Inflammation et pathologie inflammatoire (Chapitre 3)

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Inflammation et pathologie inflammatoire
(Chapitre 3)
Auteurs : MC Rousselet, J.M. Vignaud, P. Hofman et F.P. Chatelet
Mai 2005
Prérequis
Programme d’histologie et d’embryologie et d’immunologie du premier cycle des études
médicales
Objectifs :
• Connaître la physiopathologie, les manifestations macroscopiques et
microscopiques des réactions inflammatoires, spécifiques ou non
• Connaître la physiologie et l’histologie de la cicatrisation normale et pathologique.
• Connaître la physiopathologie, les manifestations macroscopiques et
microscopiques des fibroses
• Connaître les manifestations histologiques des maladies auto-immunes et des
réactions de rejet de greffe
1. Généralités
1.1. Définition
L'inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une
agression.
Ce processus comprend :
•
des phénomènes généraux, exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire
et cliniquement de façon variable, le plus souvent par de la fièvre et éventuellement
une altération de l’état général
•
des phénomènes locaux : l'inflammation se déroule dans le tissu conjonctif
vascularisé. Les tissus dépourvus de vaisseaux (cartilage, cornée) sont incapables de
développer une réaction inflammatoire complète. Les tissus épithéliaux n'ont pas de
rôle actif dans le déroulement de la réaction inflammatoire mais ils peuvent être
altérés par l'agression qui déclenche l'inflammation puis être réparés au cours de la
phase terminale de l'inflammation.
L'inflammation est un processus habituellement bénéfique : son but est d'éliminer l'agent
pathogène et de réparer les lésions tissulaires. Parfois l'inflammation peut être néfaste du fait
de l'agressivité de l'agent pathogène, de sa persistance, du siège de l'inflammation, par
anomalies des régulations du processus inflammatoire, ou par anomalie quantitative ou
qualitative des cellules intervenant dans l'inflammation.
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1.2. Les causes sont multiples et représentent les agents
pathogènes
Ces causes déterminent des lésions cellulaires et tissulaires qui vont déclencher
l'inflammation :
•
infection contamination par des micro-organismes (bactérie, virus, parasites,
champignons)
•
agents physiques : traumatisme, chaleur, froid, radiations
•
agents chimiques : caustiques, toxines, venins
•
corps étrangers : exogènes ou endogènes
•
défaut de vascularisation: réaction inflammatoire secondaire à une nécrose par
ischémie.
•
agression dysimmunitaire (anomalie de la réponse immunitaire, allergies, autoimmunité…)
On doit souligner que :
•
L'agent pathogène peut être endogène ou exogène.
•
Les micro-organismes infectieux ne constituent qu'une partie des causes de
l'inflammation et qu'une réaction inflammatoire n'est donc pas synonyme d'infection.
•
Un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes
selon l'hôte d'où l'importance des facteurs liés à l'hôte (en particulier l'état des défenses
immunitaires).
•
Plusieurs causes peuvent être associées dans le déclenchement d'une réaction
inflammatoire.
1.3. Les acteurs et le déroulement de la réaction
inflammatoire
L'inflammation fait intervenir des cellules, des vaisseaux, des modifications de la matrice
extra-cellulaire et de nombreux médiateurs chimiques qui peuvent être pro ou antiinflammatoires et qui peuvent modifier ou entretenir la réponse inflammatoire. Quel que soit
son siège et la nature de l'agent pathogène, le déroulement d'une réaction inflammatoire
présente des caractères morphologiques généraux et des mécanismes communs Néanmoins,
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les différentes étapes
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présentent des variations liées à la nature de l'agent pathogène,
l'organe où elle se déroule, le terrain physiologique de l'hôte : tous ces éléments conditionnent
l'intensité, la durée de la réaction inflammatoire et l'aspect lésionnel.
→ EN SAVOIR PLUS sur les médiateurs de l’inflammation
1.4. Notions d'inflammation aiguë et d'inflammation chronique
1.4.1. Inflammations aiguës
Il s'agit de la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou
semaines), d'installation souvent brutale et caractérisée par des phénomènes vasculoexsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou avec un traitement,
mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.
1.4.2. Inflammations chroniques
Inflammations n'ayant aucune tendance à la guérison spontanée et qui évoluent en persistant
ou en s'aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années. On peut distinguer deux types
de circonstances de survenue des inflammations chroniques :
•
les inflammations aiguës évoluent en inflammations prolongées subaiguës et
chroniques lorsque l'agent pathogène initial persiste dans les tissus (détersion
incomplète) ou lorsqu’une inflammation aiguë récidive de façon répétée dans le même
organe en entraînant à chaque épisode des destructions tissulaires de moins en moins
bien réparées.
•
Les inflammations peuvent parfois se manifester d'emblée sous une forme
apparemment chronique. La phase aiguë vasculo-exsudative est passée inaperçue car
brève ou asymptomatique. C'est souvent le cas de maladies auto-immunes, ou
d'affections où les mécanismes dysimmunitaires sont prépondérants (exemple :
hépatite chronique active secondaire à une infection par virus de l'hépatite B ou C).
1.5. rôle de l'examen anatomopathologique au cours d'une
maladie inflammatoire
De nombreuses réactions inflammatoires sont morphologiquement non spécifiques : l'étude
histologique des tissus lésés ne peut déterminer la cause de l'inflammation mais peut dater
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l'inflammation (apprécier le caractère aigu ou chronique) et apporter des éléments de
pronostic concernant :
•
la sévérité de la destruction tissulaire
•
le risque de séquelles si l'inflammation répond mal au traitement
•
l'existence d'une régénération du tissu ou d'une cicatrice
Dans certains cas, l'étude anatomo-pathologique peut orienter le clinicien vers la cause de
l'inflammation : inflammations granulomateuse dites spécifique et inflammations où l'agent
pathogène est identifié par l'examen microscopique des tissus (virus, bactéries, parasites,
champignons, corps étrangers)
2. Déroulement général des différentes étapes de la réaction
inflammatoire
La réaction inflammatoire est un processus dynamique comportant plusieurs étapes
successives : la réaction vasculo-exsudative, la réaction cellulaire, la détersion, la phase
terminale de réparation et cicatrisation.
2.1. Réaction vasculo-exsudative
Elle se traduit cliniquement par les quatre signes cardinaux classiques de l'inflammation
aiguë: rougeur, chaleur, tuméfaction, douleur. Elle comporte trois phénomènes : une
congestion active, un œdème inflammatoire (l'exsudat), une diapédèse leucocytaire.
Schéma
(Sch01)
2.1.1. Congestion active
Il s'agit d'une modification du calibre vasculaire qui apparaît très rapidement, après une brève
vasoconstriction, et consiste en une vasodilatation artériolaire puis capillaire dans la zone
atteinte. Localement, il en résulte une augmentation de l'apport sanguin et un ralentissement
du courant circulatoire. Les petits vaisseaux sont dilatés et gorgés d'hématies, bordés d'un
endothélium turgescent. La congestion est déclenchée par un mécanisme nerveux (nerfs
vasomoteurs) et l'action de médiateurs chimiques.
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colite congestive
les capillaires du chorion de la muqueuse colique sont dilatés et gorgés d'hématies (infl02)
2.1.2. Oedème inflammatoire
Il s'agit du passage dans le tissu conjonctif interstitiel ou les cavités séreuses d'un liquide
appelé exsudat fait d'eau et de protéines plasmatiques. Sa traduction clinique est un
gonflement des tissus qui, en comprimant des terminaisons nerveuses, est responsable de la
douleur (également provoquée par certains médiateurs chimiques). Sa traduction
microscopique est un aspect pâle, peu colorable et distendu du tissu conjonctif.
L'oedème inflammatoire résulte d'une augmentation de la pression hydrostatique due à la
vasodilatation et surtout d'une augmentation de la perméabilité de la paroi des petits vaisseaux
sous l’effet de médiateurs chimiques, dont l’histamine.
Exsudat
matrice lâche, très claire, avec des filaments de fibrine (réseau rose) quelques hématies et leucocytes
(infl02 bis)
→ EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de l’augmentation de la perméabilité vasculaire
Rôle et conséquences de l'oedème :
1. apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines,
facteurs de la coagulation, facteurs du complément)
2. dilution des toxines accumulées dans la lésion
3. limitation du foyer inflammatoire par une barrière de fibrine (à partir du fibrinogène
plasmatique), ce qui évite1 la diffusion de micro-organismes infectieux
4. ralentissement du courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le
phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.
2.1.3. Diapédèse leucocytaire
C'est la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur accumulation dans le
foyer lésionnel. Elle intéresse d'abord les polynucléaires (pendant les 6 à 24 premières
heures), puis un peu plus tard (en 24 à 48 heures) les monocytes et les lymphocytes. Il s'agit
d'une traversée active des parois vasculaires qui comporte plusieurs étapes :
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•
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margination des leucocytes à proximité des cellules endothéliales, favorisée par le
ralentissement du courant circulatoire .
•
adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales, par la mise en jeu de molécules
d'adhésion présentes sur la membrane des leucocytes et sur l'endothélium.
