N Tests moléculaires et cancer colorectal métastatique chez un sujet jeune

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 3 - juillet-août-septembre 2012
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Cas clinique
Tests moléculaires et cancer colorectal
métastatique chez un sujet jeune
Molecular testing in young metastatic colorectal cancer patient
F. Bibeau*, L. Khellaf*, H. Gil*, P.J. Lamy**, F. Quenet***, F. Boissière-Michot*
N
ous rapportons le cas d’un homme de 30 ans
chez lequel une tumeur du côlon transverse
associée à une carcinose péritonéale a été
découverte, sans autre métastase à distance. À l’inter-
rogatoire, il existait des antécédents d’adénocarcinome
colorectal traité chez la mère et l’oncle à l’âge de 49 et
53 ans, respectivement. Une chirurgie d’exérèse de la
tumeur primitive associée à une cytoréduction de la
carcinose avec chimiohyperthermie intrapéritonéale
était programmée, précédée d’une chimiothérapie sys-
témique. L’examen anatomopathologique mettait en
évidence un adénocarcinome colique moyennement
différencié de stade pT3 pN2b pM1b, une carcinose
péritonéale sous forme d’un nodule étant observée au
niveau du cul-de-sac de Douglas. Devant ce tableau
métastatique, associé à la notion de cancer colorectal
familial, chez un sujet jeune, des investigations molé-
culaires étaient réalisées, correspondant à la détermi-
nation :
✓du statut mutationnel du gène KRAS, dans le cadre
de l’éventuelle prescription d’une thérapie ciblée avec
anticorps monoclonal anti-EGFR (figure 1) ;
✓ de l’instabilité microsatellitaire par biologie molé-
culaire, dans le cadre d’un probable syndrome de Lynch,
avec étude immunohistochimique conjointe de l’expres-
sion des protéines du système MMR (MisMatch Repair) ;
✓ du statut mutationnel du gène BRAF, conférant à
l’instabilité microsatellitaire une origine sporadique.
Une mutation du gène KRAS (c.35G>A, p.G12D) [figure 1],
sans mutation de BRAF, et une instabilité microsatelli-
taire, représentée par 5 marqueurs instables sur les 5
testés, associée à la perte d’expression immunohisto-
chimique des protéines MSH2 et MSH6, étaient mises
en évidence. Compte tenu des données cliniques et
moléculaires, une recherche de mutation germinale
des gènes MMR était entreprise, mettant en évidence
une mutation MSH2. Ce cas clinique ouvre le débat sur
la prise en charge thérapeutique d’un patient atteint
d’un cancer colorectal au stade métastatique et d’un
syndrome de Lynch. Le pronostic du cancer colorectal
métastatique s’est considérablement amélioré grâce
aux nouvelles combinaisons de chimiothérapie et à
l’avènement des anticorps thérapeutiques ciblant le
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) [bévacizumab]
et l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) [cétuximab,
panitumumab] (1). Les thérapies ciblant l’EGFR ne sont
pas efficaces en cas de mutation du gène KRAS (2). Ces
mutations sont en effet des mutations activatrices, à
l’origine de signaux prolifératifs non régulés, permanents,
indépendants de la fixation du ligand au récepteur, et
donc de l’effet thérapeutique de l’anticorps anti-EGFR
ciblant le récepteur (2). Par conséquent, les anticorps
anti-EGFR ont reçu une autorisation de mise sur le mar-
ché (AMM) limitée aux patients présentant une tumeur
non mutée pour le gène KRAS. Cette détermination doit
être réalisée dans un laboratoire spécialisé en géné-
tique somatique des tumeurs, appartenant aux plates-
formes de génétique moléculaire des cancers soutenues
et financées par l’Institut national du cancer (INCa) [3].
Elle ne concerne que les patients atteints d’un cancer
colorectal au stade métastatique, les anticorps anti-EGFR
n’ayant pas fait la preuve de leur efficacité en situation
Figure 1. Mutation ponctuelle du gène KRAS de type
c.35G>A, p.G12D.
