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de synthèse
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DIAPOSITIVES
COMMENTÉES EN LIGNE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
87
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
Les nomogrammes pronostiques
du cancer de la prostate métastatique
résistant àlacastration doivent être
réactualisés
La médiane de survie des patients atteints d’un cancer
de la prostate métastatique résistant à la castration
(CPRCm) a été améliorée de manière très significative
grâce à l’apport des nouvelles thérapeutiques. Elle était
de 13 à 16 mois avant le docétaxel, et atteint 18 mois
avec le docétaxel et 30 mois à partir du début de la
chimiothérapie pour les patients sélectionnés des
études de phase III COU-AA 301 (acétate d’abiratérone),
AFFIRM (enzalutamide [MDV3100]) et TROPIC (caba-
zitaxel). L’équipe du Royal Marsden (Royaume-Uni) a
appliqué les classiques nomogrammes d’Halabi et de
Smaletz aux 442 patients inclus dans leur institution
dans les essais thérapeutiques de phases I, II et III entre
2003 et 2011. La survie prédite des patients chimionaïfs
par ces 2 nomogrammes était respectivement de 21
et 18 mois, très différente de la médiane observée de
30,6 mois (IC
95
: 27,6-36,5). La toxicité dans ces essais a
été modérée, et le taux de mortalité, très bas.
Commentaire. Les progrès de ces dernières années ont rendu
obsolète l’utilisation des 2seuls nomogrammes validés dans
le CPRCm pour prédire la durée de vie d’un patient. Ils doivent
être complètement réactualisés pour de nouveau présenter
un intérêt.
P. Beuzeboc, Paris
•Omlin A, Pezaro C, Mukherji D et al. Improved survival in a cohort of
trial participants with metastatic castration-resistant prostate cancer
demonstrates the need for updated prognostic nomograms. Eur Urol 2013;
64(2):300-6.
Le docétaxel n’apporte pas degain en
survie dans les cancers de la prostate
métastatiques hormonosensibles :
résultats négatifs de l’étude GETUG15
GETUG-AFU 15 est la première étude de phase III com-
parant une privation androgénique (ADT) avec et sans
docétaxel (75 mg/ m2/ 21 jours) dans des cas de cancers
métastatiques hormonosensibles. L’objectif principal de
cette étude de phase III était de montrer un bénéfice
en survie globale (SG). Au total, 385 patients ont été
inclus d’octobre 2004 à décembre 2008 dans 29 centres
PROSTATE
français et belges. Quatre décès toxiques sont survenus
– aucun après la recommandation par l’IDMC d’uti-
liser systématiquement le G-CSF (Granulocyte Colony-
Stimulating Factor). En intention de traitement, avec un
suivi médian de 50 mois (39-63 mois), la médiane de
SG était de 58,9 mois dans le groupe avec docétaxel
versus 54,2 mois dans le groupe hormonothérapie seule
(HR = 1,01 ; IC95 : 0,75-1,36).
Commentaire. Il s’agit de la première étude de phaseIII
évaluant l’intérêt d’une chimiothérapie en phase
métastatique hormonosensible. Si le critère de jugement
principal, la SG, est négatif, il faut relever que la survie sans
progression biologique s’est révélée significativement plus
longue dans le bras chimiothérapie (22,9 versus 12,9mois
[HR=0,72 ; IC
95
: 0,57-0,91]), de même que la survie sans
progression clinique (23,46 versus 15,44mois [HR=0,75 ;
IC95 : 0,59-0,94]).
P. Beuzeboc, Paris
•Gravis G, Fizazi K, Joly F et al. Androgen-deprivation therapy alone or with
docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a
randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(2):149-58.
Activité de l’acétate d’abiratérone
dans les CPRCm, en progression
après docétaxel et enzalutamide
L’acétate d’abiratérone (AA) et l’enzalutamide
(MDV3100) sont des hormonothérapies de nou-
velle génération de mécanisme d’action différent.