•
passage trans-endothélial des leucocytes. Ils émettent des pseudopodes qui
s'insinuent entre les jonctions inter-cellulaires des cellules endothéliales puis les
leucocytes traversent la membrane basale grâce à une dépolymérisation transitoire
provoquée par leurs enzymes.
diapédèse leucocytaire
passage de leucocytes au travers de la paroi d'un capillaire dilaté (infl04)
→ EN SAVOIR PLUS sur la diapédèse leucocytaire
2.2. Réaction cellulaire
Elle se caractérise par la formation du granulome inflammatoire ou tissu de granulation
inflammatoire
2.2.1. Composition cellulaire
Le foyer inflammatoire s'enrichit rapidement en cellules provenant :
•
du sang (polynucléaires, monocytes et lymphocytes) Après diapédèse, ces cellules
quittent le territoire péri-vasculaire et migrent vers le foyer lésionnel par
chimiotactisme. Les agents chimiotactiques, produits par les tissus altérés, par des
bactéries et par les leucocytes déjà présents dans le foyer inflammatoire (leucotriène
B4, interleukine-8, C5a…), se fixent sur des récepteurs membranaires des leucocytes,
ce qui conduit à l'activation du cytosquelette et à la mobilisation du leucocyte.
•
du tissu conjonctif local (fibroblastes, cellules endothéliales, mastocytes et
macrophages résidents) Localement des cellules vont se multiplier (fibroblastes,
lymphocytes, cellules endothéliales, et à un moindre degré macrophages) et des
cellules vont se transformer ou se différencier :
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o Accumulation de polynucléaires dont la durée de vie est courte (3-4 jours).
Leurs enzymes sont libérées dans le foyer inflammatoire. L'apport de
nouveaux neutrophiles doit être soutenu dans les phases initiales de
l'inflammation par une production hématopoïétique accrue.
o Les monocytes deviennent des macrophages activés capables de phagocytose,
de sécrétion de nombreux médiateurs et de coopération avec les lymphocytes
pour le développement de la réaction immunitaire (présentation de molécules
antigéniques aux lymphocytes). Leur durée de vie est plus longue que celle des
polynucléaires.
o Transformation
des
lymphocytes
B
en
plasmocytes
sécrétant
des
immunoglobulines
o Activation des lymphocytes T: sécrétion de nombreux médiateurs ; acquisition
de propriétés cytotoxiques ; coopération avec les lymphocytes B.
o Modification des fibroblastes en myofibroblastes: acquisition de propriétés
contractiles et de synthèse des constituants de la matrice extra-cellulaire
tissu de granulation inflammatoire
après quelques jours d'évolution, formé de polynucléaires et leucocytes mononucléés au sein d'une matrice
extra cellulaire oedémateuse (Infl06)
La composition du tissu de granulation varie en fonction du temps : Les polynucléaires sont le
stigmate morphologique de l'inflammation aiguë mais généralement après quelques jours ou
semaines d'évolution, le granulome inflammatoire contient plus de cellules inflammatoires
mononucléées que de polynucléaires : il s'agit des macrophages et des cellules de la réponse
immune (lymphocytes et plasmocytes), puis progressivement, sous l'influence de facteurs de
croissance, le tissu de granulation s'enrichit en fibroblastes et en cellules endothéliales
formant des néo-vaisseaux.
La composition du tissu de granulation varie aussi en fonction de la cause de l'inflammation :
un type cellulaire peut prédominer sur un autre.
2.2.2. Rôle du granulome inflammatoire
•
Assurer la détersion par les phagocytes (polynucléaires et macrophages)
•
Développer une réaction immunitaire B et/ou T
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•
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Sécréter de multiples médiateurs intervenant dans le recrutement cellulaire, la
phagocytose, la défense immunitaire, et la modification de la matrice conjonctive .
Durant les phénomènes de chimiotactisme et de phagocytose, les leucocytes activés peuvent
libérer des métabolites toxiques et des protéases dans l’espace extra-cellulaire, ce qui
engendre des lésions tissulaires.
2.3. Détersion
Elle succède progressivement à la phase vasculo-exsudative, et est contemporaine de la phase
cellulaire. La détersion peut être comparée à un nettoyage du foyer lésionnel : c'est
l'élimination des tissus nécrosés (issus de l'agression initiale ou du processus inflammatoire
lui-même), des agents pathogènes et du liquide l'exsudat. La détersion prépare
obligatoirement la phase terminale de réparation-cicatrisation. Si la détersion est incomplète,
l'inflammation aiguë va évoluer en inflammation chronique.
La détersion s'effectue selon 2 mécanismes :
2.3.1. détersion interne :
Elimination des tissus nécrosés et de certains agents pathogènes (micro-organismes
infectieux, corps étrangers) par phagocytose, tandis que le liquide d'oedème est drainé dans la
circulation lymphatique et résorbé par les macrophages (pinocytose)
La phagocytose est définie par l'englobement dans le cytoplasme du phagocyte d'une
particule étrangère vivante ou inerte, habituellement suivi d'une digestion de cette particule
par les enzymes lysosomiaux. La digestion est complète ou incomplète avec des résidus
rejetés hors de la cellule ou qui s'accumulent dans le macrophage. Les phagocytes sont : les
polynucléaires, capables de phagocyter des bactéries et des petites particules et les
macrophages pour les macro-particules.
→ EN SAVOIR PLUS suer les mécanismes de la phagocytose
2.3.2. détersion externe :
•
spontanée : liquéfaction de matériel nécrosé (pus, caséum) et élimination par
fistulisation à la peau ou dans un conduit bronchique, urinaire, intestinal
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•
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chirurgicale : parage souvent indispensable lorsque les lésions sont trop étendues ou
souillées.
2.4. Réparation et cicatrisation
La réparation tissulaire suit une détersion complète. Elle aboutit à une cicatrice si le tissu lésé
ne peut régénérer (exemple : neurones ou cellules musculaires myocardiques) ou lorsque la
destruction tissulaire a été très importante et/ou prolongée.
La réparation peut aboutir à une restitution intégrale du tissu : il ne persiste alors plus aucune
trace de l'agression initiale et de l'inflammation qui a suivi. Cette évolution très favorable est
observée lors d’agression limitée, brève, peu destructrice dans un tissu capable de
régénération cellulaire.
Le processus de réparation implique de nombreux facteurs de croissance et des interactions
complexes entre les cellules et la matrice extra-cellulaire pour réguler les proliférations et
biosynthèses cellulaires. Les molécules d'adhésion transmettent des signaux d'activation aux
cellules et certains facteurs de croissance sont capables d'induire ou d'amplifier l'expression
de certaines molécules d'adhésion.
Les étapes de la réparation tissulaire sont les suivantes :
2.4.1. Le bourgeon charnu
La réparation passe par la constitution d'un nouveau tissu conjonctif appelé bourgeon charnu
qui va remplacer les tissus détruits au cours de l'inflammation. Le bourgeon charnu est formé
par 3 constituants présents en proportion variable au cours du temps :
•
Les leucocytes du tissu de granulation
•
Des fibroblastes et myofibroblastes
•
Des néo-vaisseaux sanguins dont la croissance est dirigée de la profondeur vers la
surface de la lésion.
bourgeon charnu
constitué de capillaires et d'une matrice extracellulaire lâche avec quelques leucocytes (infl08)
Au début, le bourgeon charnu prend progressivement la place du granulome inflammatoire : il
contient encore de nombreux leucocytes et possède une matrice extra-cellulaire lâche, peu
organisée, avec une prédominance de glycosaminoglycanes (dont l'acide hyaluronique), de
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collagène de type III et de fibronectine. Puis le bourgeon charnu va s'enrichir en fibres
collagènes de type I, s'appauvrir en fibroblastes, néo-vaisseaux et leucocytes, et diminuer de
volume grâce à l'action contractile de myofibroblastes. Le bourgeon charnu va
progressivement évoluer soit vers une cicatrice soit vers la reconstitution d'un tissu conjonctif
identique au tissu préexistant à l'inflammation.
2.4.2. Constitution d'une cicatrice
La cicatrice est la marque définitive laissée par le foyer inflammatoire après la phase de
bourgeon charnu. Elle est formée d'un tissu conjonctif fibreux (prédominance de collagène)
prenant la place des tissus définitivement détruits ; sa structure va se modifier
progressivement pendant plusieurs mois
cicatrice cutanée
sous l'épiderme aminci, le derme est plus dense en collagène et les annexes pilosébacées et sudorales ont
disparu (infl09)
2.4.3. Régénération épithéliale
Elle apparaît parallèlement à la réparation conjonctive. Les cellules épithéliales détruites sont
remplacées par la prolifération des cellules épithéliales saines situées autour du foyer
inflammatoire .
- au niveau d'un revêtement (peau, muqueuses), l'épithélium régénère, depuis la périphérie
jusqu'au centre de la perte tissulaire, dès lors que celle-ci est comblée par le bourgeon charnu.
Cette régénération peut se faire sur un mode métaplasique (exemple : régénération de
l'épithélium cylindrique bronchique sous la forme d'un épithélium malpighien) ou un mode
atrophique avec disparition de certaines fonctions spécialisées (exemple : disparition de cils
vibratiles)
- au niveau d'un parenchyme (foie, glandes exocrines, rein...) : la qualité de la régénération
épithéliale dépend d'une part de l'importance de la destruction initiale du tissu (et notamment
de l'intensité de la destruction de la trame conjonctive de soutien) d'autre part du pouvoir
mitotique des cellules épithéliales.
