L Radiothérapie stéréotaxique des cancers de la prostate localisés

342 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
Radiothérapie stéréotaxique
des cancers de la prostate
localisés
Stereotactic radiotherapy for localized prostate cancer
M. Labidi*, Y. Pointreau**, M. Bollet*, H. Lamallem*, F. Pene*, A. Toledano*
* Centre de radiothérapie Hartmann,
Levallois-Perret.
** Centre Jean-Bernard, clinique
Victor-Hugo, Le Mans.
L
a radiothérapie (RT) est un des piliers du traite-
ment contre le cancer et reste le plus souvent
utilisée en traitement normofractionné, c’est-
à-dire comportant de faibles doses par séance
(1,8 à 2,2 Gy en général), à raison de 4 à 5 séances
par semaine et plusieurs semaines de traitement
(5 à 8 semaines). Dans le cas des cancers de la pros-
tate, l’irradiation est une alternative reconnue à la
chirurgie (prosta tectomie totale), en particulier dans
le cas de cancers localisés.
Le traitement par irradiation classique normo-
fractionnée peut être vécu comme trop long par
les patients (grand nombre de déplacements entre
le domicile et les centres de traitement) et utilise de
nombreuses ressources au sein de nos plateaux tech-
niques (séances itératives) ; de plus, les cancers de la
prostate semblent être un modèle de sensibilité à la
dose par fraction. Autant de raisons pour lesquelles
les stratégies de traitements hypofractionnés, et
notamment stéréotaxiques, se sont développées.
Les plateaux techniques modernes allient les déve-
loppements technologiques (imagerie, informatique,
accélérateurs linéaires) et l’assurance qualité, pour
permettre aux patients d’accéder aux traitements
innovants afi n d’améliorer tolérance et effi cacité
de la RT.
Défi nition et rationnel
On qualifi e d’hypofractionnée une RT dont la dose
par fraction (par séance) est supérieure à 2,2 Gy, ce
qui présente l’avantage d’une diminution du nombre
de séances. Celle-ci peut également être associée à
une accélération de la RT (dose par semaine supé-
rieure à 11 Gy) et donc à un raccourcissement du
temps global de traitement. Lorsque la dose par
séance augmente signifi cativement et ramène le
nombre de séances à moins de 10, et que l’irradiation
est très précise (ordre de grandeur du millimètre
avec un gradient de dose très élevé), on parle de
radiothérapie stéréotaxique (RTS) ; si cette dose
est unique, on parle alors de radiochirurgie. Ces
dernières techniques se sont développées dans les
années 1950 avec le traitement des tumeurs intra-
crâniennes, qui ont l’avantage d’être peu mobiles ; les
progrès technologiques permettent actuellement,
et elles le permettront sûrement encore davantage
dans les décennies à venir, de réaliser ces traite-
ments dans le cas de tumeurs extracrâniennes, dont,
depuis peu, celle de la prostate. Ces irradiations
soulèvent des questions quant à leur effi cacité et
à leur tolérance.
Hypofractionnement
Certains pays, dont le Canada ou la Grande-Bretagne,
ont très tôt développé les irradiations hypofraction-
nées, essentiellement à cause des distances entre
les centres de RT et le domicile des patients, ou par
manque de machines. De plus, des travaux anciens
et d’autres plus récents ont démontré une véritable
sensibilité des carcinomes prostatiques à la dose par
séance. En effet, pour chaque type histologique et
chaque tissu tumoral existe une sensibilité intrin-
sèque spécifi que mesurable par une radiosensibilité
à la dose par fraction (notion, exprimée en grays,
qui lui est inversement proportionnelle) et par la
fraction cellulaire survivante à la dose de 2 Gy.
