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En vue de l'obtention du
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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Innovation Pharmacologique
Présentée et soutenue par
Elise MEUNIER
Le 29 septembre 2010
JURY
Monsieur le Professeur G. Favre
Madame le Docteur P. De Cremoux
Monsieur le Docteur M.Renoir
Monsieur le Docteur G.Freiss
Madame le Professeur S. Doisneau-Sixou
Ecole doctorale : Biologie Santé et biotechnologies
Unité de recherche : INSERM U563
Directeur(s) de Thèse : Pr. S. Doisneau-Sixou
Rapporteurs : Madame le docteur P. de Cremoux
Monsieur le docteur M. Renoir
Monsieur le docteur G. Freiss
Interrelations entre les protéines Rho et le récepteur
des oestrogènes alpha
dans des modèles de cancers mammaires
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Remerciements
A ma famille et mes amis
A mes parents,
Vous n’avez pas eu le temps de me voir finir le M2R et obtenir la bourse de thèse. Pendant ces
années, j’ai réussi à continuer grâce à vous. Lors de ma soutenance, je sais que vous serez
parmi nous… Merci.
A ma sœur Anne,
Cela n’a pas toujours été facile entre nous. Merci de m’avoir poussée à continuer et bon
courage à Bordeaux.
A mes amis de ma campagne adorée,
A toute l’équipe de St Romain : Patrice, Sophie et leurs deux petites (restez tels que vous
êtes !), Laurent, Philippe, Arnaud, Cindy et Sébastien. Et pour les expatriés, de St Antonin
Myriam et Cédric. Merci pour votre soutien et pour les bonnes soirées passées ensemble. En
espérant que ça continue comme ça pour longtemps !
A Kakou et Sandrine que j’ai appris à mieux connaître et qui sont devenues mes confidentes.
Et enfin à Nicolas… Comment trouver les mots pour tout ce que tu m’as apporté ? Je te
remercie du fond du cœur (pour les melons bien sûr !☺).
Au laboratoire où j’ai effectué ma thèse
A Sophie,
Merci de m’avoir acceptée pour effectuer le M2R avec toi. Cette année là n’a pas été facile
mais nous avons réussi à ce que j’obtienne une bourse pour continuer l’aventure. La « RE
team » s’est agrandie peu à peu puis s’est restreinte. Merci pour toutes les compétences que tu
m’as apportées (il me semble avoir beaucoup progressé à l’oral grâce à tes conseils). Bonne
continuation dans ta nouvelle vie à Munich.
A Florence Dalenc,
La médecin la plus gentille que je connaisse ! Toujours à l’écoute, tu as toujours trouvé un
moment pour m’écouter entre deux consultations. Je te souhaite plein de bonnes choses et
surtout beaucoup de beaux voyages à effectuer.
A Emilie Malissein,
Pendant 2 ans et demi tu as été à mes cotés dans cette « RE team ». Merci pour tes conseils, ton
soutien et ton amitié.
A Caro et Sylvie,
Les deux compères de radiobio qui sont comme des grandes sœurs. Merci pour votre bonne
humeur et votre disponibilité. Caro je te donne rendez vous à Lectoure l’année prochaine (voir
Marc !). Sylvie, j’espère que tu arriveras à revenir sur Toulouse. Et puis il faut que vous veniez
à Rikiki plage !
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Au bureau du 3ème étage,
A Olivia (plein de bonheur avec Gaspard) et Sandrine, Anne Cayrel, Judith (prends bien soin
de tout le monde, mais je ne m’inquiète pas). Isa Gitlaw pour sa bonne humeur. Et Anthony
bien sûr, seul homme de l’équipe radiobio (bon courage !), merci pour l’informatique !
Au reste du troisième,
Bettina (toujours la pêche), Christine T, Elisabeth, Etienne, Ben, Isabelle H (merci pour les
conseils en PCR), Isabelle L, Thierry, Magalie, Benoît et Sabrina.
Au quatrième étage,
Fafita, Christine P (bonne continuation pour la thèse), le futur M2R Iotefa et « l’équipe
Poirot ».
Au second étage,
L’équipe des Vagners (Stephan, Stephania, Sandra, Loubna, Valérie et Adrien), Patrick (le plus
vieux thésard que je connaisse), Claire Giamarchi (avec qui on pestait contre la SNCF !), Isa,
Anne P, Anne Casanova (merci pour votre gentillesse et vos conseils à toutes les 3), Aurélien
Olivier, Nelly, Cathy et Delphine.
