222 RECUEIL-POSTERS-BIOSANTE-2011

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REGULATION DE CCL18 PAR LES CORTICOIDES DANS L’ASTHME SEVERE
CCL18 est une chimiokine préférentiellement exprimée dans le poumon et induite
par les cytokines de type Th2 comme l’IL-4. Nous avons montré précédemment que
cette molécule est augmentée au niveau des lavages broncho alvéolaires de sujets
présentant un asthme allergique non traité. Les corticoïdes, puissantes molécules
anti-inflammatoires, sont un des meilleurs traitements de l’asthme modéré,
cependant on note chez les asthmes sévères une certaine résistance à leurs effets.
REGULATION DE CCL18 PAR LES
CORTICOIDES DANS L’ASTHME
SEVERE
BIOLOGIE & SANTÉ 2011
Chabrol J, Ple C, Vorng H, Azzaoui I, Ait Yahia S, Chanez P, Lazennec G, Wallaert B et Tsicopoulos A.
Introduction
CONTACT :
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Nous avons évalué l’effet des corticoïdes in vitro sur la production de CCL18
induite par l’IL-4 au niveau de cellules mononucléées du sang périphérique de
sujets présentant des asthmes de différente sévérité.
But de l’étude
La Dexaméthasone augmente la production de CCL18 induite
par l’IL-4 par les cellules mononucléées de sujets présentant un
asthme allergique léger
Milieu
IL-4
La production de CCL18 a été analysée après stimulation des cellules mononucléées du
sang périphérique issues de patients présentant un asthme allergique léger (n=9) par de
l’IL-4 ou non en présence de différentes concentrations de Dexaméthasone. Les résultats
sont exprimés en moyenne㼼SEM.*p<0.05 et ***p<0.001 entre les cellules
mononucléées non stimulées et les cellules mononucléées stimulées par l’IL-4.
La PI3K et les MAPK JNK et ERK sont impliquées dans
l’augmentation par la Dexaméthasone de la production de CCL18
induite par l’IL-4
IL-4
IL-4 + Dexaméthasone
IL-4 + Inhibiteur
IL-4 + Dexaméthasone
+ Inhibiteur
Ces résultats suggèrent une action anti-inflammatoire de CCL18.Nous avons alors émis
l’hypothèse que CCL18 pouvait attirer des lymphocytes T régulateurs, mais aussi favoriser
le développement de cellules dendritiques tolérogènes capables d’induire la
différenciation de lymphocytes Tnaïfs en lymphocytes T régulateurs.
Les voies de signalisation impliquées dans l’augmentation par la Dexaméthasone de la
production de CCL18 induite par l’IL-4 ont été analysées par ajout d’inhibiteurs sélectifs
de Stat6, de la PI3K et des MAPK JNK, ERK et p38 (n= 6 à 11). Les résultats sont
exprimés en moyenne㼼SEM après soustraction des contrôles non stimulés par l’IL-4.
*p<0.05, **p<0.01 et p<0.001 entre IL-4 et IL-4 + Dexaméthasone. #p<0.05 entre IL-
4et IL-4 + Inhibiteur. $p<0.05 et $$p<0.01 entre IL-4 + Dexaméthasone et IL-4 +
Dexaméthasone + Inhibiteur.
Résultats (Chabrol J et al, en écriture)
La dexaméthasone augmente plus fortement la production de
CCL18 induite par l’IL-4 par les cellules mononucléées de sujets
présentant un asthme intermittent ou modéré comparativement
aux sujets contrôle ou aux sujets présentant un asthme sévère.
Discussion
CCL18 attire les cellules T régulatrices CD4+CD25HighCD127low
(Chenivesse C et al, JI, En révision)
La migration de cellules T régulatrices
CD4+CD25highCD127low isolées par
cytométrie en flux.en réponse à CCL18 a
été analysée (n=6). Les résultats sont
exprimés en index de migration par
rapport au milieu 㼼SEM. *p<0.05.
Les cellules T CD4+ primées par des cellules dendritiques
générées par la combinaison GM-CSF + IL-4 inhibent la
prolifération des cellules T CD4+CD25-effectrices (Azzaoui et al,
Blood, En révision).
Les cellules T primées par des
cellules dendritiques générées
in
vitro
par différents combinaisons de
cytokines ont été ajoutées à
différents ratios à des cellules T
CD4+CD25-effectrices stimulées.
Les résultats sont exprimés en cpm
㼼SEM. *p<0.05 entre GMDC et
GM/CCL18DC et p<0.05 entre
GM/CCL18DC et GM/IL-4DC.
La production de CCL18 a été analysée après stimulation des cellules mononucléées du
sang périphérique issues de patients présentant des asthmes de différente sévérité par de
l’IL-4 en présence ou non différentes concentrations de Dexaméthasone (10-5M à 10-
9M). Les résultats sont exprimés en moyenne㼼SEM.
Contrôle
(n=7)
Intermittent
(n=8)
Modéré
(n=5)
Sévère
(n=4)
Sévère
Corticorésistant
(n=6)
Ces résultats suggèrent que CCL18 est anti-inflammatoire, propriété inhabituelle pour une
chimiokine.
Conclusion