222 RECUEIL-POSTERS-BIOSANTE-2011

REGULATION DE CCL18 PAR LES
CORTICOIDES DANS L’ASTHME
SEVERE
BIOLOGIE & SANTÉ 2011
REGULATION DE CCL18 PAR LES CORTICOIDES DANS L’ASTHME SEVERE
Chabrol J, Ple C, Vorng H, Azzaoui I, Ait Yahia S, Chanez P, Lazennec G, Wallaert B et Tsicopoulos A.
Introduction
CCL18 est une chimiokine préférentiellement exprimée dans le poumon et induite
par les cytokines de type Th2 comme l’IL-4. Nous avons montré précédemment que
cette molécule est augmentée au niveau des lavages broncho alvéolaires de sujets
présentant un asthme allergique non traité. Les corticoïdes, puissantes molécules
anti-inflammatoires, sont un des meilleurs traitements de l’asthme modéré,
cependant on note chez les asthmes sévères une certaine résistance à leurs effets.
La dexaméthasone augmente plus fortement la production de
CCL18 induite par l’IL-4 par les cellules mononucléées de sujets
présentant un asthme intermittent ou modéré comparativement
aux sujets contrôle ou aux sujets présentant un asthme sévère.
But de l’étude
Nous avons évalué l’effet des corticoïdes in vitro sur la production de CCL18
induite par l’IL-4 au niveau de cellules mononucléées du sang périphérique de
sujets présentant des asthmes de différente sévérité.
Résultats
(Chabrol J et al, en écriture)
La Dexaméthasone augmente la production de CCL18 induite
par l’IL-4 par les cellules mononucléées de sujets présentant un
asthme allergique léger
Milieu
IL-4
Contrôle
(n=7)
Intermittent Modéré
(n=8)
(n=5)
Sévère
Sévère
(n=4) Corticorésistant
(n=6)
La production de CCL18 a été analysée après stimulation des cellules mononucléées du
sang périphérique issues de patients présentant des asthmes de différente sévérité par de
l’IL-4 en présence ou non différentes concentrations de Dexaméthasone (10 -5M à 10 9M). Les résultats sont exprimés en moyenne㼼SEM.
Discussion
Ces résultats suggèrent une action anti-inflammatoire de CCL18. Nous avons alors émis
l’hypothèse que CCL18 pouvait attirer des lymphocytes T régulateurs, mais aussi favoriser
le développement de cellules dendritiques tolérogènes capables d’induire la
différenciation de lymphocytes T naïfs en lymphocytes T régulateurs.
CCL18 attire les cellules T régulatrices CD4+CD25HighCD127low
(Chenivesse C et al, JI, En révision)
La production de CCL18 a été analysée après stimulation des cellules mononucléées du
sang périphérique issues de patients présentant un asthme allergique léger (n=9) par de
l’IL-4 ou non en présence de différentes concentrations de Dexaméthasone. Les résultats
sont exprimés en moyenne㼼SEM.*p<0.05 et ***p<0.001 entre les cellules
mononucléées non stimulées et les cellules mononucléées stimulées par l’IL-4.
La migration de cellules T régulatrices
CD4+CD25highCD127low isolées par
cytométrie en flux. en réponse à CCL18 a
été analysée (n=6). Les résultats sont
exprimés en index de migration par
rapport au milieu 㼼 SEM. *p<0.05.
La PI3K et les MAPK JNK et ERK sont impliquées dans
l’augmentation par la Dexaméthasone de la production de CCL18
induite par l’IL-4
IL-4
IL-4 + Inhibiteur
IL-4 + Dexaméthasone
IL-4 + Dexaméthasone
+ Inhibiteur
Les voies de signalisation impliquées dans l’augmentation par la Dexaméthasone de la
production de CCL18 induite par l’IL-4 ont été analysées par ajout d’inhibiteurs sélectifs
de Stat6, de la PI3K et des MAPK JNK, ERK et p38 (n= 6 à 11). Les résultats sont
exprimés en moyenne㼼SEM après soustraction des contrôles non stimulés par l’IL-4.
*p<0.05, **p<0.01 et p<0.001 entre IL-4 et IL-4 + Dexaméthasone. #p<0.05 entre IL4 et IL-4 + Inhibiteur. $p<0.05 et $$p<0.01 entre IL-4 + Dexaméthasone et IL-4 +
Dexaméthasone + Inhibiteur.
Les cellules T CD4+ primées par des cellules dendritiques
générées par la combinaison GM-CSF + IL-4 inhibent la
prolifération des cellules T CD4+CD25- effectrices (Azzaoui et al,
Blood, En révision).
Les cellules T primées par des
cellules dendritiques générées in
vitro par différents combinaisons de
cytokines ont été ajoutées à
différents ratios à des cellules T
CD4+CD25- effectrices stimulées.
Les résultats sont exprimés en cpm
㼼SEM. *p<0.05 entre GMDC et
et p<0.05 entre
GM/CCL18DC
GM/CCL18DC et GM/IL-4DC.
Conclusion
Ces résultats suggèrent que CCL18 est anti-inflammatoire, propriété inhabituelle pour une
chimiokine.
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