Le premier inhibe CYP17, un complexe enzymatique
clé de la synthèse des androgènes, le deuxième est
un inhibiteur du récepteur aux androgènes. Ils ont
obtenu tous les 2 une autorisation de mise sur le
marché (AMM) après docétaxel à la suite des résultats
positifs en termes de survie globale (SG) des études de
phase III COU-AA-301 (1) et AFFIRM (2). Pour l’AA, une
extension d’AMM a été donnée avant docétaxel après
la publication de l’analyse intermédiaire de l’étude
COU-AA-302 (3).
Les équipes de l’institut Gustave-Roussy (Villejuif) et
du Royal Marsden (Londres) rapportent, dans cette
publication, la première expérience internationale
concernant l’utilisation de l’AA après enzalutamide à
partir des données de 38 patients traités dans le pro-
tocole AFFIRM. Seuls 3 patients (8 %) ont présenté une
réponse biologique (diminution de plus de 50 % du
taux de PSA durant plus de 4 semaines), et 7 (18 %),
une baisse du taux de PSA supérieure ou égale à 30 %.
PROSTATE
Les nomogrammes
pronostiques du cancer
de la prostate métastatique
résistant à la castration
doivent être réactualisés
Le docétaxel n’apporte
pas de gain en survie
dans les cancers
de la prostate métastatiques
hormonosensibles : résultats
négatifs de l’étude GETUG 15
Activité de l’acétate
d’abiratérone
dans les CPRCm,
en progression après
docétaxel et enzalutamide
Publication de l’essai négatif
de phase III ENTHUSE
évaluant la combinaison
du zibotentan au docétaxel
Histoire naturelle du cancer
de la prostate précoce
localisé : l’expérience suédoise
d’un suivi de 30 ans
Cibler SPINK1 dans
les cancers de la prostate
Androgènes sériques :
biomarqueurs pronostiques
Résistance croisée
entre l’AA et l’enzalutamide
dans les CPRCm prétraités
par docétaxel
Pronostic des cancers
de la prostate survenant
dans le contexte d’une
mutation constitutionnelle
d’un gène BRCA
Syndrome de Lynch
et cancer de la prostate
VESSIE
Cancer de la vessie
chez des sujets âgés
sous traitement, notamment
les femmes, au regard
de la mortalité compétitive
REIN
Place de la biopsie
préopératoire dans le CCRm

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
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Figure. Acétate d’abiratérone après enzalutamide.
100
50
–50
–100
0
D’après Loriot Y et al. Ann Oncol 2013.
(%)
Patients (%)
Baisse du PSA = 30 %
Baisse du PSA = 50 %
Les médianes de survie sans progression et
de SG ont été respectivement de 2,7 mois
(IC95 : 2,3-4,1 mois) et de 7,2 mois à partir de
l’introduction de l’AA (figure).
Commentaire. Ces résultats sont bien inférieurs
à ceux qui étaient attendus après l’étude
COU-AA-301, ce qui suggère une possible résis-
tance croisée entre les 2traitements. Des études
précliniques récentes sur xénogreffes ont montré
que les résistances à l’AA et à l’enzalutamide
pouvaient survenir à la suite d’induction du RA
ou de variants d’épissage du RA, qui confèrent
une trans activation du RA indépendante du
ligand(4). D’autres études ont montré l’impli-
cation de crosstalks entre la voie des andro-
gènes et la voie PI3K/ AKT/ mTOR qui peuvent
aussi être impliqués dans le développement de
résistances(5).
Cette baisse d’activité pourrait aussi être
en partie liée à une utilisation de l’AA à un
stade de maladie plus avancé, alors que le
traitement est moins efficace. Néanmoins,
le taux de réponse était supérieur chez les
patients du groupe placebo de l’étude AFFIRM
(qui n’avaient donc pas reçu d’enzalutamide),
ce qui rend compte d’un certain degré de résis-
tance croisée. Actuellement, il n’existe aucune
donnée concernant les réponses à l’enzalu-
tamide. Elles seront fournies par l’analyse des
patients bénéficiant de l’enzalutamide dans le
cadre de l’autorisation temporaire d’utilisation
(ATU) actuellement accordée en France. Pour
contourner les résistances entre les 2molécules,
peut-être sera-t-il utile de les associer ?