Au bureau du second étage,
Alexis (Mr Informatique), Audrey, Rémi (tu m’auras plus en cous quelle chance !), Claire
Marty et bien sûr Emilie qui est devenue une vraie amie au fil des années (promis je viens à
Luzech cette année, si tu finis d’écrire ta thèse !).
A tous ceux qui sont partis,
Nico (bientôt de retour), Guillaume, Anne C, Pierre, Gérard, Laura, Flo (bonne route à
Bordeaux avec Cyril, je n’oublierais pas notre séjour au Canada !), Jennifer, Yann (tu as enfin
fini médecine ?), François, Marlène, Emilie P, Sam, Marine et tout les autres.
A l’équipe du pôle de physiologie animale,
Merci pour ces 3 années de monitorat.
A Manolita, pour son aide pour les TP et le petit café de 10h. A Claude et Virginie, merci de
m’avoir fait confiance en me laissant des L3 et M1 (le TP aorte je m’en souviendrais ! le rose
porte chance). A Anne, Philippe (merci de m’avoir fait confiance pour le CNAM), Michelle,
Valérie… Tous des maîtres de conf ou professeur très sympas. Et bien sûr aux moniteurs avec
qui j’ai fait TP et avec qui j’ai également bien rigolé : Fred, Sandrine, Julien, Claire, Cédric,
Thibault, Nico, Camille, Rodolphe, Rana…
A ceux avec qui j’ai collaboré,
L’équipe d’Hélène Richard-Foy puis de Kerstin au LBME-CNRS (Sylvain, Kerstin, Claire et
Stéphanie) pour leur aide.
Thomas Filleron (ICR) pour les statistiques.
Françoise Lenfant (INSERM U858) pour les souris invalidées pour le récepteur des
œstrogènes.
Vincent Cavaillès (INSERM U896) pour la partie HDAC1.
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Au jury de thèse,
Au Professeur Gilles Favre,
Merci de m’avoir accueillie dans votre laboratoire durant ces années. L’ambiance et les
personnes qui s’y trouvent m’ont fait passer d’agréables moments.
Au Docteur Michel Renoir,
Merci d’avoir accepté de juger ce travail en tant que rapporteur.
Au Docteur Gilles Freiss,
Merci d’avoir accepté de juger ce travail en tant que rapporteur. Je vous ai souvent croisé lors
de manifestations sur le cancer du sein. Je ne vous ai pas rencontré personnellement mais je
suis de près ce qui se passe à Montpellier.
Au Docteur Patricia de Cremoux,
Merci d’avoir accepté de juger ce travail en tant que rapportrice.
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Avant Propos
Notre laboratoire s’intéresse depuis plusieurs années à la compréhension des mécanismes mis
en jeu dans les cancers du sein. La plupart des cancers du sein expriment les récepteurs
hormonaux (RE et RP) et sont donc traités par hormonothérapie. Parmi les traitements les plus
courants, on peut citer les anti- œstrogènes (dont le plus connu est le tamoxifène) qui vont se
fixer par compétition sur le récepteur des œstrogènes (RE) et les anti-aromatases, préconisés
chez les femmes ménopausées afin d’éliminer toute source d’œstrogènes endogènes.
Toutefois, l’apparition de résistances à ces traitements impose la nécessité de rechercher de
nouvelles cibles thérapeutiques.
Les travaux précédents de l’équipe au sein de l’INSERM U563 montrent l’implication des
protéines Rho GTPases dans la transcription dépendante du REα dans des modèles de cancers
mammaires. Ces protéines appartenant à la superfamille Ras et qui sont connus pour leur rôle
sur le cytosquelette, jouent également un rôle dans la cancérogénèse mammaire.
L’objectif principal de mon travail a été d’identifier les effets spécifiques de chaque protéine
Rho : RhoA, B et C, dans la transcription dépendante du REα et de déterminer les mécanismes
impliqués.
Je présenterais les résultats de ma recherche sous forme de trois articles : l’un soumis pour
publication, les deux autres en préparation. Le premier article récapitule les résultats obtenus
sur l’expression de RhoB dans des tumeurs de patientes traitées ou non au tamoxifène.
Le second travail met en évidence et compare les effets de RhoA et RhoC sur le recrutement du
REα sur 3 gènes cibles, la transcription dépendante du REα et l’expression du REα.
Enfin, dans une troisième partie, nous avons déterminé l’existence d’un dialogue entre RhoB et
le corépresseur HDAC1.
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