Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011
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Nouvelles hormonothérapies : cellules
tumorales circulantes et caractérisation
moléculaire des cancers de la prostate,
un enjeu pour l’évaluation de la réponse
thérapeutique
New hormonal manipulations in CRPC patients:
circulating tumor cells, molecular characterization and new treatments
C. Massard*
* Département de médecine
oncologique, service des
innovations thérapeutiques
précoces (SITEP),
institut de cancérologie
Gustave-Roussy, Villejuif.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent
dans les pays occidentaux et la deuxième cause de
décès par cancer chez les hommes en France, avec
chaque année plus de 71 000 nouveaux cas et plus de
10 000 décès (1). Le décès par cancer de la prostate est dû
à une dissémination métastatique et à l’acquisition d’une
résistance à la suppression androgénique, défi nissant le
stade de résistance à la castration. Les mécanismes molé-
culaires de la résistance à la castration ne sont qu’impar-
faitement connus, en partie en raison du faible nombre
de modèles précliniques disponibles et de la diffi culté
d’obtenir du matériel tumoral chez les patients ayant des
métastases. Jusque très récemment, ce dernier point a
limité le développement de nouvelles thérapies (2), et la
chimiothérapie comportant du docétaxel était le seul traite-
ment à avoir démontré un bénéfi ce en survie (3-5), depuis
la castration décrite par Charles Brenton Huggins en 1941.
Malgré de nombreuses tentatives, les dernières années
ont été marquées par une succession d’études néga-
tives sur les nouvelles thérapies (atrasentan, satra-
platine, DN-101, oblimersen, GVAX) [6]. Divers éléments
expliquent les diffi cultés observées dans le développe-
ment des nouvelles molécules pour traiter le cancer de
la prostate résistant à la castration (CPRC).
Résumé Summary
» Il a été montré récemment que la progression tumorale
des cancers de la prostate était dépendante de la voie des
récepteurs aux androgènes, même au stade de résistance à la
castration. Plusieurs agents nouveaux, tels que l’abiratérone
ou le MDV3100, ont été développés. De plus, une meilleure
connaissance de la biologie moléculaire des cancers de la
prostate a abouti à l’identification de cibles moléculaires qui
constituent autant de nouvelles cibles thérapeutiques. La
caractérisation moléculaire des cancers de la prostate permettra
d’identifier différents types de cancer avec une évolution
naturelle et une sensibilité aux traitements particulières. En
outre, les cellules tumorales circulantes sont l’un des outils les
plus prometteurs pour aider au développement de nouveaux
médicaments mais aussi pour mieux comprendre la biologie
du cancer de la prostate.
Mots-clés : Cancer de la prostate résistant à la castration – Récepteur aux
androgènes – Abiratérone – MDV3100 – Cellules tumorales circulantes.
Recent evidence was provided that the cancer progression
is often mediated by androgen receptor signaling, even in
castration resistant prostate cancer (CRPC) patients. Several
new agents also targeting the androgen receptor signaling
are currently in development. Greater knowledge in molecular
biology has identifi ed diff erent promising molecular targets
and these new agents targeting AR pathway are the fi rst step of
the development of personalized medicine in prostate cancer.
Molecular characterization of prostate cancer will lead to the
identifi cation of subsets of prostate cancer disease each one with
diff erent natural history, sensitivity and resistance to treatment,
and future clinical trials will need to consider the stratifi cation of
patients by molecular subtype. Moreover, circulating tumor cells
analysis is a very promising tool to accelerate drug development
and increase our knowledge of tumor biology.
Keywords: CRPC – Androgen receptor – Abiraterone
– MDV3100 – Circulating tumor cells.