P. Beuzeboc, Paris
•Loriot Y, Bianchini D, Ileana E et al. Antitumour activity of
abiraterone acetate against metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel and enzaluta-
mide (MDV3100). Ann Oncol 2013;24(7):1807-12.
1.De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al.; COU-AA-301
Investigators. Abiraterone and increased survival in
metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):
1995-2005.
2.Scher HI, Fizazi K, Saad F et al.; AFFIRM Investigators.
Increased survival with enzalutamide in prostate cancer
after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
3.Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al.; COU-AA-302
Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer
without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):
138-48.
4.Hu R, Lu C, Mostaghel EA et al. Distinct transcriptional
programs mediated by the ligand-dependent full-length
androgen receptor and its splice variants in castration-
resistant prostate cancer. Cancer Res 2012;72(14):3457-62.
5.Carver BS, Chapinski C, Wongvipat J et al. Reciprocal feed-
back regulation of PI3K and androgen receptor signaling
in PTEN-deficient prostate cancer. Cancer Cell 2011;19(5):
575-86.
Publication de l’essai négatif
dephaseIII ENTHUSE
évaluant lacombinaison
du zibotentan audocétaxel
Le zibotentan est un inhibiteur oral spécifique
du récepteur A de l’endothéline 1. Cet essai
de phase III en double aveugle a randomisé
1 062 patients, traités pour un CPRCm par
docétaxel (75 mg/ m2/ 21 jours) combiné à du
zibotentan (10 mg/j) ou à un placebo. Il n’a
été observé strictement aucune différence
en termes de survie globale (SG) [HR = 1,00 ;
IC
95
: 0,84-1,18], de réponse ni de progression
des douleurs.
Commentaire. La signalisation des récepteursA
de l’endothélineA avait été impliquée dans la
progression des cancers de la prostate et le
développement des métastases osseuses. Une
étude de phaseII randomisée(1) avait montré
des résultats positifs en termes de SG mais non
de survie sans progression, et motivé un vaste
programme, ENTHUSE (EndothelinAUse),
composé de 3études de phaseIII évaluant le
zibotentan dans les CPRCm et les CPRC non
métastatiques. Les 3études sont négatives(2).
Après l’échec de l’atrasentan(3), cela enterre
définitivement le concept.
P. Beuzeboc, Paris
•Fizazi KS, Higano CS, Nelson JB et al. Phase III, randomized,
placebo-controlled study of docetaxel in combination with
zibotentan in patients with metastatic castration-resistant
prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(14):1740-7.
1.James ND, Caty A, Borre M et al. Safety and efficacy of
the specific endothelin-A receptor antagonist ZD4054 in
patients with hormone-resistant prostate cancer and bone
metastases who were pain free or mildly symptomatic: a
double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial.
Eur Urol 2009;55(5):1112-23.
2.Nelson JB, Fizazi K, Miller K et al. Phase 3, randomized,
placebo-controlled study of zibotentan (ZD4054) in patients
with castration-resistant prostate cancer metastatic to bone.
Cancer 2012;118(22):5709-18.
3.Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA et al. A phase 3
randomized controlled trial of the efficacy and safety of
atrasentan in men with metastatic hormone-refractory
prostate cancer. Cancer 2007;110(9):1959-66.