* Service de pathologie ;
** Service de biologie ;
*** Service de chirurgie,
CRLC Val-d’Aurelle,
Montpellier.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 3 - juillet-août-septembre 2012
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Cas clinique
Tracer
une nouvelle voie (1)
•
En 1ère ligne chez les patients
avec mutation activatrice de l’EGFR
• Dès la 2ème ligne, après échec d’au moins
une ligne de chimiothérapie
Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)
localement avancé ou métastatique
02455/TARC/0812 - Etabli le 24/08/2012
1. RCP Tarceva
TARCEVA® 25 mg comprimés pelliculés, 100 mg comprimés pelliculés et 150 mg comprimés pelliculés.
COMPOSITION* : Tarceva 25 mg comprimé pelliculé : erlotinib (sous forme de chlorhydrate) 25 mg.
Tarceva 100 mg comprimé pelliculé : erlotinib (sous forme de chlorhydrate) 100 mg. Tarceva 150 mg
comprimé pelliculé : erlotinib (sous forme de chlorhydrate) 150 mg. INDICATIONS : Cancer
Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) : Tarceva est indiqué en première ligne de
traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non
à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de
l’EGFR .Tarceva est également indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance des formes
localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles
d’une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine .Tarceva est également
indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer
CBNPC après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie. Lors de la prescription de
Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont
été démontrés chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance
épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (Voir Propriétés
pharmacodynamiques). Cancer du pancréas : Tarceva, en association à la gemcitabine, est
indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique. Lors de la prescription de Tarceva, les
facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (voir posologie et propriétés
pharmacodynamiques). Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant une maladie
localement avancée. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : La recherche de mutation de
l’EGFR doit être effectuée avant l’initiation du traitement par Tarceva chez les patients atteints de CBNPC
localement avancé ou métastatique n’ayant pas préalablement reçu de traitement par chimiothérapie. La
posologie quotidienne recommandée de Tarceva à prendre au moins une heure avant ou deux heures
après un repas est de 150 mg dans le CBNPC et de 100 mg, en association à la gemcitabine, dans le
Cancer du pancréas. Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, réduire par paliers de 50 mg.
CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité sévère à l’erlotinib ou à l’un des excipients mentionnés à
Composition dans le RCP. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
D’EMPLOI* : Evaluation du statut de la mutation de l’EGFR. Fumeurs : Les fumeurs devront être
encouragés à arrêter de fumer. Affections pulmonaires interstitielles : Interrompre le traitement dans
l’attente d’explorations diagnostiques en cas de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou une majoration
de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre. Arrêter le traitement et instaurer un traitement si
nécessaire en cas d’affections pulmonaires interstitielles. Diarrhées, deshydratation, déséquilibre des
électrolytes et insuffisance rénale : les formes modérées ou sévères doivent être traitées. Une réduction
de la posologie peut parfois être nécessaire. En cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des
nausées, à une anorexie ou à des vomissements sévères et persistants, interrompre le traitement et
instaurer des mesures de réhydratation. Dans le cas de diarrhées sévères ou persistantes ou conduisant à
une déshydratation, interrompre le traitement, mettre en oeuvre des mesures de réhydratation intensive par
voie IV, surveiller la fonction rénale et les électrolytes sériques. Hépatite, insuffisance hépatique : En raison
de rares cas d’insuffisance hépatique, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés
en présence d’antécédents de troubles hépatiques ou de traitement hépatotoxiques concomitants.
Tarceva n’est pas recommandé chez les patients ayant un trouble hépatique sévère. Perforation gastro-
intestinale : Tarceva doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation
gastro-intestinale. Lésions bulleuses et exfoliatives : Tarceva doit être interrompu ou arrêté définitivement
si les patients présentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Affections oculaires : Les patients
présentant des signes et des symptômes évocateurs d’une kératite aiguë ou d’une kératite s’aggravant
tels que, inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou
yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de
kératite ulcérée est confirmé, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté. Interactions avec
d’autres médicaments : Eviter la prise concomitante avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants
du CYP3A4. Autres interactions : Ne pas administrer aux patients souffrant d’intolérance au lactose, de
déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose. L’association de l’erlotinib à des antiacides,
inhibiteurs de la pompe à proton et antagonistes H2 doit être évité. INTERACTIONS*. FECONDITE,
GROSSESSE ET ALLAITEMENT*. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES
ET À UTILISER DES MACHINES*. EFFETS INDÉSIRABLES* : Infections et infestations.
