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Bien manger, c’est le début du bonheur…
A Sabine pour cette jolie citation
A ma famille, toujours là pour croire en moi
A mes collègues et amis, qui m’ont soutenu tout au long de ce périple

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Remerciements
Je remercie tout d’abord le Docteur Françoise Clavel-Chapelon et le Professeur Marie Paule Vasson
de me faire l’honneur d’être rapporteurs de ce travail. Je remercie le Professeur Roland Bugat d’avoir accepté
d’être président de mon jury de thèse.
Denis, merci de m’avoir acceptée dans votre équipe, de m’avoir fait confiance pour le concours et
tout au long de ces trois années. Merci pour vos conseils, vos relectures, votre écoute, votre recul, et vos
rappels parfois nécessaires !
Fabrice, merci de tout cœur pour ta présence au quotidien, ta gentillesse, ta disponibilité… Notre
cohabitation dans le même bureau a été riche en enseignements, et tu as toujours su répondre à toutes mes
questions avec une grande patience, parfois mise à rude épreuve ! Merci de m’avoir encouragée à exprimer
mes idées, de m’avoir soutenue dans les moments difficiles et de m’avoir guidée tout au long du chemin semé
d’embuches que constitue une thèse…
Sylviane, Nathalie, merci de m’avoir formée aux différentes techniques du laboratoire et de m’avoir
aidée à plusieurs moments critiques. Une étude in vivo est difficilement réalisable seule, et je te remercie
mille fois, Nathalie, pour tes précieux coups de main. Sylviane, merci pour tes conseils sur la culture
cellulaire, merci pour ta sensibilité, ta prévenance,… et pour les jolies roses qui ont égayé mon bureau
pendant la rédaction de ce document !
Sabine, Julia, Océane « les filles de PPCA », que dire… que sans vous il aurait manqué une part
importante de bonne humeur et de rires ? Que tous ces déjeuners et soirées entre filles ont constitué des
moments indispensables de détente à mon intégrité mentale ? Ou que vous êtes mes amies, tout
simplement…
Un grand merci à tous les autres membres de l’équipe, Laurence, Maryse, Françoise, Jacques, et
Cécile, pour votre gentillesse et votre disponibilité. J’ai vraiment beaucoup apprécié de travailler à vos côtés
tout au long de ces trois années.
Merci aussi aux membres de l’UMR TOXALIM, et en particulier aux personnes des « xénos ».
Marc, merci pour tes conseils et de m’avoir montré la technique du Western In Cell. Florence, merci pour ton
aide précieuse à l’animalerie. Et Isabelle, merci infiniment pour ton aide concernant tout ce qui concerne
l’aspect chimie et réactivité des molécules.
Un merci tout particulier à Vanessa, Clarisse, Edwin, Issam, Robin, Claire, Marianne, Claudia,
Nicolas… Et à tous les autres stagiaires et thésards pour tous les bons moments partagés.
Enfin, je ne serais jamais arrivée jusque là sans le soutien de ma famille. Sans les visites fréquentes
(et parfois impromptues) de Paul, sans les coups de fils dynamiques de Juliette, et sans l’écoute, les conseils et
les encouragements de mes parents … Et merci du fond du cœur Maman, Mamie pour votre relecture
attentive.
Merci, merci à tous…