Exemple des hépatites : Dans les hépatites virales aiguës communes, la trame conjonctive de
soutien des hépatocytes reste intacte et la régénération hépatocytaire à partir d'hépatocytes
non nécrosés, guidée par cette trame conjonctive, aboutit à la formation de nouvelles travées
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hépatocytaires normales et sans cicatrice. Dans les hépatites virales aiguës graves, la
destruction hépatocytaire et conjonctive initiale est importante et la régénération hépatocytaire
aboutit à des travées hépatiques épaissies et désorganisées, associées à des territoires de
cicatrice.
2.5. Variétés morphologiques des inflammations aiguës et
chroniques
2.5.1. Variétés d’inflammations aiguës
Inflammation congestive et oedémateuse :
.dominée par une vasodilatation intense et un exsudat particulièrement abondant. Au
miscroscope, les petits vaisseaux très dilatés sont remplis de sang et la matrice extracellulaire paraît distendue et pâle.
Exemples :
•
" coup de soleil" avec formation de vésicules par accumulation de l'oedème sous
l'épiderme
•
réaction allergique au niveau de la muqueuse nasale ou du larynx (hypersensibilité de
type I anaphylactique)
•
oedème aigu du poumon au cours d'une infection virale
alvéolite oedémateuse virale
la lumière des alvéoles pulmonaires est comblée par un exsudat (infl10)
La gravité est fonction de l'organe touché ; l'évolution est habituellement résolutive sans
séquelle.
Inflammation hémorragique
extravasation de globules rouges (érythrodiapédèse) par augmentation exagérée de la
perméabilité capillaire et altération des cellules endothéliales. Il s'agit souvent de lésions
graves mettent en jeu le pronostic vital. Exemples . infections virales (pneumonies,
encéphalite…) ; purpura d’une septicémie à méningocoque
muqueuse colique ulcérée
oedématiée, très congestive et "pleurant le sang" au cours d'une poussée de rectocolite ulcérohémorragique
(pièce de colectomie) (infl10ter)
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Inflammation fibrineuse
caractérisée par un exsudat très riche en fibrinogène qui se coagule en un réseau de fibrine.
Macroscopie : dépôts de filaments blanchâtres très fins ou épais (appelés aussi « fausses
membranes »)
Exemples :
•
dépôts de fibrine dans les alvéoles pulmonaires, formant les "membranes hyalines"
tapissant l'intérieur des parois alvéolaires dans diverses pneumonies aiguës.
membrane hyaline
tapissant la face interne d'une paroi d'alvéole pulmonaire au cours d'une pneumonie aiguë fibrineuse (infl11)
•
dépôts de fibrine à la surface d'une séreuse (péritonite ou péricardite ou pleurésie
fibrineuse, ou séro-fibrineuse quand le liquide d'oedème est aussi abondant).
péricardite aiguë fibrineuse
dépôts filamenteux blancs à la surface du péricarde. (crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier
Bichat, Paris) (infl12)
péricardite aiguë fibrineuse
dépôts de fibrine (éosinophile) à la surface du péricarde épaissi par de l'œdème et un infiltrat leucocytaire
(infl13)
Evolution :
•
soit lyse complète de la fibrine par les enzymes des polynucléaires et guérison sans
séquelle.
•
soit détersion incomplète de la fibrine : il va progressivement se constituer un tissu
fibreux en lieu et place de la fibrine. Ce phénomène aussi appelé « organisation »
conduit à des adhérences fibreuses focales des séreuses, les brides, ou à une adhérence
diffuse des feuillets séreux appelée symphyse pleurale ou péricardique.
symphyse pleurale (flèche)
sac fibreux enserrant le poumon, collé au médiastin et au diaphragme (infl14)
Dans les poumons, l'organisation fibreuse de membranes hyalines peut conduire à un
épaississement fibreux des parois alvéolaires (fibrose systématisée) ou à un comblement
fibreux des alvéoles (fibrose mutilante).
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Inflammation thrombosante
Des caillots sanguins oblitérant les petites veines et artères sont possibles dans tout foyer
inflammatoire et tout particulièrement quand il existe une lésion directe des parois
vasculaires ou de l'endocarde
Exemples :
•
vascularite systémique ; atteinte vasculaire des rejets aigus de greffe rénale
•
endocardites infectieuses : les valves cardiaques sont ulcérées et recouvertes de
thrombus friables et septiques (appelés végétations)
endocardite ulcérée de la valve aortique
(infl15)
Inflammation purulente ou suppurée
Elle est caractérisée par la présence massive de pyocytes (polynucléaires altérés). Le pus est
un mélange de pyocytes, de fibrine et de nécrose tissulaire.
méningite suppurée
dépôt liquide verdâtre prédominant sur le tronc cérébral (infl17)
appendicite aiguë suppurée (pyo-appendicite)
appendice dilaté recouvert de fibrine (pièce fixée au formol) (infl20)
appendicite aiguë suppurée (pyo-appendicite)
coupes transversales montrant du pus dans la lumière (pièce fixée au formol) (infl21)
L'inflammation suppurée est le plus souvent due à des bactéries dites pyogènes
(staphylocoque, streptocoque, pneumocoque...) ; elle peut être aseptique, après arrivée
massive de polynucléaires dans un site inflammatoire et la libération massive de leurs
enzymes.
L'inflammation suppurée peut se rencontrer sous plusieurs formes :
a) pustule : accumulation de pus dans l'épaisseur de l'épiderme ou sous l'épiderme décollé.
b) abcès : inflammation suppurée localisée creusant une cavité dans un organe plein.
abcès pleural enkysté
(pièce fixée au formol) (infl18)
abcès pleural enkysté
(pièce fixée au formol) (infl18bis)
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abcès pleural enkysté
(pièce fixée au formol) (infl19)
La cavité se forme par nécrose tissulaire de liquéfaction, due aux enzymes protéolytiques des
polynucléaires : élastases et collagénases.
Morphologie d'un abcès : au centre zone de collection du pus, en périphérie se forme un tissu
de granulation inflammatoire appelé "membrane pyogénique" circonscrivant le pus.
Modes évolutifs d’un abcès :
•
Si la détersion est complète, un bourgeon charnu comble progressivement la perte de
substance et puis laisse une cicatrice.
•
le plus souvent détersion incomplète : l'abcès s'entoure d'une coque fibreuse épaisse et
devient chronique : c'est l'abcès enkysté.
•
la nécrose tissulaire peut s'étendre, ulcérer la peau ou s'ouvrir dans un conduit naturel
(bronches, cavité pyélo-calicielle...): c'est l'abcès fistulisé.
c) Phlegmon : suppuration diffuse non circonscrite, le long des gaines tendineuses, ou dans le
tissu conjonctif entre les aponévroses et entre les faisceaux musculaires des membres. Il
s'observe lors d'infection par des bactéries secrétant en grande quantité des enzymes dégradant
le tissu conjonctif (hyaluronidase du streptocoque hémolytique). L'inflammation s'étend sans
se collecter et a peu de chance d'être détergée. Le phlegmon évolue donc fréquemment vers la
chronicité avec formation d'une fibrose.
d) Empyème : suppuration collectée dans une cavité naturelle préexistante : plèvre
(pleurésie), péritoine (péritonite), péricarde (péricardite), articulations (arthrite), sinus
(sinusite), trompe (pyosalpinx), vésicule biliaire (pyo-cholecyste), appendice (pyoappendicite), espace limité par les méninges (empyème sous-dural).
Inflammation gangréneuse
La gangrène est caractérisée par une nécrose tissulaire extensive due à des bactéries
anaérobies (libération de toxines, de collagénases) et/ou à des thromboses dans le foyer
inflammatoire (source de nécrose ischémique), les deux mécanismes étant souvent
étroitement intriqués. Généralement, l'altération de l'état général est sévère.
Exemples :
Cholécystite ou appendicite gangreneuse, avec un risque important de perforation de ces
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organes et de péritonite. Gangrène gazeuse par infection d’une plaie.
cholécystite grangréneuse
Vue microscopique de la paroi presque totalement nécrosée ; à gauche : un peu d'épithélium résiduel en
surface (infl21bis)
2.5.2. Variétés d’inflammations chroniques
Dans ces inflammations de longue durée évoluent simultanément une inflammation active,
des destructions tissulaires et une tentative de réparation.