Troubles du métabolisme et de la nutrition. Affections oculaires. Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales. Affections gastro-intestinales. Affections de la peau et du tissu sous-cutané. Troubles
généraux et anomalies au site d’administration. Affections hépatobiliaires. Affections psychiatriques.
Affections du système nerveux. SURDOSAGE*. PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES* :
agent antinéoplasique, code ATC: LO1XE03. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES*. DONNÉES
DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUES*. CONSERVATION : 4 ans. Pas de précautions particulières de
conservation. ELIMINATION*. CONDITIONS DE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à
prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux
médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le
traitement. Agréé aux collectivités et remboursé Sec. Soc. à 100%, en dehors de l’indication
en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du
CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Non remboursé
dans l’indication cancer du pancréas et dans l’indication en traitement de maintenance
des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec une
maladie stable après 4 cycles d’une première ligne de chimiothérapie standard à base de
sels de platine. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Roche Registration
Limited – 6 Falcon Way – Shire Park – Welwyn Garden City – AL7 1TW – Royaume-Uni. Représentant
local : Roche SAS – 30, cours de l’Ile Seguin 92650 Boulogne-Billancourt cedex Tél. : [phone] –.
NUMEROS AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS : Tarceva 25 mg comprimé
pelliculé : EU/1/05/311/001, CIP 3400936923232, boîte de 30 comprimés (plaquette thermoformée PVC/
alu), Prix : 528,46 € ; Tarceva 100 mg comprimé pelliculé : EU/1/05/311/002, CIP 3400936923461, boîte de
30 comprimés (plaquette thermoformée PVC/alu), Prix : 1814,06 € ; Tarceva 150 mg comprimé pelliculé :
EU/1/05/311/003, CIP 3400936923522, boîte de 30 comprimés (plaquette thermoformée PVC/alu),
Prix : 2231,08 € . CTJ (cancer du poumon) PPTTC : 74,37 €. DATE D’APPROBATION / REVISION :
Juin 2012 – V07/12.
*Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site de l’EMA
(http://www.ema.europa.eu) ou à défaut sur le site de ROCHE (www.roche.fr).
Le fichier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclaré auprès
de la CNIL. Roche est responsable de ce fichier qui a pour finalité le suivi de
nos relations clients. Vous disposez d’un droit d’accès, de rectification et d’opposition
aux données recueillies à votre sujet auprès du Service Juridique de Roche,
tél. du standard 0147614000.
Figure 2. Perte de l’expression de MSH2 et MSH6. L’extinction de MSH2 est due à une mutation
germinale du gène MSH2 . Celle de MSH6 est liée à l’absence de MSH2, cette protéine étant
normalement recrutée par MSH2.
adjuvante. La recherche de mutations peut cependant
être raisonnablement effectuée de façon anticipative
dans certains cas, avant que l’oncologue ne la réclame,
notamment si le pathologiste a l’opportunité d’ana-
lyser une métastase histologiquement do cumentée.
Notre cas clinique s’intègre à cette réflexion, puisque le
patient présentait un nodule de carcinose, traduisant une
maladie métastatique, à partir duquel la recherche de
mutation KRAS a été réalisée avant la requête clinique.