Histoire naturelle du cancer
delaprostate précoce localisé :
l’expérience suédoise
d’un suivi de30ans
La plupart des cancers de la prostate
localisés sont qualifiés d’indolent
disease avec pas ou peu de décès spé-
cifiques à 15 ans. Pour apprécier leur his-
toire naturelle, cette équipe a conduit une
étude prospective de suivi sur une cohorte
de 223 patients successifs, d’une région du
centre de la Suède, présentant un cancer de
la prostate localisé, initialement simplement
surveillé. Un traitement hormonal n’était
instauré qu’en cas d’appa rition de symp-
tômes. Il s’agit de résultats réactualisés,

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
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Figure. Histoire naturelle du cancer de la prostate localisé : série suédoise de 223 patients simplement surveillés.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20 25
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20 25
D’après Popiolek M et al. Eur Urol 2013;63(3):428-35.
Probabilité de survieProbabilité de survie
Années avant décès par cancer de la prostate
Stade T0d
Stade T01
Stade T1/T2
Grade I
Grade II
Grade III
Années avant décès par cancer de la prostate
Probabilités de survie à 30 ans en fonction du stade et du grade
défi nitifs avec un suivi de 32 ans. Tous les
patients sont décédés, sauf 3 (1,3 %) ; 90 ont
présenté une évolution locale (41,4 %) et
41 (18,4 %), une progression métastatique.
Au total, 38 patients (17,0 %) sont décédés
de l’évolution de leur cancer. Les 9 patients
dont le score de Gleason était compris entre
8 et 10 sont décédés dans les 10 ans suivant
le diagnostic, dont 5 (55 %) de leur cancer.
Il faut relever que 142 patients (63,7 %)
n’ont reçu ni radiothérapie ni hormono-
thérapie. Au cours des 20 premières années,
la baisse de la survie des patients présen-
tant une tumeur non palpable était lente,
pour s’accé lérer ensuite entre 20 et 25 ans
(fi gure).
Commentaire. Si maladie indolente il y a (une
large majorité des patients décèdent d’autres
causes), il faut néanmoins constater qu’elle
présente, à long terme, dans un pourcentage
important des cas, même pour des tumeurs à bas
risque, une progression locale et métastatique
source de morbidités de la maladie et d’effets
indésirables des traitements. Il est utile, facile
et objectif de considérer la mortalité spécifi que
comme critère principal sur le plan statistique ;
cependant, pour les patients, il est plus important
de vivre le mieux possible ces années de vie,
sans passer par des résections transuréthrales,
une castration prolongée et autres effets des
traitements généraux, ou des complications des
métastases osseuses. Comment mieux identifi er les
vraies tumeurs à bas risque pour éviter les surtrai-
tements ? Le problème reste toujours posé en
attendant d’éventuelles signatures génomiques.
Les résultats d’un Oncotype DX spécifi quement
dévolu au cancer de la prostate sont en attente.
P. Beuzeboc, Paris
•Popiolek M, Rider JR, Andrén O et al. Natural history of early,
localized prostate cancer: a fi nal report from three decades
of follow-up. Eur Urol 2013;63(3):428-35.
Cibler SPINK1
dans les cancers dela prostate
La glande prostatique sécrète toute une
variété de protéases, comme le PSA ou la
trypsine. SPINK1 (Serine Peptidase INhibitor,
Kazal type 1) code pour une protéine sécrétée
extracellulaire qui est un inhibiteur de la
trypsine, isolé initialement dans le pancréas
bovin par Kazal et al. Le correspondant
humain a été reconnu dans le suc pancréa-
tique. SPINK1 a été ensuite identifi é comme
un peptide urinaire associé à une tumeur de
l’ovaire sous le nom de TAT1 (Tumor-Associated
Trypsin inhibitor). Le rôle de TAT1 comme
marqueur pronostique a été rapporté dans
plusieurs types de tumeurs. La plupart des
tumeurs exprimant TAT1 expriment aussi la
trypsine, qui active des métalloprotéinases
et pourrait participer à la cascade des pro-
téases impliquées dans l’invasion tumorale.