Les caractères morphologiques communs aux inflammations chroniques sont :
. peu ou pas de phénomènes exsudatifs sauf en cas de poussée inflammatoire aiguë émaillant
une évolution chronique (exemple : la synovite de la polyarthrite rhumatoïde présente lors des
poussées actives de la maladie un abondant exsudat fibrineux intra-articulaire, des ulcérations
du revêtement synovial et un afflux de polynucléaires)
. Le granulome inflammatoire contient peu ou pas de polynucléaires neutrophiles et est
constitué principalement de cellules mononucléées : lymphocytes, plasmocytes, monocytesmacrophages, fibroblastes, parfois avec des polynucléaires éosinophiles ou basophiles et des
mastocytes. La proportion de ces différentes cellules est variable selon l'étiologie de
l'inflammation : prédominance de lymphocytes et plasmocytes dans certaines maladies autoimmunes (ex : thyroïdite lymphocytaire) ou dans des pathologies virales (ex : Hépatite
chronique liée au virus C); prédominance de monocytes-macrophages dans certaines
infections chroniques et dans les réactions à corps étrangers. Les monocytes-macrophages
peuvent prendre des aspects morphologiques particuliers :
•
Granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires
•
Nappes extensives de macrophages surchargés de phagolysosmes et bactéries mal
dégradées dans les infections s’accompagnant de troubles de la bactéricidie (exemples
ci dessous)
corps de Michaelis-Gutmann (flèches)
dans un macrophage au cours d'une malacoplakie (infl22)
Maladie de Whipple
macrophages chargés de bactéries colorées par le PAS dans le chorion d'une muqueuse duodénale (infl23)
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•
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inflammation xanthogranulomateuse : variété d'inflammation chronique où le foyer
inflammatoire est macroscopiquement jaunâtre et en microscopie riche en macrophages
ayant phagocyté des lipides (macrophages à large cytoplasme clair "spumeux"). Se
rencontre en particulier dans le rein, la vésicule biliaire, le sein.
pyélonéphrite xanthogranulomateuse (rein coupé par son milieu)
e tissu rénal est détruit et remplacé par du tissu fibreux blanc. Les calices dilatés sont entourés d'un tissu
inflammatoire riche en lipophages de couleur "beurre frais" et qui s'étend dans la graisse péri rénale. (infl24)
pyélonéphrite xanthogranulomateuse
nombreux lipophages (macrophages à large cytoplasme clair chargé de lipides) dans le tissu de granulation
inflammatoire (infl25)
. développement constant d’une fibrose, systématisée (fibrose des cloisons alvéolaires dans le
poumon ) ou mutilante (exemple : le fond d'un ulcère gastrique chronique est un socle fibreux
qui remplace la musculeuse détruite ; pancréatite chronique)
2.5.3. Variétés pathologiques de la cicatrisation
. plaie atone : le tissu de granulation inflammatoire est déficient, entraînant un bourgeon
charnu atrophique pauvre en capillaires sanguins. La cicatrisation est impossible (une cause
fréquente : diabète avec troubles de la micro-circulation locale).
. bourgeon charnu hyperplasique (synonyme : pseudo botryomycome) : développement
excessif d'un bourgeon charnu hypervascularisé (saillie rouge, fragile, saignant facilement) ;
est lié à des facteurs locaux irritatifs ou infectieux.
NB Sur la peau ou les muqueuses, une lésion analogue survient spontanément, et correspond à
une prolifération vasculaire tumorale bénigne (angiome) appelée : granulome pyogénique ou
botryomycome
. hyperplasie épithéliale au pourtour d'un foyer inflammatoire : cette hyperplasie de
l'épiderme ou d'un revêtement muqueux peut parfois simuler une tumeur, cliniquement et
microscopiquement (hyperplasie pseudo-épithéliomateuse).
. cicatrice hypertrophique : excès de tissu conjonctif collagène par excès d'activité des
myofibroblastes. A tendance à s’atténuer au cours du temps, à la différence de la chéloïde qui
persiste ou augmente de volume au cours du temps.
. chéloïde : il s'agit d'une lésion hypertrophique du tissu conjonctif du derme survenant après
une plaie ou spontanément. Elle est constituée de gros trousseaux anormaux de collagène
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(collagène très dense aux colorants "hyalin") et résulte d'une dérégulation de la synthèse de la
matrice extra-cellulaire sur un terrain génétiquement prédisposé (prédominance dans la race
noire). Une chéloïde peut récidiver après une exérèse chirurgicale.
Chéloïde
L'épiderme et le derme superficiel sont soulevés par de gros trousseaux de collagène hyalin (infl27)
. Cicatrice rétractile : exagération du processus normal de contraction du tissu fibreux
cicatriciel. Survient le plus souvent après des traumatismes sévères (brûlures profondes) au
niveau des plantes et des paumes ou du thorax, et peut gêner la mobilité articulaire.
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3. Les fibroses
La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif définie par l'augmentation des
constituants fibrillaires de la matrice extra-cellulaire dans un tissu ou un organe. Elle est une
composante fréquente des processus inflammatoires mais peut aussi survenir dans d'autres
conditions pathologiques (pathologies vasculaires, métaboliques, tumorales…).
La sclérose est l'induration des tissus liée à la fibrose (il s'agit donc d'un terme macroscopique
mais souvent employé comme synonyme de fibrose (origine : du grec “scleros” = dur)).
3.1. Composition et rôle de la matrice extra-cellulaire (MEC).
La MEC est une structure multi-moléculaire complexe organisée en un réseau
tridimensionnel. La MEC assure un rôle de soutien mécanique des tissus et un rôle dans
l'échange de messages via les molécules d'adhésion cellulaire et leur ligands dans la MEC et
via les cytokines présentes dans la MEC.
La MEC est un milieu dynamique, physiologiquement en équilibre entre les processus de
synthèse des molécules de la MEC et les processus de leur déposition dans le milieu
extracellulaire et les processus de dégradation.
→ EN SAVOIR PLUS sur la matrice extra-cellulaire
3.2. Physiopathologie de la fibrose
La constitution d'une fibrose résulte d'une rupture de l'équilibre de la MEC : augmentation des
processus de synthèse et de dépôt des constituants de la MEC d'une part et diminution de leur
dégradation d'autre part. L’étude de modèles hépatiques a permis la mise en évidence du rôle
centrale d’une cytokine, le TGF bèta, et d’une cellule, la cellules stellaire, dans la fibronigène.
→ EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de fibrogénèse
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Une fibrose constituée peut rester stable, s'aggraver sous l'action répétée d'agressions
tissulaires, ou régresser (évolution rare, concernant des fibroses récentes et nécessitant la
disparition du stimulus initial de la fibrogénèse).
3.3. Circonstances étiologiques des fibroses
Si l’évolution spontanée d’une réaction inflammatoire chronique prolongée est souvent la
fibrose, toutes les fibroses ne sont pas pour autant d’origine inflammatoire.
3.3.1. Fibrose au cours des réactions inflammatoires
a) La fibrose cicatricielle : c'est l'aboutissement du processus inflammatoire déclenché par une
agression tissulaire. La cicatrice est un nouveau tissu fibreux qui remplace définitivement les
tissus nécrosés pendant l’inflammation
b) La fibrose est constante au cours des inflammations chroniques :
Exemple 1 : les hépatites chroniques (d'origine virale, auto-immune ou médicamenteuse)
présentent au cours de leur évolution l'élaboration d'une fibrose élargissant d'abord les espaces
portes puis formant des ponts fibreux réunissant des espaces portes entre eux ou à des veines
sus-hépatiques.
biopsie hépatique au cours d'une hépatite virale chronique active
un pont arciforme fibro-inflammatoire entre deux espaces portes (Infl28)
Exemple 2 : dans certaines maladies inflammatoires chroniques de cause inconnue, une
fibrose mutilante est au premier plan de la maladie et entraîne d'importantes destructions :
•
fibrose remplaçant le tissu adipeux rétropéritonéal et comprimant la veine cave et les
uretères dans la fibrose rétropéritonéale
•
fibrose détruisant la glande thyroïde et s'étendant aux tissus mous cervicaux dans la
thyroïdite chronique de Riedel.
thyroïdite de Riedel
Les vésicules thyroïdiennes sont en partie détruites par une fibrose mutilante riche en cellules inflammatoires
(Infl29)
3.3.2. Fibrose dystrophique remplaçant un tissu fonctionnel
altéré :
a) hypoxie chronique
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b) fibrose atrophique par déficit hormonal : exemple fibrose des ovaires après la ménopause
c) pathologie métabolique et génétique : développement d'une fibrose hépatique au cours de
l'hémochromatose génétique ou d'un fibrose remplacement des fibres musculaires détruites
dans les myopathies congénitales.
d) sénescence : fibrose élastosique du derme ; fibrose intimale de l'artériosclérose
3.3.3. Fibrose du stroma des cancers :
Quand le stroma est très fibreux, il est responsable de l'aspect dur et rétracté de certains
cancers.
macroscopie d'un cancer du sein
La tumeur est blanche et rétractée, bien visible sur le fond adipeux jaune du tissu mammaire sain
(Infl30)
3.4. Morphologie macroscopique et microscopique des fibroses
3.4.1. Macroscopie:
Un tissu fibrosé est blanchâtre ; plus la fibrose est ancienne, plus le tissu sera de consistance
ferme ou dure et plus résistant à la coupe que le tissu normal.
La forme d'un organe très fibrosé est modifié :
•
parfois hypertrophié : le volume du tissu fibreux est supérieur au volume tissulaire
normal qu'il remplace. Exemple : cicatrice cutanée hypertrophique
•
plus souvent atrophié : le volume du tissu fibreux est inférieur au volume tissulaire
normal qu'il remplace. L'atrophie est souvent associée à une déformation de l'organe
(fibrose rétractile ou sténosante). Exemples :
•
sténose cicatricielle fibreuse de la paroi oesophagienne après ingestion de caustiques
ou oesophagite radique
•
sténose fibreuse de l'intestin grêle après radiothérapie
•
rein déformé et atrophique après des infections urinaires répétées ayant détruit des
secteurs du parenchyme rénal (pyélonéphrite chronique)
3.4.2. Microscopie
Les aspects microscopiques des fibroses sont variables
- selon l'ancienneté de la fibrose :
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a) fibrose récente en voie de constitution : fibrose "lâche" riche en MEC non fibrillaire
(prédominance de mucopolysaccharides), fibres de collagène peu épaisses et peu condensées
(surtout de type III et IV), nombreux fibroblastes et myofibroblastes, présence de leucocytes
de la réaction inflammatoire.
b) fibrose ancienne : fibrose dense, riche en fibres collagènes épaisses et condensées (surtout
de type I) avec peu de cellules et moins de substance fondamentale hydrosoluble.