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011
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Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire
des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutique
La première diffi culté est l'évaluation de la réponse au
traitement : le plus souvent, en eff et, les métastases du
cancer de la prostate métastatique ne sont pas mesu-
rables radiologiquement, car il s’agit de métastases
osseuses. La deuxième diffi culté est liée à l’absence de
marqueurs de substitution validés pour la survie globale
(SG) ou le bénéfi ce clinique, si bien que les agences
européenne et américaine demandent la démonstration
d’un bénéfi ce en SG pour décider de l’Autorisation de
mise sur le marché (AMM) d’un nouveau traitement. De
plus, bien que le dosage du PSA sérique soit largement
utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la pros-
tate métastatique, la corrélation entre l’évolution du
PSA et le devenir clinique du patient reste controversée,
si bien que la progression “biochimique” fondée sur
l’ élévation du PSA n’est pas validée comme marqueur
de substitution de la SG (7, 8). En l’absence d’un meilleur
marqueur, un consensus récent a défi ni les règles pour
utiliser le PSA dans le cadre des essais cliniques (9). Enfi n
– et surtout –, le cancer de la prostate métastatique
reste aujourd’hui traité comme une maladie unique et
homogène, contrairement à d’autres cancers fréquents,
alors que l’expérience clinique et les nomogrammes
montrent que l’évolution des cancers de la prostate
est très hétérogène (avec une survie médiane allant de
moins de 1 an jusqu’à plus de 10 ans après progression
sous castration). De même, la sensibilité au traitement
est très variable, qu’il s’agisse de la chimiothérapie ou
des manipulations hormonales. À l’inverse, les autres
cancers les plus fréquents sont désormais classés à
partir de l’existence d’altérations moléculaires (comme
ER, PR, HER2/neu et BRCA1 dans les cancers du sein,
EGFR dans les cancers du poumon, et K-Ras dans les
cancers du côlon), permettant le développement réussi
de thérapies dans des sous-groupes spécifi ques.
Ces 2 dernières années ont vu l’émergence de diff é-
rentes thérapies, depuis la chimiothérapie utilisant le
cabazitaxel, jusqu’aux nouvelles hormonothérapies
comme l’acétate d’abiratérone ou le MDV3100, qui vont
révolutionner la prise en charge des patients souff rant
d’un cancer de la prostate.
Vers une nouvelle classifi cation
des cancers de la prostate
Une meilleure connaissance de la biologie des cancers
de la prostate a permis l’identifi cation de nombreuses
anomalies moléculaires qui, pour certaines, constituent
de possibles cibles thérapeutiques (10). La décou-
verte de gènes de fusion impliqués dans le cancer de
la prostate a d’importantes implications biologiques
et cliniques (11). La fusion du gène TMPRSS2 avec le
gène ETS a été récemment rapportée par S.A Tomlins
et al. (12) comme étant le premier gène de fusion dans
les cancers de la prostate, ce qui a été confi rmé depuis
par plusieurs équipes indépendantes. La détection de la
translocation TMPRSS2/ERG dans le tissu du cancer de
la prostate peut être utilisée comme un biomarqueur
pour le développement clinique. Les gènes impliqués
sont TMPRSS2, régulé par les androgènes, et les gènes
de la famille des facteurs de transcription ETS comme
ERG, ETV1 ou ETV4. La translocation TMPRSS2/ERG est
la plus fréquente, présente dans 40 à 80 % des cancers
de la prostate. D’autres gènes ont été mis en cause
dans les translocations avec TMPRSS2. De plus, des
gènes comme RAF ou PTEN ont été décrits comme
pouvant être transloqués dans certains cancers de la
prostate (Clark et al., 2010). Le rôle pronostique de la
translocation TMPRSS2/ERG est encore discuté, ainsi
que son implication dans une sensibilité aux nouvelles
hormonothérapies comme l’acétate d’abiratérone ou
le MDV3100.