Il faut préciser que ce test doit suivre certaines recom-
mandations, tant au cours de la phase préanalytique
que de la phase analytique, pour garantir les résultats
les plus fiables possible (3-6). Les mutations de KRAS sont
mutuellement exclusives de celles de BRAF, comme nos
données moléculaires l’illustraient (6). Le second point de
discussion de ce cas concernait la mise en évidence d’un
syndrome de Lynch, suspecté devant le jeune âge de ce
patient et la notion d’antécédents familiaux de cancer
colorectal. Ce syndrome autosomique dominant lié à une
mutation germinale d’un des gènes du système MMR
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) est caractérisé par la survenue
de cancers précoces, non seulement colorectaux, mais
aussi de l’endomètre et de la vessie (7). L’instabilité micro-
satellitaire est une anomalie constamment retrouvée au
cours de ce syndrome, correspondant à une absence
de réparation des mésappariements de l’ADN, due à
un système MMR non fonctionnel (7). Dans notre cas,
une instabilité microsatellitaire a été mise en évidence,
en relation avec une absence d’expression de MSH2 et
MSH6, ce qui traduisait la défaillance du système MMR
(figure 2). La détermination du statut MSI et l’analyse
immunohistochimique des protéines MMR constituent
une méthode de criblage pour détecter les syndromes
de Lynch. En effet, la recherche d’une mutation germi-
nale, qui est longue et uniquement réalisée par un petit
nombre de laboratoires agréés, ne doit s’effectuer, en
dehors de critères d’Amsterdam complets, qu’en cas
de statut MSI avéré et/ou d’immunohistochimie MMR
révélant la perte d’au moins une des protéines, ce dernier
test orientant vers le gène atteint (MSH2 dans notre cas,
par argument de fréquence). Sur le plan clinique, la mise
en évidence d’une mutation germinale du gène MSH2
chez ce patient a conduit à une surveillance particulière
et à la recherche d’une mutation germinale identique
chez ses apparentés non symptomatiques. Les cancers
colorectaux MSI sont habituellement de bon pronostic,
s’accompagnant rarement de métastases, ce qui souligne
la particularité de ce cas. L’absence de mutation de BRAF,
outre les données cliniques et moléculaires, confortait le
caractère héréditaire de l’instabilité microsatellitaire (7).
Cependant, le statut BRAF non muté manque de spé-
cificité, car il n’est présent que dans 40 % des cancers
colorectaux MSI sporadiques (7). Il faut également
souligner que le statut MSI a un impact prédictif sur
les chimiothérapies systémiques à base de 5-FU, mais
uniquement dans les stades II (pT3-4 N0), ce qui n’avait
donc pas d’incidence sur le traitement de ce patient
métastatique (8). Compte tenu de ces données, ce patient
a suivi un traitement par chimiothérapie systémique
sans anticorps anti-EGFR pour sa maladie métastatique.
De plus, il a bénéficié d’une surveillance coloscopique
bisannuelle, actuellement recommandée en cas de
syndrome de Lynch avéré. Ce cas clinique illustre les
investigations moléculaires actuelles qu’il est possible
de réaliser conjointement chez un patient jeune atteint
d’un adénocarcinome colorectal métastatique. ■
1. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ et al. Improved survival
in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of
hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol
2009;27:3677- 83.
2. Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, Franklin WA, Eckhardt
SG. KRAS mutations and sensitivity to epidermal growth factor
receptor inhibitors in colorectal cancer: practical application
of patient selection. J Clin Oncol 2009;27:1130-6.
3. Bonnes pratiques pour la recherche à visée théranostique
de mutations somatiques dans les tumeurs solides. Institut
national du cancer. http://www.e-cancer.fr/soins/plates-
formes-hospitalieres-de-genetique-moleculaire
4. Bibeau F, Frugier H, Denouel A, Sabourin JC, Boissiere-Michot
F. Aspect technique de la détermination du statut KRAS dans
le cancer colorectal et mise en place en France. Point de vue
de l’anatomopathologiste. Bull Cancer 2009;96(Suppl.):S15-22.
5. Boissière-Michot F, Lopez-Crapez E, Frugier H et al. KRAS
genotyping in rectal adenocarcinoma specimens with low
tumor cellularity after neoadjuvant treatment. Mod Pathol
2012;25:731-9.
6. Lamy A, Blanchard F, Le Pessot F et al. Metastatic colorectal
cancer KRAS genotyping in routine practice: results and pitfalls.
Mod Pathol 2011;24:1090-100.
7. Bibeau F, Boissière F, Laurent-Puig P. Formes familiales des
cancers colorectaux : techniques diagnostiques. Colon Rectum
2011;5:179-84.
8. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P et al. Microsatellite instability
does not predict the efficacy of chemotherapy in metastatic
colorectal cancer. A systematic review and meta-analysis.
Anticancer Res 2009;29(5):1615-20.
Références