- selon sa composition biochimique :
a) fibroses riches en fibres élastiques : certaines fibroses pulmonaires
fibrose élastosique
comblant les alvéoles d'un sommet pulmonaire (Infl34)
; élastose du derme au cours de la sénescence et sur les zones cutanées exposées au rayons
ultraviolets
élastose dermique
substance extra-cellulaire éosinophile remplaçant le collagène normal du derme superficiel (Infl35)
; stroma élastosique de certains cancers du sein.
b) fibrose riches en certains types de collagène : fibrose "réticulinique", colorée par les sels
d'argent, riche en collagène de type III dans la moelle osseuse (voir Infl36 ci dessous) ou les
ganglions lymphatiques ; chéloïde cutanée constituée d'un collagène anormal.
fibrose réticulinique intense au cours d'une myélofibrose primitive
Imprégnation argentique de Gordon-Sweet sur une biopsie ostéo-médullaire (Infl36)
c) fibrose "hyaline" : forme de fibrose ancienne faite d'un collagène dense, d'aspect
microscopique homogène et vitreux, prenant fortement les colorants.
- selon sa topographie :
a) Fibrose systématisée : la fibrose reste limitée à la charpente conjonctive normale du tissu ;
cette charpente conjonctive apparaît donc épaissie mais l’architecture du tissu reste
reconnaissable.
Exemple : dans le poumon, fibrose épaississant les cloisons interlobulaires et les cloisons
alvéolaires. Quand elle est étendue à l'ensemble du tissu pulmonaire, cette fibrose conduit à
l'insuffisance respiratoire par perturbation des échanges gazeux.
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b) Fibrose mutilante : remplace le tissu normal et donc détruit son architecture. Elle peut être
localisée (exemple : cicatrice d'un infarctus. Voir Infl39 ci dessous), socle d'un ulcère
gastrique chronique ou enkystement d'un abcès) ou diffuse à tout un organe (exemple :
pancréatite chronique. Voir Infl40 ci dessous). Elle peut s'élaborer d'emblée en cas de
destruction tissulaire abondante ou être l'évolution terminale d'une fibrose systématisée.
cicatrice d'un infarctus du myocarde
vue microscopique colorée par l'hématoxyline-éosine-safran; fibrose dense colorée en jaune par le safran
(Infl39)
fibrose au cours d'une pancréatite chronique
(fibrose colorée en jaune par l'hématoxyline-éosine-safran (Infl40)
→ EN SAVOIR PLUS sur un exemple de fibrose mutilante : la cirrhose hépatique
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4. Les réactions inflammatoires à corps étrangers
4.1. Définitions
C’est un ensemble des réactions inflammatoires déclenchées par une substance reconnue par
l’organisme comme un corps étranger.
Il existe deux types de corps étrangers :
•
Exogènes qui peuvent être définis comme toute structure solide, massive, conglomérée
ou particulaire, ou liquide, étrangère à l’organisme et ne correspondant pas à un germe
ou à un parasite.
•
Endogènes : toute structure endogène, préexistante ou néoformée déterminant une
réaction inflammatoire de type résorptive.
La réaction inflammatoire à un corps étranger peut adopter trois aspects principaux :
•
une réaction inflammatoire mineure voire absente ;
•
une inflammation résorptive pure caractérisée par des macrophages et des cellules
géantes de type Muller
•
une inflammation granulomateuse impliquant les cellules de l’immunité
Les mécanismes sont variés :
•
le corps étranger peut être antigénique,
•
il peut le devenir sous l’action d’enzymes lysosomales macrophagiques en
intracellulaire,
•
il peut induire des modifications des protéines de son environnement alors reconnues
comme étrangères à l’organisme
4.2. Réaction inflammatoire mineure
Il s’agit ici de substances étrangères, massives, ne se fragmentant pas, non ou très peu
accessibles à la corrosion, ne diffusant pas (typiquement représentés par les prothèses
valvulaires, les prothèses articulaires et autres matériels de synthèse de type clou plaque). Ces
matériaux vont déterminer une réaction inflammatoire mineure lors de leur mise en place ou
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24
par les microtraumatismes qu’ils déterminent, aboutissant simplement à une coque fibreuse
périphérique, sans appel cellulaire.
4.3. Inflammation résorptive pure : les granulomes
macrophagiques
Si le corps étranger est de petite taille son englobement est possible par un macrophage isolé.
Quand les corps étrangers ont un certain volume, ils sont entourés par des macrophages qui
vont souvent fusionner pour former des cellules géantes. Ces cellules de Muller ont des
contours irréguliers qui se moulent sur le corps étranger et des noyaux disposés sans ordre
dans le cytoplasme. Ces cellules peuvent englober des corps étrangers relativement petits,
mais s’accumulent à la surface des plus volumineux. Si le recrutement macrophagique
constitue l’essentiel de la réaction à corps étrangers, il est souvent enrichi de plasmocytes et
lymphocytes et fréquemment associé au développement d’une fibrose, parfois importante.
Il est généralement facile de reconnaître le corps étranger libre ou phagocyté par les
macrophages à l’examen direct ou en polarisation, mais le corps étranger peut parfois être
dissous par la technique histologique.
4.3.1. Les corps étrangers exogènes
L’inflammation se développe autour de corps étrangers habituellement xéniques ayant pénétré
dans l’organisme volontairement, accidentellement ou y ayant été introduits à des fins
médicales variées.
réaction inflammatoire à prédominance de macrophages
au contact d’une « bille » de mercure injecté dans le derme dans un contexte de pathomimie (Fig3.1)
Quelques exemples :
•
Echarde de bois
réaction à corps étrangers au contact d’une épine de rosier
(Fig3.2)
•
matériel de suture
•
talc
Talcome
intense réaction à cellules géantes au contact de particules de talc (Fig3.3)
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•
25
Implants divers
inflammation résorptive macrophagique
au contact de la paroi d’une prothèse silicone rompue (Fig3.4)
•
Produits d’opacification utilisés en imagerie (baryte, lipiodol)
•
Paraffines et oléomes : ils sont secondaires à l’injection (dans le derme ou les plans
musculaires) ou l’inhalation accidentelle de paraffine ou d’huile (Fig 3.5 ci dessous).
Le granulome macrophagique s’associe à une fibrose rétractile souvent marquée.
pneumopathie lipidique
cellules géantes plurinucléées au contact de vacuoles graisseuses inhalées, dans les alvéoles pulmonaires (Fig
3.5)
•
Les matériels prothétiques et de scellage : typiquement, au niveau d’une prothèse de
hanche ancienne, on peut observer du
polyéthylène, sous forme de particules
biréfringentes en polarisation, produit de l’érosion de la prothèse cotyloïdienne,
suscitant une intense réaction macrophagique (Fig 3.6 ci dessous) ; l’empreinte du
ciment (polyméthylmétacrylate), dissous par les solvants, sous forme de vacuoles
rondes, ovales ou muriformes, bordées par des cellules géantes. L’érosion des têtes
métalliques se traduit par des fins dépôts granuleux, noirs, à l’origine d’une réaction
macrophagique discrète (métallose)
Métallose
(Fig3.7)
cellules géantes plurinucléées
au contact de particules de polyéthylène dans la capsule périarticulaire d’une prothèse de hanche (Fig3.6)
On peut rattacher à ce groupe les pneumoconioses.
→ EN SAVOIR PLUS sur les pneumoconioses
4.3.2. Les corps étrangers endogènes : quelques exemples
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Les lipogranulomes sont des granulomes lipophagiques, hypodermiques, post-traumatiques
caractérisés par une accumulation au niveau de la zone de nécrose hypodermique de
macrophages à cytoplasme micro ou macrovacuolisé fortement soudanophile et osmophile.
Les granulomes cholestéroliques consistent en des enclaves asciculées de cristaux de
cholestérol suscitant une réaction inflammatoire macrophagique au sein de foyers de nécrose
(classiquement observés dans les plaques d’athérome et les nodules de la thyroïde)
granulome cholestérolique
macrophages au contact de cristaux de cholestérol au sein d’un foyer de nécrose (Fig3.9)
.
L’irruption dermique (souvent post-traumatique) du contenu d’un follicule pilosébacé ou d’un
kyste annexiel peut entraîner la résorption d’un granulome à corps étranger, secondaire à la
résorption de débris pilaires, de kératine ou de sébum. Ces granulomes ont la particularité de
débuter souvent par une phase d’inflammation aiguë et d’évoluer vers la formation de
cicatrices fibreuses.
résorption de fragments de gaine pilaire
par des macrophages dans un contexte de folliculite (Fig3.10)
Tophus goutteux : ils sont constitués d’amas de fines aiguilles (cristaux d’urate) disposées
parallèlement au centre du tophus, entourées d’un feutrage fibrillaire avec nombreuses
cellules géantes en périphérie
tophus goutteux
accumulation de macrophages en périphérie des dépôts d’urate de sodium (Fig3.11)
4.4. Réactions inflammatoires à corps étranger mettant en jeu
les mécanismes d’hypersensibilité.