M. Labidi

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 343
L’intégration des réponses biologiques et cellulaires aux rayonnements est aujourd’hui indispensable afin
d’adapter le traitement à chaque tumeur. Ainsi, l’adénocarcinome prostatique, sensible au fractionnement,
semble être un bon modèle de traitement hypofractionné. Dans ce cadre, la radiothérapie stéréotaxique
s’impose de plus en plus dans la prise en charge des cancers de la prostate localisés. Les différentes séries
publiées montrent un contrôle biochimique satisfaisant ainsi qu’une toxicité génito-urinaire faible. Toute-
fois, une meilleure connaissance des contraintes techniques, liées notamment au choix du volume cible,
ainsi qu’un recul plus long sont nécessaires avant d’inclure définitivement la radiothérapie stéréotaxique
dans notre pratique quotidienne.
Mots-clés
Cancer de la prostate
Radiothérapie
Stéréotaxie
Contrôle biochimique
Toxicité
Summary
The integration of biological
and cellular responses to radia-
tion is now essential to adapt
the treatment to tumors. Thus,
the sensitivity of prostatic
adenocarcinoma seems to be
a good model of hypofrac-
tionnated radiation therapy.
In this context, stereotactic
radiotherapy is becoming
more and more interesting in
the management of localized
prostate cancer. The published
series show an acceptable
biochemical control and a
minimal genitourinary toxicity.
However, technical constraints
connected with the choice of
the target volume, and a longer
follow-up are necessary before
including permanently stereo-
tactic radiotherapy in our daily
practice.
Keywords
Prostate cancer
Radiotherapy
Stereotactic
Biochemical control-toxicity
Les carcinomes à prolifération rapide, compte
tenu du rapport alpha/bêta élevé, seront ainsi peu
sensibles à la dose par fraction alors que les tissus
sains de soutien y seront sensibles. Ainsi, l’intérêt
principal de fractionner le traitement avec 2 Gy par
séance est de réduire les toxicités tardives en gardant
un impact sur les tumeurs malignes. Des données
récentes suggèrent un rapport alpha/bêta très bas
pour les cancers prostatiques, probablement aux
alentours de 2 Gy (1-3), se traduisant par une sensi-
bilité à la dose par fraction. Sur ces constatations
logistiques et radiobiologiques, il semble donc peu
légitime de fractionner la dose totale d’irradiation
pour les cancers de la prostate, mais il serait plutôt
pertinent de tester de fortes doses pour réduire la
durée du traitement et espérer une effi cacité au
moins équivalente, sous réserve d’un contrôle rigou-
reux de la délivrance. Nous nous intéresserons donc
aux schémas très hypofractionnés (au moins 5 Gy
par séance) et accélérés dans le cadre des irradiations
en conditions stéréotaxiques, bien que plus récents
et moins répandus que les hypofractionnements
moins intenses (2,5 à 5 Gy par fraction).
Radiothérapie stéréotaxique
L’idée est donc d’utiliser de fortes doses par séance,
sur un volume le plus souvent limité à la prostate,
avec une grande précision balistique. À l’heure
actuelle, aucun essai randomisé n’a été publié, mais
des études de faisabilité ont rapporté des résultats
intéressants et plusieurs séries sont mentionnées
dans la littérature.
Sur la base d’un calcul d’équivalence de dose, le fait
de délivrer une forte dose par séance, sur un faible
nombre de séances et pendant une courte période,
équivaut à un niveau de dose au moins égal, voire
supérieur, à celui qui aurait été atteint en irradiation
normofractionnée.
Pour un traitement conformationnel classique
délivrant plus de 70 Gy, le chiffre de contrôle
biochimique à 5 ans est de l’ordre de 70 à 90 %,
principalement en cas d’irradiation en modula-
tion d’intensité avec épargne des organes à risque
(rectum et vessie principalement). Plus la dose
totale est élevée, plus le contrôle biochimique est
important, faisant la preuve du concept d’escalade de
dose (4, 5). Une étape supplémentaire est de délivrer
cette forte dose au sein du tissu tumoral, non pas
de manière virtuelle sur une dosimétrie physique
fondée sur un scanner balistique fi xe, mais en tenant
compte des déplacements de la tumeur : c’est la
RT guidée par l’image. Ces mouvements peuvent
être suivis par un recalage et un repositionnement
à chaque fraction (mouvements interfractions) ou
mieux, durant la délivrance du traitement (mouve-
ments intrafractions par tracking) nécessitant une
précision technologique majeure.