L’expression de SPINK1 est retrouvée dans
environ 10 % des cancers de la prostate. Elle
définit un sous-type agressif de tumeurs
associées de façon constante à une absence
de gène de fusion. L’équipe du Ann Arbor
(Michigan) a étudié le potentiel de SPINK1
comme cible thérapeutique extra cellulaire
dans les cancers de la prostate (2). Les résultats
suggèrent que SPINK1 jouerait un rôle dans
l’invasion et la prolifération tumorales par des
mécanismes à la fois autocrines et paracrines.
Les eff ets de SPINK1 sont en partie médiés par
des interactions avec l’EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) – il faut noter que la séquence
de SPINK1 présente 50 % d’homologie avec
celle de l’EGF. Les eff ets de L’EGF et de SPINK1
semblent additifs, ce qui suggère l’implica-
tion d’autres mécanismes. Le traitement de
modèles de xénogreffes de cancers de la

Revue de presse
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
90
prostate exprimant SPINK1 par des anticorps
monoclonaux anti-SPINK1 ou anti-EGFR réduit
respectivement d’environ 60 et 40 % la crois-
sance tumorale (de 75 % quand on les associe).
Ce traitement n’a, en revanche, aucun effet
dans des modèles n’exprimant pas SPINK1
(comme les xénogreffes classiques PC3).
Commentaire. Un peu à l’exemple de HER2 dans
les cancers du sein, ces données pourraient servir
de rationnel à des traitements ciblés comme le
cétuximab ou même des anticorps monoclonaux
anti-SPINK1. SPINK1 pourrait servir de biomar-
queur, notamment dans les cancers traités par
hormonothérapie(3). La mesure de SPINK1 dans le
sérum (mais aussi dans l’urine) pourrait également
être utile à la sélection des patients qui pourront
bénéficier d’un traitement ciblé. SPINK1 jouant
physiologiquement un rôle important en inhibant
l’activation de la trypsine dans le pancréas, il
pourrait exister, pour d’éventuels anticorps anti-
SPINK1, un risque d’induire des pancréatites.
P. Beuzeboc, Paris
1.Stenman UH. Words of wisdom. Re: Therapeutic targeting
of SPINK1-positive prostate cancer. Eur Urol 2012;62(4):733-4.
2.Ateeq B, Tomlins SA, Laxman B et al. Therapeutic tar-
geting of SPINK1-positive prostate cancer. Sci Transl Med
2011;3(72):72ra17.
3.Leinonen KA, Tolonen TT, Bracken H et al. Association of
SPINK1 expression and TMPRSS2:ERG fusion with progno-
sis in endocrine-treated prostate cancer. Clin Cancer Res
2010;16(10):2845-51.
Androgènes sériques :
biomarqueurs pronostiques
Le maintien d’un taux de testostérone
en dessous du seuil de 0,5 ng/ ml, qui
définit de façon conventionnelle et inter-
nationale le taux de castration, est requis dans
tous les essais thérapeutiques concernant les
CPRC. Dans cette situation, les sources non
gonadiques de testostérone peuvent être les
glandes surrénales et les cellules tumorales,
qui sont capables de surexprimer les enzymes
de la synthèse des androgènes et de synthé-
tiser de la testostérone à partir du cholestérol
et de la progestérone circulante (1, 2). Les
autres androgènes, comme l’andro stènedione
et le sulfate de déhydro épiandro stérone
(DHEA), sont aussi des agonistes du RA favori-
sant la progression tumorale. Cette étude (3) a
été réalisée à partir de l’essai COU-AA-301, qui
a montré que l’association acétate d’abiraté-
rone (AA) + prednisone augmentait la survie
après docétaxel dans les CPRCm. La question
posée était de savoir si les taux d’androgènes
circulants (à défaut de pouvoir les mesurer en
intratumoral en pratique courante) pouvaient
avoir une valeur pronostique et/ ou prédictive
de la réponse à l’AA. C.J. Ryan et al. (4) ont
évalué la relation entre les taux d’androgènes
sériques mesurés par des techniques ultrasen-
sibles (seuil de précision de 0,05 ng/ ml pour la
testo stéro némie) et la survie globale (SG). Les
taux médians de testostéronémie, d’androstè-
nedione et de DHEA étaient similaires dans les
2 bras (93 % des patients avaient un taux de
testostérone inférieur à 0,1 ng/ ml). Les résul-
tats montrent que la testostérone sérique à la
baseline, mesurée par des techniques ultra-
sensibles (5), est pronostique, indépendam-
ment du bras de traitement. La médiane de
survie s’améliore avec chaque augmentation
de quartile de niveau de testostéronémie. Une
relation similaire est observée avec les taux
d’andro stènedione et de DHEA, ce qui suggère
qu’il n’y a pas d’androgènes prédominants
responsables de cette agressivité particulière.