Les mécanismes sous-tendant cette modalité de réponse à certains CE sont discutés et
probablement fonction de la nature du corps étranger, ils mettraient en jeu des réactions
d’hypersensibilité de type III ou IV. Les CE en cause déterminent des granulomes avec,
typiquement, participation de lymphocytes, de cellules épithélioïdes et de cellules géantes de
type Langhans.
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- Granulomes induits par des sels métalliques : les sels de zirconium contenus dans certains
déodorants, et le béryllium (pénétration cutanée par des éclats microscopiques issus de
l’explosion d’un tube à lumière fluorescente) peuvent induire des granulomes à cellules
épithélioïdes et à cellules géantes et sont souvent associés à une fibrose. L’inhalation de
béryllium, dans un contexte de maladie professionnelle, donne lieu à de multiples granulomes
épithélioïdes et giganto-cellulaires pulmonaires, réalisant un tableau identique à celui d’une
sarcoïdose
bérylliose pulmonaire
présence de nombreux granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, dans l’interstitium pulmonaire, simulant
une sarcoïdose (Fig3.12)
- Les poumons à précipitine (Fig3.13 ci dessous) : un corps étranger externe inhalé (allergène)
entraîne une réaction immunitaire avec formation d’immuns complexes dans l’interstitium
pulmonaire qui vont être résorbés par des cellules géantes déterminant la formation de
multiples petits granulomes pouvant évoluer vers une fibrose.
pneumopathie d’hypersensibilité
petit granulome macrophagique dans l’interstitium pulmonaire (Fig3.13)
- Autour d’épines de cactus et d’aiguilles d’oursin introduites dans le derme et au contact
d’implant de collagène, des granulomes épithélioïdes à disposition palissadique peuvent
également se constituer.
- Enfin, les morsures d’arthropode ayant laissé des pièces chitineuses dans le revêtement
cutané ou certains vaccins contenant un véhicule retard non résorbable à base d’aluminium
peuvent réaliser des réactions inflammatoires lymphocytaires prépondérantes à type de
pseudolymphome cutané
réaction inflammatoire lymphocytaire hypodermique
prépondérante à type de pseudolymphome cutané, au site d’injection d’un vaccin contenant un véhicule retard
non résorbable à base d’aluminium( Fig3.14)
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5. Inflammation granulomateuse épithélioïde. Infections
mycobactériennes
5.1. Définitions et introduction
Le granulome inflammatoire est l’ensemble des éléments cellulaires (polynucléaires,
lymphocytes, plasmocytes, macrophages, etc.) présents au sein d’une réaction inflammatoire
visible sur un prélèvement tissulaire (définition au sens large).
L’inflammation granulomateuse se définit en fait le plus souvent de manière plus restrictive
comme une inflammation « folliculaire » (c’est-à-dire d’allure nodulaire) constituée d’une
prédominance de cellules mononucléées correspondant à des macrophages (histiocytes,
cellules épithélioïdes et/ou cellules géantes multinucléées) et de lymphocytes, et plus
rarement
d’autres
éléments
cellulaires
(polynucléaires
neutrophiles,
polynucléaires
éosinophiles, plasmocytes, etc..). Il faut insister sur la présence constante, quelle que soit la
forme du granulome, de fibroblastes.
L’inflammation “ spécifique ” : c’est une inflammation dont les lésions sont suffisamment
évocatrices pour permettre de suspecter fortement ou d’affirmer quel est l’agent causal
déclenchant cette inflammation (par exemple un granulome tuberculoïde avec une coloration
de Ziehl positive est le plus souvent synonyme de tuberculose). Le type histologique des
granulomes observés permet souvent d’orienter vers un groupe de causes (par exemple un
granulome pyoépithélioïde fait évoquer plusieurs maladies infectieuses : yersiniose ou
bartonellose notamment).
5.2. Signification de l’inflammation granulomateuse
Dans certaines maladies, la réponse inflammatoire aiguë, qui se traduit assez souvent par un
infiltrat cellulaire à prédominance de polynucléaires neutrophiles (témoin du déclenchement
de l’immunité innée), est transitoire et elle est rapidement remplacée par une accumulation
de macrophages et de lymphocytes.
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Lorsqu’un agent causal ayant déclenché l’inflammation est rapidement éliminé, la réaction
inflammatoire aiguë va régresser. L’inflammation granulomateuse est un exemple de réponse
inflammatoire chronique secondaire à la persistance de l’agent causal. Celui-ci est mal
éliminé, ou mal dégradé, et provoque des lésions tissulaires qui vont durer (exemple d’une
épine d’oursin, d’un fil de suture, de substances lipidiques, de certaines bactéries comme les
yersinia, de complexes immuns, etc.).
5.3. Les differentes formes de granulomes macrophagiques
Diffus : Les macrophages sont agençés en nappes diffuses (exemple dans la malakoplaquie
ou bien dans la mycobactériose atypique).
Compacts : Les macrophages sont agencés en groupements nodulaires (ou folliculaires).
C’est la forme la plus accomplie et la plus caractéristique de l’inflammation granulomateuse.
On distingue plusieurs types de macrophages :
•
Des macrophages « d’allure normale » sans signes de transformation morphologique
•
Des cellules épithélioïdes qui correspondent à des cellules de grande taille ayant
l’aspect allongé de la plupart des cellules épithéliales. Ces cellules ont un noyau clair,
allongé, à chromatine fine, pourvu d’un petit nucléole. Leur cytoplasme est
éosinophile. Les granulomes purement épithélioïdes sont des granulomes constitués
presque exclusivement de cellules épithélioïdes pouvant s’agençer en “ palissades ” ou
en “ petits nids ”. Les cellules épithélioïdes sont classiquement des macrophages ayant
perdu leur fonction de déplacement et de phagocytose mais possédant une importante
fonction sécrétoire.
•
Des cellules géantes (ou cellules multinucléées) dont le nombre de noyaux est
variable (pouvant atteindre plusieurs centaines par cellule). Il existe plusieurs types de
cellules géantes : les cellules de type Langhans présentes dans les granulomes
tuberculoïdes de la tuberculose ou de la sarcoidose (les noyaux sont disposés en fer à
cheval ou en couronne dans le cytoplasme ; les cellules de type Muller présentes dans
les granulomes à corps étrangers (les noyaux sont très nombreux et sont disposés au
hasard dans le cytoplasme). Les cellules géantes sont des cellules ayant perdu les
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fonctions de mobilité mais produisant des cytokines. Ces cellules géantes sont des
plasmodes à limite cytoplasmique nette. Les noyaux sont souvent arrondis, parfois
allongés. Ces cellules peuvent phagocyter et l’élément phagocyté est parfois visible à
l’intérieur de la cellule dans le cytoplasme.
Certains granulomes sont nécrosés en leur centre : le granulome tuberculeux est un granulome
épithelio-gigantocellulaire avec nécrose « caséeuse » ; le granulome pyoépithélioïde est un
granulome centrée par une nécrose purulente.
5.4. Les différents formes étiologiques
5.4.1. Les granulomes provoqués par des agents pathogénes
1) Les granulomes tuberculoïdes
Ils sont riches en cellules épithélioïdes, contiennent des lymphocytes et souvent également
des cellules géantes de type Langhans. Ces granulomes peuvent être centrés par de la nécrose.
Lorsque cette nécrose est de type caséeux, elle évoque en premier lieu une tuberculose (cf
infra) et bien plus rarement une histoplasmose. Les colorations histochimiques permettent
parfois de faire le diagnostic (coloration de Ziehl pour la mise en évidence des mycobactéries
lors de la tuberculose ; coloration argentique de Gomori-Grocott pour la mise en évidence des
levures dans l’histoplasmose). Toutefois ces colorations manquent de sensibilité et peuvent ne
pas permettre d’identifier ces agents pathogénes. Ces granulomes peuvent aussi se voir au
cours de certaines formes de lèpre (lèpre tuberculoïde)(cf infra). Ces granulomes peuvent ne
pas être nécrosés : par exemple dans la brucellose. Certains granulomes tuberculoïdes peuvent
être observés au cours d’infection mycotique comme la cryptococcose.
L’exemple le plus classique de l’inflammation épithélio-giganto-cellulaire est représenté par
la tuberculose :
Lésions microscopiques élémentaires : la nécrose caséeuse et le follicule tuberculeux
La nécrose caséeuse est une substance anhiste, éosinophile, granuleuse, ou homogène, sans
cellules, ni noyaux visibles. Cette nécrose peut être plus ou moins abondante (foyer
microscopique, lobe pulmonaire entier). Le follicule tuberculeux (ou follicule de Köster)
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comporte un foyer centrale de nécrose caséeuse, une bordure palissadique de cellules
épithélioïdes avec des cellules géantes de Langhans, et une infiltration lymphocytaire
périphérique. Sa taille est variable, microscopique de la taille d’une pointe d’épingle, ou
correspondant à tout un ganglion lymphatique. Ces follicules sont parfois complexes,
polycycliques par confluence de plusieurs follicules simples.
Les lésions macroscopiques élémentaires de la tuberculose.
