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En vue de l'obtention du
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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Cancérologie
JURY
Pr. Jean-Pierre DELORD - Président
Dr. Julie DECHANET-MERVILLE - Rapporteur
Pr. Massimo MASSAIA - Rapporteur
Pr. Vassili SOUMELIS - Examinateur
Dr. Marc BONNEVILLE - Examinateur
Dr. Jean-Jacques FOURNIE - Directeur de thèse
Ecole doctorale : Biologie - Santé - Biotechnologies de Toulouse
Unité de recherche : INSERM U563
Directeur(s) de Thèse : Dr. Jean-Jacques FOURNIE
Rapporteurs : Dr. Julie DECHANET-MERVILLE
Pr. Massimo MASSAIA
Présentée et soutenue par
Aude
-
Hé
lène CAPIETTO
Le 15 octobre 2010
Titre : Immunothérapie anti-cancéreuse et lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 :
stratégies contre l’échappement tumoral

“Soit A un succès dans la vie.
Alors A = x + y + z, où x = travailler, y = s'amuser, z = se taire”
Albert Einstein
A mon neveu,

REMERCIEMENTS
Doctorat d’université - EBSB - Toulouse Aude-Hélène CAPIETTO
Je remercie chaleureusement les membres du jury de m’avoir accordé le privilège de leur
présence.
Le Président du jury, le Professeur Jean-Pierre Delord.
Cher Professeur, merci de m’avoir fait l’honneur de présider ce jury de soutenance et de
nous avoir remémoré les pré-requis de l’université pour l’obtention de ce diplôme.
Les rapporteurs, le Docteur Julie Déchanet-Merville et le Professeur Massimo Massaia.
Chers rapporteurs, merci d’avoir accepté de juger mon travail et d’y avoir apporté des
observations constructives permettant d’améliorer ma réflexion sur ces travaux de thèse. Merci
aussi d’avoir bravé les grèves pour être présent le jour de la soutenance.
Les examinateurs, le Docteur Marc Bonneville et le Docteur Vassili Soumelis.
Chers examinateurs, merci d’avoir accepté de participer à ce jury et ainsi de m’avoir
permis de remettre en perspective mes travaux au travers de nos discussions. Merci aussi d’avoir
persévéré, malgré les grèves, pour être présent.
Mon directeur de thèse, le Docteur Jean-Jacques Fournié.
Jean-Jacques, je vous remercie affectueusement de m’avoir donné l’opportunité
d’intégrer votre équipe et de m’avoir fait confiance. D’avoir enrichi mon expérience
professionnelle, de m’avoir laissé m’exprimer et de l’ouverture d’esprit dont vous savez faire part
concernant de multiples discussions. Merci aussi pour votre soutien, votre humanité et votre
convivialité, en particulier lors des congrès dont je garderai un excellent souvenir grâce à vous !
Je remercie chaleureusement le Professeur Guy Laurent.
Cher Professeur, merci de m’avoir dirigée dans mon choix de laboratoire d’accueil. Je me
rappelle avec plaisir de notre première entrevue dans votre bureau un samedi après-midi et
d’une discussion entamée alors sur la génération des étudiants actuels. J’ai pris un grand plaisir
à continuer cette discussion et à réfléchir à la pratique médicale avec vous à plusieurs reprises, à
l’internat. Merci aussi de votre soutien pour la suite de ma carrière professionnelle.
Je remercie chaleureusement le Professeur Pierre Brousset.
Cher Professeur, merci de m’avoir accordé l’opportunité d’intégrer votre service
d’anatomie et cytologie pathologiques. Cette expérience est pour moi un atout considérable
pour mes connaissances personnelles et ma carrière professionnelle. Je souhaite aussi vous
remercier pour votre soutien dans mes projets de post-doctorat.
Je remercie le Docteur Arnaud Cabelguenne, pharmacien à l’Institut Claudius Regaud et le
Docteur Frédéric Béquet des laboratoires SANOFI-AVENTIS, pour leurs collaborations soutenues
et très intéressantes au cours de mes travaux de recherche.
Je remercie toute l’équipe du laboratoire “JJF” pour les discussions et réflexions de travail.
Je remercie affectueusement le Docteur Nicolas Dauguet, ami du premier jour et des
nombreuses “galères” : merci Nico pour ton soutien dans tous les moments difficiles, pour les
astuces fort utiles, les réflexions professionnelles et personnelles, pour ton humour, ton écoute,
tes crêpes (!) et ton amitié sans faille. Je te souhaite beaucoup de bonheur autant au niveau
professionnel que personnel.