Les Anglais ont été les précurseurs, dans les
années 1970, avec des schémas de 36 Gy en 6 séances,
mais seul l’impact clinique était noté puisque le
dosage du PSA n’était pas encore coutumier (6). Ils
rapportaient de bons résultats cliniques avec non
seulement une faible morbidité, mais aussi des
courbes de survie globale superposables à celle d’une
population non porteuse d’un cancer prostatique.
Dans un premier article publié en 2007, l’équipe
coréenne de C. Choi (7) a proposé une dose totale
de 32 à 36 Gy en 4 séances à 44 patients principa-
lement de risque intermédiaire ou à haut risque. Les
toxicités rapportées étaient modérées et le contrôle
biochimique à 3 ans était médiocre (78 %), mais la
population était probablement mal sélectionnée.
Dans une autre série publiée la même année,
les auteurs ont délivré 33,5 Gy en 5 séances à
40 patients, mais cette fois de bas risque (8). Ils
rapportaient une survie sans progression bio chimique
à 4 ans de 90 % ainsi que l’absence de toxicité tardive
de grade 3 et seulement 2 cas de toxicités urinaires
aiguës de grade 3. Une toxicité aussi faible a égale-
ment été rapportée par C.I. Tang et al. (9) dans le
cadre d’une étude de phase I/II délivrant 35 Gy en
5 séances à des malades atteints d’un cancer de la
prostate localisé à bas risque.
En 2009, 2 autres séries intéressantes ont été
mentionnées. La première par C.R. King et al. (10)
évaluait un schéma de 36,25 Gy en 5 séances de
7,25 Gy chez 41 patients. Avec un recul de 33 mois,
aucune rechute biochimique n’était décrite ; on
notait 5 % de toxicité urinaire de grade 3 et 24 %
de grade 2, ainsi que l’absence de toxicité rectale
de grade 3 et 15 % de grade 2. L’autre série était
menée par J.L. Friedland et al. (11) sur 112 patients
Résumé

Figure 2. Distribution
de dose d’une irra-
diation prostatique
en conditions stéréo-
taxiques.
Figure 3. Distribution de dose en radiothérapie stéréo-
taxique de la prostate.
Figure 1. CyberKnife®.
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DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
principalement à faible risque. La dose était de
35 Gy en 5 séances consécutives. Avec un recul de
24 mois, le contrôle biochimique était de 98 % (PSA
médian à 0,78 ng/ml) et les auteurs rapportaient
également l’absence de toxicité de grade 3 urinaire.
Deux patients étaient en rechute locale, dont 1 avec
métastases. Par ailleurs, 82 % des patients rappor-
taient une préservation de leur fonction érectile. Le
même fractionnement a été rapporté par G. Bolzicco
et al. (12) pour 45 patients de grade intermédiaire
ou bas. Le suivi avec un recul médian de 20 mois
ne retrouvait aucune rechute et seulement 1 cas de
toxicité rectale de grade 2.
S. Aluwini et al. ont rapporté, en 2010 (13), les
résultats d’une petite étude de phase I/II, portant
sur 10 malades à bas risque ou intermédiaire, d’âge
médian de 71 ans, avec un suivi faible de 5 mois. Les
patients recevaient 38 Gy en 4 fractions de 9,5 Gy.
L’IPSS (International Prostate Symptom Score) à
3 mois était inchangé par rapport aux chiffres
initiaux et les toxicités étaient modérées. Aucune
donnée d’efficacité n’était rapportée.