Commentaire. Les taux d’androgènes sériques
sont fortement corrélés à la survie (p<0,0001)
en analyse bi- ou multivariée. Les patients traités
par AA ayant des taux d’androgènes au-dessus de
la médiane présentent une médiane de survie de
17,5 à 17,9mois et survivent plus longtemps que
les patients dont le taux est inférieur à la médiane
(13,6 à 14,4mois). Ces résultats sont concordants
avec l’hypothèse que la progression tumorale
dans un contexte où le taux de testostérone
est très faible représente un état biologique et
clinique plus agressif. Comme biomarqueur
pronostique, la testostéronémie pourrait servir
de facteur de stratification dans de futures études
sur les CPRCm. Le traitement avec l’AA a montré
sa supériorité par rapport à la prednisone seule,
quels que soient les niveaux d’androgènes. L’effet
le plus important du traitement a été observé chez
les patients présentant les taux les plus faibles
d’androgènes. Cela reflète la possibilité que des
taux de testostéronémie bas peuvent se distinguer
de taux bas en intratumoral. La relation entre
les androgènes circulants et intratumoraux reste
mal comprise.
P. Beuzeboc, Paris
1.Cai C, Chen S, Ng P et al. Intratumoral de novo steroid
synthesis activates androgen receptor in castration-
resistant prostate cancer and is upregulated by treat-
ment with CYP17A1 inhibitors. Cancer Res 2011;
71(20):6503-13.
2.Locke JA, Guns ES, Lubik AA et al. Androgen levels increase
by intratumoral de novo steroidogenesis during progres-
sion of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res
2008;68(15):6407-15.
3.Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone ace-
tate for treatment of metastatic castration-resistant
prostate cancer: final overall survival analysis of the
COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-
controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):
983-92.
4.Ryan CJ, Molina A, Li J et al. Serum androgens as prognostic
biomarkers in castration-resistant prostate cancer: results
from an analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol
2013;31(22):2791-8.
5.Riggs SB, Lee G, LaRochelle J et al. Development of an
ultrasensitive testosterone assay to redefine castration resis-
tant prostate cancer: an important tool for future research
and clinical decisions. Presented at the American Society of
Clinical Oncology Genitourinary Meeting, San Francisco, CA,
February 14-16, 2008.
Résistance croisée
entre l’AA etl’enzalutamide
dans les CPRCm prétraités
par docétaxel
L’AA en association avec la prednisone et
l’enza lutamide (MDV3100) a obtenu l’AMM
après docétaxel dans les CPRCm à la suite
des résultats des études de phase III COU-
AA-301 (1) et AFFIRM (2) qui ont montré
une amélioration de la SG. Cette expé-
rience monocentrique de l’institut Gustave-
Roussy (3) est la première analysant les
réponses thérapeutiques à l’AA chez des
patients ayant déjà reçu de l’enzalutamide.