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Résumé
Le cancer colorectal est une maladie grave et fréquente : Parmi les cancers les plus
souvent diagnostiqués dans les pays riches, il arrive en seconde place chez les femmes et en
troisième place chez les hommes. La consommation de viande rouge et de charcuterie est
associée à une augmentation du risque de développer ce type de cancer.
La première partie de cette thèse démontre le rôle majeur du fer héminique dans la
promotion du cancer colorectal induite par les viandes rouges et les charcuteries. Tout d’abord,
une méta-analyse d’études de cohorte prospectives met en évidence que le risque relatif global
entre quintiles extrêmes de consommation de fer héminique et risque de cancer du côlon est
significatif (1,15 (95% IC : 1,04-1,26)). Ensuite l’effet promoteur du fer héminique dans la
cancérogénèse colorectale est confirmé expérimentalement sur des lésions prénéoplasiques
chez le rat chimio-induit, puis, pour la première fois, sur des tumeurs macroscopiques chez
des souris Min, porteuses d’une mutation somatique sur le gène Apc.
Trois mécanismes sont potentiellement impliqués dans la promotion du cancer
colorectal induite par l’hème : un effet catalyseur de l’hème sur la formation (i) de composés
N-Nitrosés ou (ii) d’aldéhydes terminaux de la lipoperoxydation, et (iii) un effet direct de
l’hème. La deuxième partie de cette thèse étudie ces mécanismes aux stades précoces de la
cancérogénèse, dans un modèle cellulaire épithélial colique muté ou non sur Apc. Cette étude
contribue à expliquer l’effet promoteur de l’hème observé in vivo, en montrant la part des
aldéhydes dans la cytotoxicité sélective du contenu intestinal.
Enfin, la troisième partie de cette thèse démontre que certains polyphénols et
vitamines (curcuma, vin rouge séché, α-tocophérol et extraits de grenade, intégrés dans la
charcuterie) inhibent l’effet promoteur d’une charcuterie modèle chez des rats chimio-induits.
Ces inhibiteurs agissent au niveau de la formation d’aldéhydes et de composés N-nitrosés.
Parmi ces derniers, seul le fer nitrosylé (FeNO) semble être promoteur de la cancérogénèse.
En conclusion, cette thèse apporte une meilleure connaissance de la promotion du
cancer colorectal induite par l’hème, et permet d’établir de nouvelles recommandations
alimentaires. A terme, l’intégration des molécules protectrices dans le processus de
fabrication des charcuteries permettrait d’étendre la prévention du cancer colorectal à
l’ensemble de la population, y compris les personnes socialement défavorisée, en général
insensibles aux messages nutritionnels.

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Abstract
Red and processed meat intake is associated with a positive risk of colorectal
carcinogenesis, a major cause of death in affluent country.
First, this thesis reveals that heme iron is a major factor in colorectal carcinogenesis.
The meta-analysis of prospective cohort studies shows a significant global relative risk for
colon cancer of 1.15 [95%C.I.: 1.04-1.26] for subjects in the highest category of heme iron
intake compared with those in the lowest category. This central role of heme on the promotion
of colon carcinogenesis by meat was then confirmed on preneoplastic lesions in the colon of
chemically-induced rats. Promotion of intestinal tumors by heme was finally established for
the first time in ApcMin/+ mice, the other established model of intestinal carcinogenesis.
The precise mechanisms are not fully known, but heme iron could have a direct effect
on cells or a catalytic effect on (i) the endogenous formation of carcinogenic N-nitroso
compounds and (ii) the formation of cytotoxic and genotoxic aldehydes by lipoperoxydation.
In consequence, the second part of this thesis explored the role of heme and lipoperoxydation
endproducts on colorectal cancer with a cellular model mimicking the first stages of
carcinogenesis. The responsibility of aldehydes in the differential of cytotoxicity observed
with fecal water was determined, which contributes to explain the promotion of colorectal
cancer by heme.
The third part of this thesis was the identification of agents that suppress the catalytic
effect of heme on lipoperoxydation and nitrosation/nitrosylation. Integration of curcumin, red
wine extract, pomegranate extract, or α-tocopherol in processed meat inhibited promotion of
preneoplasic lesions in chemically-initiated rats. The above-cited polyphenols fully
suppressed the production of Fe-nitrosyl compounds (FeNO) in rats’ feces, suggesting a role
of FeNO in carcinogenesis.
In conclusion, this thesis improves knowledge on heme-induced carcinogenesis, and
suggests refined dietary recommendations. Moreover, in the long term, addition of inhibitors
in cured meat would protect every consumer, even deprived people who do not follow
nutritionals advices.