REMERCIEMENTS
Doctorat d’université - EBSB - Toulouse Aude-Hélène CAPIETTO
Egalement, j’apporte une attention particulière à Christine Jean (bientôt Docteur !) avec
qui j’ai partagé beaucoup de moments, parfois douloureux, parfois drôles, mais toujours
agréables. Merci “kiki Jean” pour tes idées et ton aide mais surtout ton amitié (en particulier à
des heures tardives !). Et pour nos fameux barbecues ! Bonne chance pour ton futur job et
j’espère te voir aux “States”, tu ne seras pas si loin et on parlera français pour ne pas oublier…
Je souhaite aussi particulièrement remercier M
elle
Emilie “DecauP” pour sa joie de vivre
sans laquelle j’aurais eu plus de difficultés à conserver le moral et pour sa verve parfois
“épuisante”, mais toujours drôle. Merci “Mily” pour ton inépuisable gentillesse. Je te souhaite
bon courage et tout le meilleur pour ta thèse (et le reste).
Je remercie aussi chaleureusement les Docteurs Christine Bezombes et Anne Quillet-Mary
qui ont été d’un grand secours tout au long de ma thèse, notamment pour les nombreuses
discussions que l’on a pu avoir et ce, particulièrement dans les moments stressants de fin de
thèse.
Je remercie aussi tous les autres membres de l’équipe, anciens ou actuels, pour leur aide
ou soutien : merci à Ludo pour son aide précieuse des premiers jours, à Fredouille pour les
logiciels informatiques bien pratiques dans la chaleur suffocante de notre bureau…, Loïc, Mary et
Rémy, Delphine, Raphaël, Emilie-Fleur, Séverine, Charlotte, Yovan, Emilie G, Samar, Emilie L et
Pauline.
Merci à tous de m’avoir supportée, je reconnais que ça n’a pas dû toujours être facile…
Je remercie mes amis, collègues, co-internes d’avoir supporté une “parisienne” perdue dans
cette belle ville rose…
Merci à Steph pour ta rigueur et ton professionnalisme, mais surtout pour les bons
moments passés ensemble.
Merci à tous ceux avec qui j’ai partagé des “pauses café-clope” (Emilie D, Chris J, Nico,
Jérôme, Hugo, Etienne, Wilfried, Emilie-Fleur, Anne QM), je ne parle pas pour ma santé mais
pour ces moments toujours revivifiants pour le moral, en particulier en toute fin de journée…
Merci à Fabien, Guillaume, Will (dit le roux), Sophie C, Sophie D et tous les co-internes du
premier jour sans qui l’arrivée dans une ville inconnue (si belle soit elle) et la vie à l’internat
n’auraient pas eu le même goût.
Enfin, merci à Jérôme pour nos séances de squash libératrices de mon trop plein
d’énergie et surtout de stress. Merci pour tous ces moments de détentes si nécessaires et
toujours agréables…
Enfin, je remercie ma famille, avec tout mon amour.
Je remercie mon frère, ma belle-sœur et mon neveu que j’adore, qui me manque et dont
le rire est extraordinairement régénérateur pour le moral. J’attends le petit frère avec
impatience… Merci pour votre soutien à distance.
Evidemment, je remercie mes parents de m’avoir soutenue dans mes choix, parfois peu
compréhensibles, de me permettre aujourd’hui d’exercer le métier que je souhaite et de m’avoir
encouragée pour y arriver. Merci à vous deux d’être toujours à mes côtés…

RESUME
Doctorat d’université - EBSB - Toulouse Aude-Hélène CAPIETTO
RESUME
Chez l’homme, les lymphocytes T-Vγ9Vδ2 stimulés par les phosphoantigènes (PAg),
exercent une puissante activité cytolytique anti-tumorale. L’activité de ces lymphocytes est
actuellement évaluée dans plusieurs essais cliniques d’immunothérapie anti-cancéreuse.
Cependant, certaines tumeurs et leur microenvironnement produisent des molécules
immunosuppressives susceptibles de contribuer à l’échappement tumoral.
Cette thèse décrit notamment la contribution du TGF-β dans l’échappement tumoral à
ce type d’immunothérapie. Cependant, nous montrons que la combinaison des anticorps
monoclonaux thérapeutiques aux lymphocytes T-Vγ9Vδ2 activés améliore la cytotoxicité anti-
tumorale, et peut également contrecarrer l’effet inhibiteur du TGF-β. Nous illustrons ce concept
de combinaison thérapeutique ciblée avec un modèle de xénogreffe de carcinome mammaire
Her2/neu.
L’ensemble de ces résultats démontre l’intérêt de telles stratégies thérapeutiques en
cancérologie.