Le caseum : il s’agit d’une substance blanc-grisâtre, opaque, molle, comparable à du fromage
blanc. Ce caseum peut se condenser, se dessécher, devenir crayeux et se calcifier. A l’inverse,
il peut se ramollir prenant l’aspect d’un pus grisâtre ; la granulation tuberculeuse : de taille
inférieure au mm (grain de millet : granulation miliaire), blanchâtre, molle, parfois grise et
fibreuse au stade cicatriciel. La dissémination granulique est bien visible dans les poumons,
sur les méninges, les séreuses, au fond d’œil (tubercule de Bouchut) ; le tubercule : c’est une
lésion nodulaire de quelques millimètres à plusieurs centimètres de diamètre, constituée de
caseum et d’une coque épaisse. On distingue, le tubercule « cru » (caseum solide), ramolli
(caseum fluide), enkysté (avec coque scléreuse épaisse), crétacé (calcifié, pierreux ou
ossifié) ; le tuberculome : c’est dans le poumon, un gros tubercule enkysté dont le contenu
est formé de strates concentriques caséeuses et fibreuses, témoignant de la succession de
phases d’extension et d’enkystement. L’une des strates caséeuses peut se ramollir, s’évacuer,
donnant l’image radiologique caractéristique, « en grelot » ; l’empyème tuberculeux :
correspond à la présence dans une cavité préexistante, de caseum ferme ou ramolli ; les
lésions tuberculeuses diffuses se distinguent des lésions précédentes par l’absence de
limitation nette. Elle correspond, soit à des lésions exsudatives parsemées de foyers de
nécrose non remaniés, soit à une nécrose caséeuse massive. Ces aspects se rencontrent dans le
poumon (bronchopneumonie et pneumonie caséeuses) ou dans les os (atteinte des vertébres
dans le mal de Pott ou atteinte des épiphyses au cours des « tumeurs blanches ») ; les lésions
tuberculeuses ulcérées : le pus tuberculeux peut s’évacuer à l’extérieur. Avant son
évacuation à la peau, ce foyer ramolli réalise le classique « abcès froid ». La fistule
tuberculeuse peut compliquer les adénites et les orchi-épididymites tuberculeuses.
L’ulcération tuberculeuse est essentiellement visible au niveau des muqueuses, au niveau de
la langue, du larynx ou de l’intestin grêle ; la caverne tuberculeuse : elle succède à
l’évacuation d’un tubercule ramolli dans un conduit naturel. La caverne pulmonaire avec
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drainage bronchique est la mieux connue. Il peut exister des cavernes rénales ou hépatiques.
La caverne pulmonaire est de taille variable, dont la paroi demeure tapissée de caseum, avec
une coque scléreuse d’enkystement. La bronche de drainage présente des lésions
inflammatoires, spécifiques ou non. Elle évacue du pus tuberculeux riche en bacilles, facteur
de contagion. La caverne peut s’affaisser aboutissant à une cicatrice fibreuse pleine, ou bien
peut persister. La paroi en cas guérison est purement fibreuse ou épithélialisée à partir de
l’épithélium bronchique.
Les trois formes anatomo-cliniques de la lèpre :
La lèpre peut se présenter sous trois formes anatomo-cliniques principales.
•
La forme indéterminée est caractérisée microscopiquement par des infiltrats
lymphocytaires du derme.
•
La forme lépromateuse est caractérisée microscopiquement par une infiltration
dermique diffuse, faites d’histiocytes macrophages d’aspect vacuolaire (cellules de
Virchow) contenant en fait des amas de bacilles de Hansen colorables par le Ziehl.
•
La forme tuberculoïde est caractérisée par des granulomes nodulaires épithélioïdes
dans le derme et les nerfs. Ces lésions ne contiennent pratiquement pas de bacilles de
Hansen.
2) Les granulomes pyoépithélioïdes
Il s’agit de granulomes dont le centre est constitué d’une nécrose riche en polynucléaires
neutrophiles et en pyocytes et dont la périphérie est surtout constituée de cellules épithélioïdes
et de quelques cellules géantes de type Langhans. Ces granulomes peuvent s’observer au
cours de la maladie de Nicolas Fabre (due à des Chlamydiae), de certaines yersinioses
(Yersinia pseudotuberculosis), dans la maladie “ des griffes du chat ” le plus souvent due à
une bactérie du genre Bartonella, dans la tularémie (maladie des “ égouttiers ”).
5.4.2. Les granulomes de cause diverses ou inconnue
(granulomes idiopathiques).
Exemples :
•
Corps étrangers : voir chapitre 5.3
33
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•
La
sarcoidose
:
il
s’agit
de
granulomes
tuberculoïdes
épithélioïdes
et
gigantocellulaires mais sans nécrose caséeuse. Ces granulomes siègent souvent dans
les ganglions lymphatiques (ganglions du médiastin, ganglion épitrochléen) ou au
niveau du parenchyme broncho-pulmonaire. Il s’agit d’un diagnostic différentiel
parfois difficile avec la tuberculose. Toutefois ces granulomes sont souvent de plus
petite taille et ils sont cernés par une fibrose collagène plus ou moins dense.
•
Le rhumatisme articulaire aiguë (maladie post streptococcique) caractérisé par les
nodules d’Aschoff : ces nodules parfois visibles au niveau des valves cardiaques ou au
niveau sous cutané et sont constitués de volumineux histiocytes cernés par des
lymphocytes et par des lymphocytes.
•
Le nodule rhumatoïde observé dans la polyarthrite rhumatoïde, souvent au niveau
des synoviales (granulomes avec une nécrose fibrinoïde).
•
La maladie de Crohn : maladie inflammatoire chronique du tube digestif, de cause
inconnue, avec la présence de granulomes épithélioïdes de petite taille au niveau de la
muqueuse du tractus digestif.
•
La périartérite noueuse : granulomes histiocytaires et à polynucléaires éosinophiles
6. Inflammation liée aux infections virales
Les virus sont des organismes microscopiques à parasitisme intracellulaire obligatoire, dotés
d’un seul type d’acide nucléique, ADN ou ARN. Ils sont produits par l’assemblage de
composants préformés, sont incapables de se diviser et sont dépourvus de l’information
génétique nécessaire au développement d’un système autonome capable de générer de
l’énergie et de synthétiser des protéines. Ces caractéristiques expliquent que la réplication des
virus nécessite le détournement de la « machinerie cellulaire » d’une cellule hôte. L’infection
d’une cellule par un virus peut déterminer deux types de lésions : des lésions cellulaires
directement induites par le virus et des lésions indirectes provoquées par la réponse
immunitaire dirigée contre les cellules infectées.
→ EN SAVOIR PLUS sur le cycle viral
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34
La pénétration des virus dans l’organisme peut se faire par voie digestive (ex : polyomyèlite),
respiratoire (ex : grippe), cutanée ou muqueuse (ex : herpès, papilloma virus) et sanguine (ex :
hépatite B, VIH) ; enfin le fœtus peut être contaminé à partir de la mère (ex : rubéole).
→ EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de défense contre les affections virales
6.1. Les lésions directes dues aux virus.
Elles peuvent prendre plusieurs aspects, rassemblés sous le terme d’effets cytopathogènes.
Fusion membranaire avec production de cellules géantes plurinucléées : les
glycoprotéines de l’enveloppe ont un rôle clé dans la fusion cellulaire qui peut être observée
au cours de la rougeole, des affections à paramyxovirus (le virus de Sendai a été utilisé pour
les fusions cellulaires pour la production des anticorps monoclonaux), de l’herpès (HSVHHV-1) et du SIDA (la glycoprotéine gp41 est responsable de la fusion des lymphocytes
infectés). Ces cellules géantes ont une durée de vie courte mais assurent la propagation directe
de cellules à cellules du virus qui échappe ainsi au système de surveillance immunitaire.
Corps d’inclusion : ce sont des structures correspondant à une accumulation de matériel
viral, pour certaines reflétant une organisation cristalline du virus. Ils sont fréquemment
observés au cours des maladies virales s’accompagnant de lyse cellulaire : herpès (Fig 3.16 ci
dessous), rage.
Herpes
inclusions intranucléaires dans des kératinocytes (Fig3.16)
Les inclusions de la maladie des inclusions cytomégaliques sont volumineuses intranucléaires
éosinophile et entourée par un halo clair (dite en « œil de Hibou »), et/ou intracytoplasmiques
dans des cellules de grande taille (Fig3.17 ci dessous).
pneumopathie à cytomégalovirus
inclusions intranucléaires dans des pneumocytes (Fig3.17)
Lyse cellulaire : elle n’est le fait que d’un nombre limité de souches virales. Elle favorise la
propagation des virus qui sont ainsi libérés en grande quantité dans le milieu extracellulaire.
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35
La lyse cellulaire relève de mécanismes variés et complexes tel que l’arrêt brutal de la
synthèse de macromolécules nécessaires au métabolisme cellulaire par interférence des
protéines virales avec la transcription (protéines 2A du polyovirus) et la production d’une
protéase à fonction toxine-like (protéine penton des adénovirus).
La souffrance cellulaire peut être moins brutale, se traduisant par une ballonisation cellulaire
(modification de la perméabilité membranaire), une rupture des structures d’amarrage,
intercellulaire et à la matrice extracellulaire (altération du cytosquelette).