La plus importante série publiée est celle de A.J. Katz
et al. (14) avec 304 patients traités. Il s’agit d’une
étude prospective avec inclusion de tumeurs classées
T1c (n = 280) et T2a (n = 24). Le PSA médian était
de 5,8 ng/ml. La classification de D’Amico retrouvait
211, 81 et 12 patients respectivement à risque bas,
intermédiaire et haut. Une hormonothérapie (HT)
a été administrée à près de 19 % des malades. Les
patients recevaient 5 fractions en 5 jours consécutifs
pour des doses totales de 35 Gy (groupe 1 [n = 50] :
5 x 7 Gy) ou de 36,25 Gy (groupe 2 [n = 254] :
5 x 7,25 Gy) avec tracking sur 4 grains d’or intra-
prostatique. Le critère de jugement principal était
la rechute biochimique (nadir + 2 ng/ ml) unique-
ment chez les patients ayant un suivi d’au moins
12 mois et non traités par HT. Avec un suivi médian
de 30 mois pour le groupe 1, aucun échec biologique
n’était rapporté et les toxicités aiguës urinaires et
digestives de grade 2 s’élevaient à 4 %. Un seul cas
de grade 2 urinaire tardif était décrit. Avec un suivi
médian de 17 mois pour le groupe 2, 4 échecs bio-
logiques étaient rapportés (2 étaient à bas risque
et 2 à haut risque). Les biopsies étaient positives
pour 1 seul patient. Les toxicités aiguës urinaires et
digestives de grade 2 étaient respectivement de 3,6
et 4,7 %. Les toxicités tardives urinaires et digestives
de grade 2 étaient respectivement de 2,9 et 5,8 %.
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DOSSIER
Une seule toxicité tardive urinaire de grade 3 était
rapportée. Les toxicités n’étaient pas statistiquement
différentes entre les 2 groupes. Ces scores urinaires
et digestifs de qualité de vie se dégradaient juste
après les traitements puis retrouvaient leur niveau
antérieur et le score sexuel diminuait globalement de
10 %. Bien que le recul soit encore faible, les résultats
obtenus sont intéressants en ratio toxicité/contrôle
biochimique. L’actualisation sera décrite plus loin.
D’autres séries ont été publiées ou communiquées
en 2011. L’équipe de C. Mantz et al. (15) a rapporté
ses résultats pour 65 patients à bas risque avec un
suivi de 36 mois. Les patients recevaient 40 Gy
en 5 fractions de 8 Gy avec 100 % d’efficacité
bio chimique à 3 ans puisque aucun échec n’était
décrit. Cependant, les toxicités n’étaient pas rappor-
tées. L’étude de phase I menée par S.M. McBride
et al. (16) portait sur seulement 10 malades de bas
risque recevant 36,3 Gy en 5 fractions de 7,3 Gy et
34 patients recevant 37,5 Gy en 5 fractions de 7,5 Gy.
Avec un recul de 45 mois, la survie à 3 ans sans échec
biochimique était de 98 %. Des toxicités tardives de
grade supérieur ou égal à 2 étaient décrites pour 12 %
des patients. T.P. Boike et al. (17) ont aussi réalisé une
phase I sur 45 patients de bas risque ou de risque
intermédiaire. Trois groupes de 15 premiers patients
furent constitués, qui recevaient en 5 séances respec-
tivement 45 Gy, 47,5 Gy et 50 Gy. Avec un recul de
30, 18 et 12 mois, aucun échec biochimique n’était
rapporté et 18 % de grade tardif supérieur ou égal
à 2 étaient décrits. Enfi n, l’équipe de J.K. Kang (18)
a traité 3 séries de patients tous grades confondus.
Les schémas étaient en 4 fractions avec des doses
totales respectives de 32, 34 et 36 Gy pour 5, 28 et
11 patients. Avec un recul de 40 mois, les contrôles
biochimiques allaient de 91 à 100 %, et des toxi-
cités tardives de grade supérieur ou égal à 2 étaient
rapportées pour 11 % des patients.