Elle repose sur les données de 38 sujets
traités par enzalutamide dans le cadre de
l’étude AFFIRM. La durée médiane du trai-
tement par l’enzalutamide a été de 8 mois ;
17 patients (45 %) n’ont pas présenté de
baisse du taux de PSA de plus de 50 %, 4
ont été retraités par docétaxel, 1 par caba-
zitaxel avant AA. Trois patients (8 %) ont
obtenu une réponse biologique (baisse du
taux de PSA ≥ 50 %), et 7 (18 %), une baisse
supérieure ou égale à 30 % du taux de PSA.
Sur les 12 sujets avec des cibles mesurables,
seul 1 (8 %) a présenté une réponse objective
confirmée. La médiane de survie sans pro-
gression (SSP) a été de seulement 2,7 mois
(IC
95
: 2,3-4,1 mois), pour une durée médiane
de traitement de 3 mois. La médiane de SG
a été de 7,2 mois.

Revue de presse
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
91
Commentaire. Cette activité modeste, inférieure
à celle que laissaient espérer les données de l’étude
d’enregistrement, peut être liée à une utilisation trop
tardive de l’enzalutamide. Elle a été confirmée dans
une série américaine de 30patients où la médiane
de durée du traitement était de 13semaines(4).
Elle peut aussi être la conséquence d’une résistance
croisée entre les 2nouvelles hormonothérapies,
bien que leur mécanisme d’action soit différent.
Dans l’étude COU-AA-301, une réponse biologique
a été rapportée dans 29 % des cas, et la médiane de
SSP était de 5,6mois. Actuellement, il existe peu de
données sur les mécanismes de résistance à l’AA ou
à l’enzalutamide, en dehors des variants d’épissage
qui confèrent une transactivation du RA indépen-
dante du ligand (par perte de la partie COOH
terminale portant où se trouve le site d’insertion
du ligand). L’activation de la prolifération à partir
des récepteurs membranaires et de la voie PI3K/
AKT pourrait aussi être en cause dans le dévelop-
pement de mécanismes de résistance. L’association
des 2hormonothérapies pourrait permettre de
contourner en partie certains mécanismes de
résistance. En ce qui concerne l’efficacité de l’enza-
lutamide après AA, il n’existe aucune donnée. Il
sera primordial de faire une analyse précoce
des premiers patients inclus dans l’étude d’ATU
française en cours.
P. Beuzeboc, Paris
1.De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone
and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl
J Med 2011;364(21):1995-2005.
2.Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with
enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl
J Med 2012;367(13):1187-97.
3.Loriot Y, Bianchini D, Ileana E et al. Antitumour activity of
abiraterone acetate against metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel and enzaluta-
mide (MDV3100). Ann Oncol 2013;24(7):1807-12.
4.Noonan KL, North S, Bitting RL et al. Clinical activity of
abiraterone acetate in patients with metastatic castration-
resistant prostate cancer progressing after enzalutamide.
Ann Oncol 2013;24(7):1802-7.
Pronostic des cancers
delaprostate survenant
danslecontexte d’une mutation
constitutionnelle d’un gène BRCA
Les mutations constitutionnelles des gènes
BRCA, responsables des formes héréditaires
des cancers du sein et de l’ovaire, sont asso-
ciées à une augmentation du risque d’autres
types tumoraux (en particulier pour les muta-
tions du gène BRCA2) : prostatiques, pan-
créatiques et mélanome cutané. En ce qui
concerne le cancer de la prostate, le risque
relatif est évalué à plus de 8 pour les hommes
âgés de moins de 65 ans porteurs d’une muta-
tion de BRCA2, et à plus de 3 dans le contexte
des mutations de BRCA1. Différentes séries,
portant sur de faibles effectifs et parfois
restreintes à des mutations spécifiques fon-
datrices (mutation “islandaise” et mutations
“ashkénazes” notamment), suggèrent que le
pronostic de ces cancers serait plus sombre.
