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En vue de l'obtention du
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Délivré par Université Toulouse III Paul Sabatier (UT3 Paul Sabatier)
Discipline ou spécialité :
IMMUNOLOGIE
JURY
Président du Jury : Professeur Joost van Meerwijk
Rapporteur : Professeur Karin Tarte
Rapporteur : Professeur Thierry Molina
Directeur de thèse : Professeur Salvatore Valitutti
Ecole doctorale : Biologie, Santé, Biotechnologies (BSB)
Unité de recherche : INSERM U1043
Directeur(s) de Thèse : Professeur Salvatore Valitutti / Professeur Pierre Brousset
Rapporteurs :
- Rapporteur : Professeur Karin Tarte
- Rapporteur: Professeur Thierry Molina
Présentée et soutenue par
Camille Laurent
Le 20 Décembre 2012
Titre :
Etude de l'Immuno-infiltration et du Rôle Fonctionnel
des Lymphocytes T Cytotoxiques
dans les Lymphomes Folliculaires.

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Remerciements
A Toulouse le 10 décembre 2012.
Je remercie tous les membres du Jury qui ont accepté de juger mon travail.
Je voudrais tout d’abord remercier le Pr Joost van Meerwijk d’avoir accepté d’être le
président de mon jury de thèse. Petite pensée pour le monde si complexe des T régulateurs,
effleuré du bout des doigts au début de mon parcours en immunologie.
Je voudrais remercier également mes deux rapporteurs : le Pr Karin Tarte et le Pr Thierry
Molina pour non seulement vos remarques attentives et constructives mais aussi pour vos
encouragements dans cette dernière ligne droite sacrément « dénivelée ».
Enfin, je voudrais remercier mes deux directeurs de thèse. Le premier Pr. Salvatore Valitutti
qui m’a initiée à l’immunologie entrecoupée d’un dialecte « macaronien » parfois complexe
(…) mais qui m’a donné l’opportunité de « grandir » à ses côtés. Le second, Pr. Pierre
Brousset qui m’a permis d’avancer, parfois au pied du mur, et qui a toujours été présent tout
au long de ma thèse jusqu’à sa concrétisation. Merci.
Je voudrais remercier l’ensemble de l’équipe S. Valitutti. Tout d’abord, je remercie
particulièrement, Sabina pour toutes ses qualités tant sur le plan professionnel (son aide, ses
encouragements, ses conseils, ses manips, ses cellules « non « contaminées, ses passages de
cellules surtout le WE, et j’en passe …: l’excellente et précieuse « béquille » de chacun,
j’aurai pu dire « la mère » mais je sais qu’elle n’aime pas) que sur le plan personnel (nos
connivences, nos discussions de jeunes femmes, d’épouses et de mères, nos soirées trop peu
fréquentes à mon goût). Je remercie Magda aux doigts de fée, que j’ai appris à connaitre tout
au long de ces mois, répondant présente à tout moment, une aide tout aussi précieuse…(au
fait, tu n’aurais pas la fig 1 en TIFF ?). Merci.
Je remercie l’équipe masto-boys Eric et Nico avec qui j’ai partagé de « grands » moments
scientifiques (vous comprendrez aisément que je ne recopierai pas la phrase chérie du Dr
Espinosa « ces manips tu peux… ») et de nombreux fous rires (allooo Eric c’est C…): Good
Luck Nico !!!Je remercie aussi Cécile (et ses gâteaux), l’équipe WASP avec comme chef de
fil Loïc pour ses commentaires et ses critiques scientifiques (la caspase des FL !), la petite
Waspette Fanny (bonne chance à toi) et Zilton (sur un air brésilien). Je remercie aussi les
nouveaux-anciens arrivants : Roxanna (The killeuse du mélanome), Claire (on n’a toujours
rien compris à la fonction f=3/%++ !§gc…), et « les petits » Régis et Mickaël (bon courage les
gars !). Une petite pensée va aussi pour les anciens : Micka, Florie et Sophie.
Je voudrais également remercier tous les plateaux techniques et particulièrement Talal et Flo
pour leurs précieux conseils sans qui ce travail n’aurait jamais vu le jour.
Je remercie également tous les médecins et techniciens du labo d’anapath qui m’ont aidée à
collecter mes échantillons de FL et pour leurs encouragements jusqu’au bout du bout, tout
particulièrement, Laurence qui m’a épaulée plus d’une fois tant sur le plan professionnel que
personnel (alors comme çà « Wonder Woman » n’existe pas?!) et Michel, magicien de l’IHC,
technicien hors-pair, sans qui la couverture de Blood n’aurait jamais vu le jour. Merci.
Enfin je tenais à remercier ma famille, mes parents (sans qui, je n’aurai pas pu faire tout çà),
mes amours de frère-sœurs (Ju et sa petite princesse Lucie, Pau et Zaza).
Sans oublier, mon amour Alain et mes bébés Jeanne et Lucien. Merci pour être là et
pardonnez-moi si parfois (en ce moment surtout) je n’y suis pas. Je vous aime.

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SOMMAIRE
INTRODUCTION 11
1. LE LYMPHOME FOLLICULAIRE 13
1.1 Généralités épidémiologie-clinique 13
1.2 Lymphomagénèse et translocation t(14;18) 17
1.3 Classification anatomo-pathologique du lymphome folliculaire 19
1.3.1 Analyse morphologique
1.3.2 Phénotype
1.3.3 Anomalie moléculaire : FISH/PCR
1.4 Biologie des cellules de lymphome folliculaire 22
1.4.1 Lymphome folliculaire et régulation de l’apoptose
1.4.2 Lymphome folliculaire et prolifération : rôle du BCR
1.4.3 Lymphome folliculaire et microenvironnement cellulaire
1.4.4 Lymphome folliculaire et structuration 3D
1.5 Place de l’immunothérapie 41
1.5.1 Les anticorps
1.5.2 La greffe allogénique
1.5.3 Les vaccins
2. LES LYMPHOCYTES T CYTOXIQUES 45
2.1 Génération du répertoire T 45
2.1.1 Développement et sélection des lymphocytes T αβ
2.1.2 Récepteur des cellules T αβ
2.1.3 Voies de transduction du signal induites par le TCR
2.2 Synapse immunologique 51
2.2.1 Structure de la synapse immunologique
2.2.2 Dynamique et mécanismes de formation de la synapse immunologique
2.2.3 Fonctions de la synapse immunologique
2.3 Mécanisme d’inhibition de l’activation des lymphocytes T 58
2.4 Fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ 59
2.4.1 Réponse cytotoxique des lymphocytes T cytotoxiques
2.4.2 Sécrétion de médiateurs des lymphocytes T cytotoxiques
3. MECANISMES D’ECHAPPEMENT TUMORAL 65
3.1 « Camouflage » de la cellule cancéreuse 65
3.2 Résistance à la mort cellulaire 65
3.3 Milieu ambiant « pro-tumoral » 67
3.4 Détournement de l’immuno-surveillance 68