fois plus importante et 2 à 3 fois moins forte que celle de la DHT). À la diff érence du bicalutamide, le
MDV3100 inhibe la translocation nucléaire du RA et sa fi xation sur l’ADN et induit l’apoptose des cellules
tumorales prostatiques.
MDV3100 : les eff ets sur le RA sont distincts de ceux du bicalutamide
(D’après Scher HI et al., ASCO® 2009, abstr.5520 actualisé.)
1. Affi nité de fi xation au RA
➤ DHT ~5nM
➤ Bicalutamide ~160 nM
➤ MDV3100 ~35nM
2. Translocation nucléaire
du RA
➤ DHT ++++
➤ Bicalutamide ++++
➤ MDV3100 ++
3. Fixation à l’ADN
➤ DHT ++++
➤ Bicalutamide ++
➤ MDV3100 –
4. Recrutement
des coactivateurs
➤ DHT ++++
➤ Bicalutamide ++
➤ MDV3100 –
1
1
2
HSP90
DBD
NTD
ADN
POLII
HD Ligand
LBD
3
4
ADN
ADN
ADN
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MDV3100 et cancer de la prostate
Prise en charge standard
chez les patients CPRCm
La résistance à la castration est défi nie par l’apparition
de nouvelles lésions métastatiques ou par l’augmenta-
tion du taux de PSA sur 3 dosages successifs de PSA à
1 semaine d’intervalle malgré un taux de testostérone
inférieur à 50 ng/ dl. On observe, chez certains patients,
l’apparition de symptômes (douleurs osseuses, asthénie,
amaigrissement, anémie, aggravation des troubles uri-
naires). Le traitement standard des patients CPRCm est
la chimiothérapie par docétaxel en association avec la
prednisone ou la prednisolone. Ce traitement augmente
la survie globale (SG) des patients en première ligne
de chimiothérapie (5, 6).
Des études terminées ou en cours évaluent l’effi cacité de
nouvelles hormonothérapies (acétate d’abira térone [7],
MDV3100 [8], TAK-700 [9]) chez les patients peu ou
pas symptomatiques. Il a été récemment constaté, au
sein de ce groupe de patients, une augmentation de la
médiane de SG liée à l’utilisation d’une immunothérapie
cellulaire, le sipuleucel-T (10).
Après échec du docétaxel, 2 molécules, l’acétate d’abira-
térone et le cabazitaxel, ont montré un impact sur la
SG des patients (7, 11).
MDV3100 : un nouvel anti-androgène
Chez les patients CPRCm, on observe une augmentation
de l’expression du gène du RA soit par amplifi cation,
soit par d’autres mécanismes (12, 13). L’affi nité du bica-
lutamide pour le récepteur aux anti-androgènes est 30
fois moins importante que celle de la DHT (14).
Le MDV3100 appartient à la nouvelle génération des
anti-androgènes ; il a été sélectionné parmi plus de
200 molécules. Son affi nité pour le RA est 5 à 8 fois
supérieure à celle des antiandrogènes disponibles
aujourd’hui et, surtout, il n’a pas d’eff et agoniste (15). Le
MDV3100 induit une suppression de la croissance et une
apoptose des cellules de la lignée LNCaP-AR ; il altère
la translocation du RA et de son ligand, empêchant
sa fi xation sur l’ADN et le recrutement des coactiva-
teurs de la transcription. Il n’a donc pas d’eff et agoniste
comme le bicalutamide, qui peut modifi er l’activité
transcriptionnelle du RA en permettant sa translocation
nucléaire et en favorisant l’assemblage du complexe
transcriptionnel (fi gure 1).
Étant donné son effi cacité préclinique, le MDV3100
a été sélectionné par le Prostate Cancer Clinical Trials
Consortium. Un essai de phase I-II a été réalisé par
H.I. Scher et al. (8). L’objectif principal d’une étude de
phase I est l’analyse pharmacocinétique, la tolérance et
la recherche de la dose maximale tolérée. Les objectifs
secondaires de cette étude étaient l’évaluation de la
réponse tumorale : variation du taux de PSA, réponse
des lésions cibles et osseuses, variation du nombre
de cellules circulantes et temps jusqu’à progression.
Certains patients ont eu un PET scan avec un analogue
de la testostérone, la 18-fl uorodihydrostérone (FDHT),
afi n de déterminer la réponse au MDV3100.