Plus récemment, en 2012 et 2013, de nouvelles
données sont venues conforter les précédentes.
D.B. Fuller et al. (19) ont inclus 51 patients de bas
risque et de risque intermédiaire. La survie à 4 ans
sans échec biochimique était de 98 % avec seule-
ment 2 % de toxicités tardives de grade supérieur
ou égal à 2. Les patients recevaient une irradiation
de 38 Gy en 4 séances de 9,5 Gy.
L’équipe de S. Jabbari (20) a publié une effi cacité
de 100 % de contrôle biologique à 18 mois pour
38 patients traités tous grades confondus. Vingt
patients ont été traités en 4 fractions de 9,5 Gy et les
18 autres, en 2 séances de 9,5 Gy seulement. Seuls
3 % de grade tardif supérieur ou égal à 2 étaient
décrits. C. Oliai et al. (21) ont traité 70 patients
par CyberKnife® (51 % à bas risque, 31 % de risque
intermédiaire et 17 % à haut risque) dont un tiers ont
également reçu une HT. L’irradiation a été faite en
5 séances avec des doses totales de 37,5 Gy (groupe
haute dose), 36,25 Gy et 35 Gy pour respectivement
29, 36 et 5 patients. Les nadirs PSA étaient à 0,3
et 0,2 ng/ml (groupe haute dose) pour des reculs
médians respectifs de 27 et 37 mois. Les survies sans
échecs biochimiques à 3 ans étaient de 100, 95 et
77,1 % pour les bas, intermédiaire et haut risques.
Des toxicités urinaires aiguës de grade 3 étaient
rapportées pour 4 % des patients et des toxicités
urinaires tardives de grade 3, pour 3 %. Une analyse
rétrospective a été conduite par L.N. Chen et al. (22)
sur 100 patients traités en 5 séances pour des doses
totales de 35 ou 36,25 Gy, dont 11 ont reçu une HT.
À 2 ans le PSA médian avait diminué à 0,49 ng/ ml
(valeur de référence : 6,2) et 1 patient (initialement
à haut risque) était en échec. Les toxicités rappor-
tées étaient faibles. Il peut être noté que 79 % des
patients initialement actifs avaient gardé une sexua-
lité identique. Il faut toutefois prendre cette dernière
information avec prudence, car, dans un essai de
phase II incluant 32 patients (23), une dysfonction
érectile était rapportée pour 71 % d’entre eux à 3 ans.
Les mêmes fractionnements (35 ou 36,25 Gy) ont été
réalisés par l’équipe de A.W. Ju (24) pour 41 patients
à risque intermédiaire. Le PSA médian était passé de
7,67 à 0,64 ng/ml, avec un suivi médian de 21 mois.
Un total de 40 patients était contrôlé et aucune
toxicité de grade supérieur à 3 n’était décrite. Dans
la série de A. Loblaw et al. (25), tous les patients
recevaient une dose de 35 Gy en 5 fractions sur un
accélérateur standard et tous étaient de bas risque.
Le contrôle biochimique à 5 ans était de 98 %. En
aigu, aucune toxicité de grade 3 n’était rapportée, si
ce n’est 1 % de toxicités génito-urinaires. En tardif,
1 % de toxicités génito-urinaires et gastro-intesti-
nales de grade supérieur à 3 étaient décrites.
D’autres séries ont été actualisées comme celle de
D.E. Freeman et al. (26), avec un recul de 5 ans. Ils
ont repris 41 patients consécutifs à bas risque sans
HT. La survie sans progression biochimique était de
93 %, seul 1 cas de toxicité tardive génito-urinaire
était rapporté.