Les nouvelles hormonothérapies ont également permis
de redécouvrir que le principal moteur oncogénique du
cancer de la prostate était le récepteur aux androgènes
(RA) et la voie du RA. Diff érentes anomalies moléculaires
de la voie du RA ont été impliquées dans la résistance à
la castration (13). La voie du RA est nécessaire au déve-
loppement du cancer de la prostate et il est désormais
bien démontré que la voie du RA reste active lorsque la
maladie progresse du stade hormonosensible au stade
de résistance à la castration. L’amplifi cation du gène du
RA a été rapportée chez 25 à 30 % des patients atteints
de CPRC, mais elle est rarement détectée à des stades
précoces de la maladie (1 à 2 %), suggérant que cette
amplifi cation du gène du RA est impliquée dans le déve-
loppement du CPRC. L’amplifi cation du gène du RA est
associée à une augmentation du taux d’ARN messager
et de l’expression protéique des RA. Des mutations
ponctuelles du gène du RA peuvent altérer la spécifi cité
de la fi xation du récepteur et aboutir à l’activation des
récepteurs mutés par des ligands non androgéniques
comme les anti-androgènes (14). De plus, des variants
d’épissage du gène du RA ont été récemment décrits,
qui seraient impliqués dans la résistance à la castration
et dans la progression tumorale.
Une autre voie de signalisation importante dans
le cancer de la prostate est la voie PI3K/Akt/mTOR.
Plusieurs études suggèrent que la voie PI3K/Akt/mTOR
est activée dans 30 à 50 % des cancers de la prostate,
le plus souvent à cause de la perte de PTEN. Des alté-
rations moléculaires de la voie PI3K/Akt/mTOR ont été
impliquées dans la transformation d’un épithélium
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dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Figure. Système Veridex.
Traitement reposant sur la pathologie
Classifi cation moléculaire et traitements personnalisés
Translocation
TMPRSS2/ETS
?IGF-1R
Bcl2 e
P53
Pim Kinase
Amplifi cation de mYC
BRACness
Perte de PTEN
Amplifi cation
oumutation de AR
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normal en cancer de la prostate et sont associées à un
stade tumoral, un grade et un risque de rechute plus
importants (15).
De plus, il a été montré que certains patients ayant
des antécédents familiaux de cancers du sein ou de
la prostate pouvaient avoir des mutations des gènes
BRCA1 ou BRCA2. Cela a des implications pour le conseil
génétique, mais aussi pour des thérapeutiques futures
avec les inhibiteurs de PARP (Fong et al., 2009).
D’autres mécanismes moléculaires ont également été
identifi és dans le processus de carcinogenèse du cancer
de la prostate, et en particulier dans le développement
de la résistance à la castration, comme la voie de l’endo-
théline-1, l’expression de la clustérine ou l’implication
de l’angiogenèse.
Les cellules circulantes
Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont montré
qu’elles constituaient un facteur pronostique puissant
dans divers types de cancers épithéliaux comme le
cancer de la prostate, ce qui en fait un candidat idéal
comme matériel de substitution du tissu tumoral afi n
d’évaluer de possibles biomarqueurs prédictifs de l’effi -
cacité des traitements.
Des résultats ont récemment été obtenus avec diff é-
rentes techniques. La technologie CellSearch® (Veridex)
est un système semi-automatique fondé sur la micro-
scopie à fl uorescence et une technique de sélection
des CTC utilisant des billes magnétiques marquées par
des anticorps spécifi ques des cellules épithéliales (anti-
CK8, CK18 et CK19), antileucocytes (anti-CD45) et un
marquage nucléaire (DAPI). L’étape fi nale de sélection
du bon phénotype (EpCAM positif, cytokératine positif,
DAPI positif et CD45 négatif) est réalisée par un techni-
cien (fi gure). Dans plusieurs études menées auprès
de patients atteints de cancers du sein, du côlon et,
surtout, de la prostate, cette technologie a montré que
le nombre de CTC avait en eff et une valeur pronostique
et pourrait permettre de prédire la réponse au traite-
ment et la survie des patients (16-18). Ces résultats ont
permis d'obtenir l’autorisation par la Food and Drug
Administration (FDA) pour le système CellSearch® dans
le suivi des cancers du sein, du côlon et de la prostate.
Cependant, cette technique souff re de certaines limites,
qui ont pu être démontrées (19, 20).