Cent quarante patients atteints d’un adénocarcinome
de la prostate métastatique résistant à la castration
ont été inclus dans l’étude ; 65 étaient naïfs de chimio-
thérapie. La médiane d’âge des patients était de 68 ans
(extrêmes : 44-93) et 6,4 % avaient plus de 80 ans.
Soixante-dix-huit pour cent des patients avaient une
atteinte osseuse, 54 % une atteinte ganglionnaire et
17 % une atteinte viscérale. Les analyses pharmaco-
cinétiques ont permis de déterminer la demi-vie de
la molécule, qui est de 7 jours (extrêmes : 3-13 jours).
L’absorption est très rapide, la Cmax varie entre 30 mn
et 4 heures. Les patients ont reçu par paliers une dose
variant de 30 à 600 mg/ j p.o. (fi gure 2).
Le PSA a diminué de plus de 50 % chez 62 % des patients
naïfs de chimiothérapie et chez 51 % de ceux prétraités
par chimiothérapie. Le temps médian à la progression
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La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Figure3. La progression biologique est défi nie par une augmentation de 25 % ou plus du taux de PSA initial.
CT-naïfs (n = 65), médiane NA
Tous patients (n = 140), médiane NA
Post-CT (n = 75), médiane = 186 jours
Pré-CT (non atteint)
Post-CT
(27 semaines ; IC95 : 20-non atteinte)
100
60
80
40
20
224168112560 392 448 504336280 560
0
Jours
(D’après Scher HI et al. Lancet 2010;375[9724]:1437-46.)
Sans progression (%)
Figure2. Les résultats en termes de baisse de PSA sont spectaculaires et réellement impressionnants dans cette population dite “hormonorésistante” (et qu’il faudra désormais appeler
“résistante à la castration”) [8].
62 % (40/65)
baisse ≥ 50 %
IC95 : 47-73
51 % (38/75)
baisse ≥ 50 %
IC95 : 39-62
25 %
– 25 %
0 %
– 50 %
– 75 %
5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 1371
– 100 %
Patients chimionaïfs (n = 65) Post-chimiothérapie (n = 75)
Jours
Baisse de PSA
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011
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du PSA était de 41 semaines pour les patients naïfs de
chimiothérapie et de 21 semaines pour les patients
prétraités par chimiothérapie. Parmi les sujets ayant
des cibles évaluables, 36 % des patients naïfs de
chimiothérapie ont répondu selon les critères RECIST,
versus 12 % pour ceux prétraités par chimiothérapie.
On observe une stabilité des lésions osseuses chez 56 %
des patients (fi gure 3).
Une dose supérieure à 150 mg/ j ne permet pas d’aug-
menter le nombre de réponses. Le temps médian à la
progression radiologique était de 47 semaines pour
l’ensemble de la population traitée.
Vingt-deux patients ont eu un PET scan au FDHT avant
le traitement puis à 12 semaines ; 10 d’entre eux ont eu
une réduction de 25 % de la SUVmax.
L’analyse des cellules tumorales circulantes (CTC) a été
réalisée sur 128 des 140 malades. Quarante pour cent
des patients (n = 51) avaient, avant le début du trai-
tement, un compte défavorable de CTC (> 5) ; après
traitement, 49 % d’entre eux (jusque-là naïfs de chimio-
thérapie) ont eu une réduction favorable, et il en a été de
même chez 37 % de ceux qui avaient déjà été prétraités
par chimiothérapie. Chez 91 % des patients ayant un
compte favorable de CTC avant traitement, ce compte
favorable persistait au décours du traitement.
La fatigue est l’un des eff ets indésirables les plus impor-
tants, surtout pour des doses supérieures à 240 mg/ j. On
observe d’autres eff ets secondaires modérés (grade < 2)
comme des nausées, des diarrhées, une constipation
et une anorexie. Deux patients ont présenté des crises
d’épilepsie pour les doses de 600 mg et 360 mg/ j. La
dose maximale tolérée a été défi nie à 240 mg/ j.
Au vu de l’ensemble de ces résultats, une étude de
phase III (AFFIRM) a été réalisée chez les patients
CPRCm évoluant après une chimiothérapie par docé-
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Figure4. Schéma de l’étude de phase III AFFIRM après 1 à 2 lignes de chimiothérapie, dont 1 avec docétaxel.