L’objectif du travail de E. Castro et al. était de
préciser ce point. En pratique, les caractéris-
tiques histopronostiques et les paramètres
de survie ont été évalués chez 2 019 hommes
atteints d’un cancer prostatique, porteurs
(n = 79) ou non (n = 1 940) d’une muta-
tion constitutionnelle d’un gène BRCA. Les
individus porteurs d’une mutation étaient
issus de 2 cohortes prospectives : EMBRACE
(EpideMiological study of BRCA1/2 mutation
carriErs) et UKGPCS (United Kingdom Genetic
Prostate Cancer Study). Il s’agissait d’une
mutation de BRCA1 dans 18 cas et d’une
mutation de BRCA2 dans 61 cas. Les indi-
vidus non porteurs d’une mutation étaient
issus de la cohorte britannique UKGPCS. Ils
étaient tous âgés de 65 ans ou moins au diag-
nostic et/ ou avaient au moins 1 apparenté
au premier degré atteint. Les modalités de
la prise en charge et du suivi des patients
n’étaient pas standardisées, mais conformes
aux recommandations professionnelles. Les
résultats de cette étude peuvent se résumer
de la façon suivante :
✓ fréquence significativement plus élevée
des formes peu différenciées (score de Gleason
≥ 8), des stades T3/ T4 et des métastases gan-
glionnaires et/ou à distance au moment du
diagnostic en cas de mutation de BRCA ;
✓ survie spécifique significativement plus
longue pour le groupe de patients sans muta-
tion de BRCA (15,7 versus 8,6 ans [HR = 1,8 ;
p = 0,015] en analyse multivariée) ;
✓pour les formes localisées au diagnostic,
survie spécifique à 5 ans et survie sans méta-
stase à 5 ans significativement plus longues
pour le groupe de patients sans mutation de
BRCA (96 versus 82 % [HR = 2,6 ; p = 0,01], et
93 versus 77 % [HR = 2,7 ; p = 0,009] respec-
tivement).
Commentaire. Ce travail conclut à la plus
grande sévérité des cancers de la prostate
associés aux mutations des gènes BRCA, et en
particulier aux mutations de BRCA2. L’histoire
naturelle des cancers associés aux mutations
de BRCA1 semble être plus favorable et se
rapprocher de celles des cancers non associés
à une mutation. Cette étude n’avait cependant
pas pour objectif de répondre à cette question, et
n’avait pas la puissance statistique requise. Quoi
qu’il en soit, ces données viennent à l’appui de
l’augmentation du risque de cancer de la prostate
pour justifier la mise en place d’un dépistage
systématique chez les hommes porteurs d’une
mutation de BRCA.
B. Buecher, Paris
•Castro E, Goh C, Olmos D et al. Germline BRCA mutations
are associated with higher risk of nodal involvement, distant
metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer.
J Clin Oncol 2013;31(14):1748-57.
Syndrome de Lynch
et cancer de la prostate
Le syndrome de Lynch est une forme hérédi-
taire de cancer colorectal sans polypose liée à
une mutation constitutionnelle d’un gène du
système de réparation des mésappariements
de l’ADN appelé MMR (MisMach Repair) :
MLH1 ou MSH2 le plus souvent, MSH6 plus
rarement, PMS2 exceptionnellement. Les
risques tumoraux ne concernent pas seule-
ment le côlon et le rectum, mais également
l’endomètre, les ovaires, l’estomac, les voies
excrétrices urinaires (haut appareil princi-
palement) et les voies biliaires. Ces risques
ont été récemment précisés par l’étude
multicentrique française ERISCAM (1). Une
augmentation modérée du risque d’autres
types de cancers (pancréatique, cérébral,
mammaire et prostatique notamment) a éga-
lement été évoquée. Cette augmentation est
cependant incertaine et mal documentée. Elle
ne se traduit, à l’heure actuelle, par aucune
recommandation de dépistage systématique.
L’étude de V.M. Raymond et al. (2) visait à
évaluer le risque de cancer de la prostate
chez les hommes atteints d’un syndrome de
Lynch. La population de cette étude est une
cohorte de 4 127 hommes correspondant aux