D’autres technologies, telles que la technique de fi ltration
Metagenex® (ISET), permettent d’isoler les CTC et sont
complémentaires de l’approche CellSearch®. L’étude
princeps de J.S. de Bono et al. (Royal Marsden Hospital) a
montré que le taux de CTC avait une valeur pronostique
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Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire
des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutique
forte sur la SG chez les patients atteints de CPRC : les
sujets ayant un taux de CTC supérieur à 5 CTC/7,5 ml ont
une SG de 11,5 mois, versus 21,7 mois pour les sujets
avec un taux inférieur. De plus, la décroissance du taux
de CTC au cours du temps après un traitement par
chimiothérapie est également un facteur pronostique.
Ces résultats ont été confi rmés par plusieurs équipes, et
une récente étude évaluant les CTC des patients inclus
dans la phase III de l’acétate d’abiratérone a montré les
mêmes résultats (tableau) [Scher et al., ASCO 2011].
De plus, le système CellSearch® et d’autres technologies
permettent d’eff ectuer une caractérisation molécu-
laire des CTC en utilisant l’immunofl uorescence (IF)
pour l’expression protéique, la FISH pour l’amplifi ca-
tion d’ADN et le séquençage. Ces techniques ont été
utilisées pour séquencer les RA et détecter la trans-
location TMPRSS2/ETS dans le tissu tumoral et dans les
CTC (21, 22). Récemment, le groupe de J.S. de Bono a
montré que la présence de variants spécifi ques de la
translocation (21) ainsi que la perte de PTEN (23) étaient
des facteurs pronostiques de la SG.
Vers un traitement personnalisé
Avec la découverte des altérations moléculaires des
cancers de la prostate, de nombreux agents ciblant
ces anomalies sont en cours de développement dans
le cadre d’études randomisées de phase III ayant pour
objectif l’amélioration de la survie et celle de la qualité
de vie des patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique précoce. Cela inclut notamment des
agents ciblant l’angiogenèse (bévacizumab, VEGF
Trap) ou ciblant les métastases osseuses, comme
le zibotentan (ZD4054), qui inhibe le récepteur A
de l’endo théline-1 (24), ou le dénosumab, qui cible
le système RANK-ligand (25), ou encore les agents
radiopharmaceutiques (26) et les nouvelles hormono-
thérapies. Il est établi que les RA restent toujours actifs
dans les cancers de la prostate métastatiques (27) ;
des agents ciblant directement ou non les RA comme
l’acétate d’abiratérone (28) ou le MDV3100 (29, 30)
ont montré une activité antitumorale remarquable.
D’ailleurs, l’ acétate d’abiratérone, qui a démontré un
bénéfi ce en SG, devrait obtenir une AMM très prochai-
nement.
Cependant, de nouveaux biomarqueurs et une nouvelle
classifi cation moléculaire des cancers de la prostate sont
nécessaires pour guider et personnaliser le traitement.
Compte tenu de la diffi culté à obtenir du tissu tumoral,
les CTC apparaissent très intéressantes pour évaluer
de tels biomarqueurs, bien que leur caractérisation
moléculaire reste diffi cile en pratique courante. De plus,
rares sont les études qui comparent les caractéristiques
moléculaires des CTC et celles du tissu tumoral chez le
même patient (21). ■
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Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur notre site www.edimark.fr
Références
Tableau. CTC et cancer de la prostate.
Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12
Nombre de patients avec CTC à l’inclusion 422 374 330
Statut AA (n = 272) Placebo (n = 150) AA (n = 245) Placebo (n = 129) AA (n = 217) Placebo (n = 113)
Conversion (n) 42 % (113) 14 % (21) 50 % (123) 17 % (22) 48 % (105) 17 % (19)
p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
AA : acétate d’abiratérone. ScherHI et al., ASCO® 2011 abstr. LBA 4517.
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La prostate métastatique :
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Références (suite de la p. 139)
Nouvelles hormonothérapies : cellules
tumorales circulantes et caractérisation
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un enjeu pour l’évaluation de la réponse
thérapeutique
New hormonal manipulations in CRPC patients:
circulating tumor cells, molecular caracterisation and new treatments
C. Massard
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