Critères de jugement
Principal : survie globale (25 % d’amélioration de 12 à 15mois)
Biomarqueurs : cellules circulantes
Patients CPRC
post-chimiothérapie
(D’après Scher HI, de Bono JS, co-PI.)
MDV3100 : 240 mg/j
(n = 780)
Placebo
(n = 390)
2:1
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MDV3100 et cancer de la prostate
taxel. Les patients recevaient soit le MDV3100, soit un
placebo après une randomisation 2:1 (fi gure 4). L’objectif
principal de cette étude était la SG. Les résultats sont
attendus pour l’année prochaine.
Une autre étude de phase III (PREVAIL) – établie sur
le même schéma – est actuellement menée chez les
patients CPRCm peu ou pas symptomatiques tout
en étant progressifs mais non prétraités par chimio-
thérapie.
Des études de phase II sont en cours dans des situations
plus précoces : l’une est réalisée chez des patients pré-
sentant une maladie progressive non prétraitée par un
traitement hormonal, une autre va randomiser, entre le
bicalutamide et le MDV3100, des patients métastatiques
évoluant sous agoniste de la LH-RH. D’autres études
sont en phase d’élaboration.
Conclusion
Le MDV3100 est un nouvel anti-androgène qui n’a pas
de propriété agoniste. Son effi cacité a été montrée dans
une phase I-II, avant ou après chimiothérapie à base
de docétaxel, chez des patients dont le cancer de la
prostate métastatique était résistant à la castration. Les
résultats de l’étude de phase III en post-chimiothérapie
sont en attente, et l’étude en pré-chimiothérapie est
en cours.
La prise en charge des patients ayant un CPRCm va
être modifi ée dans les années à venir par l’arrivée de
nouvelles molécules dans l’arsenal thérapeutique. ■
1.Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The
eff ect of castration, of estrogen and androgen injection on
serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate.
Cancer J Clin 1972;22(4):232-40.
2. Bubendorf L, Schöpfer A, Wagner U et al. Metastatic patterns
of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients. Hum
Pathol 2000;31(5):578-83.
3.Maximum androgen blockade in advanced prostate can-
cer: an overview of 22 randomised trials with 3,283 deaths in
5,710 patients. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.
Lancet 1995;346(8970):265-9.
4.Scher HI, Zhang ZF, Nanus D et al. Hormone and anti-
hormone withdrawal: implications for the management of
androgen-independent prostate cancer. Urology 1996;47(1A
Suppl.):61-9.
5.Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al.; TAX 327 Investigators.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
6.Berthold DR, Pond GR, Soban F et al. Docetaxel plus predni-
sone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate
cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol
2008;26(2):242-5.
7.De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al.; COU-AA-301
Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic
prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):1995-2005.
8.Scher HI, Beer TM, Higano CS et al.; Prostate Cancer
Foundation/Department of Defense Prostate Cancer Clinical
Trials Consortium. Antitumour activity of MDV3100 in castra-
tion-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;
375(9724):1437-46.
9.Molina A, Belldegrun A. Novel therapeutic strategies for
castration resistant prostate cancer: inhibition of persistent
androgen production and androgen receptor mediated signa-
ling. J Urol 2011;185(3):787-94.
10. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al.; IMPACT Study
Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-
resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5):411-22.
11.De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al.; TROPIC
Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone
for metastatic castration-resistant prostate cancer progres-
sing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 2010;376(9747):1147-54.
12.Scher HI, Sawyers CL. Biology of progressive, castra-
tion-resistant prostate cancer: directed therapies targe-
ting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol
2005;23(32):8253-61.
13.Taplin ME, Balk SP. Androgen receptor: a key molecule in
the progression of prostate cancer to hormone independence.
J Cell Biochem 2004;91(3):483-90.
14.Kolvenbag GJ, Furr BJ, Blackledge GR. Receptor affi nity
and potency of non-steroidal antiandrogens: translation
of preclinical fi ndings into clinical activity. Prostate Cancer
Prostatic Dis 1998;1(6):307-14.
15. Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a second-
generation antiandrogen for treatment of advanced prostate
cancer. Science 2009;324(5928):787-90.
Références
COU-II-NN3-0911.indd 127 28/09/11 15:36