Enfi n, la série importante de A.J. Katz et al. a été
très récemment actualisée (27) avec un recul de
6 ans qui commence à être signifi catif. Parmi les
304 patients inclus, aucun n’avait eu de toxicités
aiguës de grade 3 ou 4. Cinq patients du groupe 1
(36,25 Gy) ont décrit des toxicités tardives urinaires
de grade 3 (versus 1 dans la publication à 30 mois
de recul). Une baisse des fonctions sexuelles était

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Radiothérapie stéréotaxique des cancers de la prostate localisés
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
rapportée pour 20 % des patients. La survie sans
rechute biochimique à 5 ans était de 97 % pour les
bas risques, 90,7 % pour les risques intermédiaires et
74,1 % pour les hauts risques. Le taux de PSA médian
à 5 ans était de 0,12 versus 5,8 ng/ml initialement
sans effet-dose. Avec ce recul tout à fait intéressant,
le contrôle biochimique était très satisfaisant et
proche des séries de curiethérapie ; au prix d’une
toxicité, d’une morbidité et de contraintes modérées.
Cette qualité de vie (questionnaire composite EPIC)
a été étudiée (28) en comparant celle d’une série
américaine (n = 216) de stéréotaxie à celle d’une
série espagnole de prostatectomie radicale (n = 123).
Une différence est notée dans les 6 premiers mois
post-thérapeutiques en défaveur de la chirurgie pour
les scores urinaires et sexuels et en défaveur de la
stéréotaxie pour le score digestif.
Essais en cours
Actuellement, sur le site ClinicalTrials.gov, une
recherche par “Prostate cancer AND radiation AND
stereotactic” retrouve 37 résultats dont 35 en début
ou en cours de recrutement ou même déjà terminés.
Malheureusement, la plupart comparent différents
schémas d’irradiation mais aucun ne se compare à la
chirurgie. Il faudra attendre encore quelques temps
pour confi rmer les résultats précédemment rapportés.
Discussion
Depuis une quinzaine d’années, nous assistons à une
incroyable évolution de la RT, avec une nette tendance
à l’augmentation des doses et à la réduction des toxi-
cités par une meilleure connaissance fondamentale
et une maîtrise des nouvelles technologies.
Concernant la stéréotaxie des cancers de la prostate,
il y a encore peu de malades en comparaison des
séries de prostatectomie ou de curiethérapie, mais
les données s’accumulent et permettront d’avoir
une bonne évaluation de ces traitements. De plus,
le recul est encore faible pour la plupart des publi-
cations mais, pour les traitements les plus longs, les
résultats sont bons et semblent se maintenir dans
le temps sans apparition de toxicités nouvelles. Un
point important est celui des schémas utilisés qui
ne sont pas homogènes, avec une tendance vers une
dose totale de 36,25 Gy, mais cette question devrait
être tranchée avec les résultats des essais à venir.
D’autres zones de fl ou restent de mise, telles que la
discussion autour des volumes à traiter et notam-
ment la prise en compte des vésicules séminales
selon les séries, la place de l’irradiation pelvienne
en cas de tumeurs à haut risque (élément qui reste
aussi à discussion en RT conformationnelle), la sélec-
tion des patients (faut-il traiter les patients à haut
risque ?) et l’adjonction ou non d’une HT (pouvant
biaiser les résultats).
Enfi n, 2 autres éléments sont à garder en tête : l’éva-
luation précise des scores de qualité de vie et le
rapport coût/effi cacité ; les études à venir devront
répondre à ces 2 points.
Conclusion
Bien que séduisants, les résultats doivent pour l’ins-
tant être pris avec circonspection compte tenu de
données cliniques encore insuffi santes en termes de
nombre de patients traités et de recul. Ces nouveaux
schémas ne sont donc pas encore transposables en
pratique quotidienne et doivent se limiter à des cas
particuliers ou être évalués dans le cadre d’essais
cliniques. ■
Les auteurs déclarent
ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Brenner D, Martinez AA, Edmundson GK et al. Direct
evidence that prostate tumors show high sensitivity to
fractionation (low alpha/beta ratio), similar to late-respon-
ding normal tissue. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(1):
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2. Daşu A. Is the alpha/beta value for prostate tumours low
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3. Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, Hendry JH. Dose
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Références bibliographiques