6.2. Lésions indirectes
Elles sont le fait de la réponse immunitaire. Beaucoup de facteurs cytotoxiques libérés par les
cellules du système immunitaire (lymphocytes et macrophages) ont une action non spécifique
qui va s’exercer aussi bien sur les cellules infectées que les cellules saines de leur
environnement. Si les conséquences peuvent être modestes : simple congestion vasculaire
avec œdème et infiltration de cellules mononucléées à caractère transitoire, les lésions sont
parfois importantes, notamment au cours des hépatites virales chroniques (virus hépatite B et
C) avec retentissement fonctionnel et possible évolution fibrosante pouvant aboutir, à terme, à
une cirrhose.
6.3. Effets oncogéniques
On connaît de nombreux exemples de virus capables d’induire une tumeur dans un modèle
expérimental adapté. L’implication des virus en cancérologie humaine est par contre moins
bien caractérisée. On connaît 6 types de virus associés à l’émergence de tumeurs chez les
patients infectés (ex : HHV-4/EBV ; HBV ; HCV : HHV-8, HPVs ; HTLV). L’interaction
entre l’infection virale et le cancer est indirecte et complexe.
6.4. Mise en évidence d’une inflammation virale et évaluation
de son retentissement tissulaire
L’identification du virus repose sur des techniques virologiques adaptées. Le pathologiste
peut toutefois établir ou orienter le diagnostic sur :
•
La constatation de lésions cellulaires évocatrices d’un effet cytopathique et la
présentation générale des lésions tissulaires.
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•
36
La mise en évidence des protéines des virions au sein des cellules infectées par des
techniques immunohistochimiques pour le cytomégalovirus, le virus de l’hépatite B
(Fig 3.18 ci dessous) le VIH et l’EBV (Fig 3.20 ci dessous)
hépatite chronique liée au virus B
mise en évidence de l’antigène HBs par technique immunohistochimique dans le cytoplasme des hépatocytes
(Fig3.18)
Epstein Barr Virus mise en évidence d’un ARN viral
dans les noyaux des cellules d’un lymphome par hydration in situ (Fig 3.20)
•
La mise en évidence d’acides nucléiques viraux par hybridation in situ pour l’EBV, le
virus JC et les papillomavirus (Fig 3.16 ci dessous)
papillomavirus de type 16
dans les noyaux des cellules du corps muqueux de Malpighi d’un condylome de l’exocol mise en évidence par
hybridation in situ (Fig 3.21)
L’examen anatomopathologique est particulièrement utile pour évaluer le retentissement
tissulaire de l’inflammation virale à valeur pronostique (lésions intra épithéliales du col utérin
à papillomavirus oncogène) et pour la prise en charge thérapeutique (traitements antiviraux de
l’hépatite B et C).
6.5. Exemples d’inflammations virales
6.5.1. Virus épidermotropes
Les virus du groupe herpès (herpès, varicelle, zona) sont responsables de vésicules cutanées
et/ou muqueuses. Les vésicules situées dans le corps muqueux de Malpighi sont la résultante
de la dégénérescence ballonisante des cellules épithéliales. Ces cellules ont un cytoplasme
clair et des noyaux augmentés de volume, contenant des inclusions intra nucléaires. Les
cellules peuvent également devenir plurinucléées.
vésicule de zona
(Fig3.22)
Les papillomavirus (il existe plus de 60 types) sont responsables de lésions hyperplasiques
épidermiques ou des muqueuses malpighiennes.
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37
Dans la verrue vulgaire, il existe une hyperplasie épidermique avec hyperacanthose et
hyperkératose. Les cellules du corps muqueux de Malpighi apparaissent volumineuses, à
cytoplasmes vacuolaires, avec des noyaux foncés, pycnotiques.
verrue vulgaire
(Fig3.23)
Le molluscum contagiosum est une lésion épidermique cratériforme avec hyperplasie du
corps muqueux de Malpighi au centre de laquelle les cellules en voie de nécrose ont un
cytoplasme abondant, fortement éosinophile avec disparition progressive des noyaux
molluscum contagiosum
(Fig3.24)
Le condylome, observé surtout au niveau de la muqueuse de l’exocol et la muqueuse anorectale, est caractérisé par la présence, dans la partie superficielle de l’épithélium, de cellules
à noyaux hyperchromatiques, parfois doubles, entourés d’un halo clair, les koïlocytes (Fig
3.25 ci dessous), qui par leur présence, dans les frottis du col utérin (Fig3.26 ci dessous),
participent au diagnostic lésionnel.
condylome de l’exocol
koïlocytes dans la partie moyenne du corps muqueux de Malpighi (Fig3.25)
koïlocytes dans un frottis cervical
(Fig.26)
6.5.2. Les virus mucotropes
Les virus de la grippe (influenza), de la rougeole et l’adénovirus (Fig3.27 ci dessous) infectent
essentiellement les muqueuses respiratoires. Le virus de la rougeole détermine l’apparition de
volumineuses cellules plurinucléées
pneumonie à adénovirus chez un nourrisson de 10 mois (matériel autopsique)
inclusions virales nucléaires dans des pneumocytes desquamés (Fig3.27)
6.5.3. Les virus lymphotropes
virus de la rubéole, HIV, virus d’Epstein-Barr ; ce dernier, responsable de la
mononucléose infectieuse, est aussi associé à certaines proliférations tumorales : lymphome
B, lymphome Hodgkinien et carcinomes du nasopharynx.
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38
accumulation de l’Epstein Barr Virus dans les noyaux des cellules tumorales
d’un carcinome du nasopharynx : mise en évidence par hybridation in situ (Fig3.28)
6.5.4. Les virus neurotropes
La leucoencéphalopathie multifocale progressive est due à un papovavirus (virus JC).
L’infection se développe chez des patients ayant le plus souvent un déficit immunitaire. Les
lésions prédominent dans la substance blanche hémisphérique sous-corticale réalisant des
foyers de démyèlinisation au sein desquels se trouvent de volumineux astrocytes et des
oligodendrocytes à noyaux volumineux contenant des inclusions virales en verre dépoli
(Fig3.29 ci dessous), et des macrophages.
leucoencéphalopathie multifocale progressive
inclusions virales en verre dépoli (JC virus) dans les noyaux de deux oligodendrocytes (Fig3.29)
La polyomyèlite antérieure aiguë est due à un entérovirus qui infecte les neurones des cornes
antérieures de la moelle et des noyaux des nerfs crâniens. Les déficits neurologiques
séquellaires correspondant traduisent les lésions de dégénérescence puis de nécrose neuronale.
6.5.5. Les rétrovirus
Deux variétés de rétrovirus pathogènes sont identifiés chez l’homme :
Human T-cell leukemia virus (HTLV1) qui est un oncovirus impliqué dans les leucémies et
lymphomes T et dans des myélopathies et neuropathies périphériques
VIH est un lentivirus responsable du syndrome d’immunodéficience acquise. Les lésions
directement induites par le VIH sont observées dans les organes lymphoïdes et le système
nerveux central. Les adénopathies persistantes sont caractérisées par une hyperplasie des
centres germinatifs, une hyperplasie immunoblastique et des phagocytes mononucléés avec
possible réaction épithélioïde, une plasmocytose monoclonale et une hypervascularisation
auxquelles fait suite, à un stade plus avancé de la maladie, une atrophie lymphoïde. Les
lésions encéphaliques sont caractérisées par la présence de volumineux macrophages, des
cellules géantes multinucléées (Fig3.30 ci dessous) et une réaction microgliale.
L’immunomarquage avec des anticorps dirigés contre les protéines de la nucléo-capside (p24)
(Fig3.31 ci dessous) ou dans l’enveloppe (gp41) et les techniques d’hybridation moléculaire
permettent d’objectiver la présence de virus.
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cellules géantes dans une lésion encéphalique induite par le virus de l’immunodéficience humaine
(Fig3.30)
protéine p24 de la nucléocapside du virus de l’immunodéficience humaine
mise en évidence par technique immunohistochimique dans les cellules folliculaires dendritiques d’un ganglion
(Fig3.31)
6.5.6. Les virus hépatotropes
Essentiellement quatre types de virus sont responsables d’hépatite. Le virus A et le virus E
sont des virus dont le génome est constitué d’ARN. Ils sont responsables d’hépatites aiguës,
sans passage à la chronicité pour le virus A, avec passage à la chronicité fréquent pour le virus
C. Le virus B est un virus ADN, pourvu d’une nucléocapside (support de motifs antigéniques
HBc), entourée d’une enveloppe portant le motif Hbs. Quant au virus D, c’est un virus ARN,
qui a besoin de la présence du virus B pour se propager.
Les hépatites virales sont caractérisées par l’association de lésions cytopathiques
hépatocytaires et d’une réaction inflammatoire. Au cours des hépatites virales aiguës les
altérations des hépatocytes sont des lésions dégénératives (vacuolaires et granulaires) et
nécrotiques. La nécrose de ballonnisation initiée par un trouble de la perméabilité
membranaire se traduit par des cellules volumineuses à cytoplasme pale et à noyau
pycnotique. La nécrose acidophile est caractérisée par des cellules de petite taille à
cytoplasme fortement éosinophile dont le noyau disparaît (corps de Councilman) (Voir
Fig3.32 ci dessous). Dans l’hépatite B, certains hépatocytes infectés ont un cytoplasme
homogénéisé en verre dépoli (Voir Fig3.33 ci dessous). Ces altérations suscitent une réaction
inflammatoire cellulaire associant des polynucléaires et surtout des cellules mononucléées.
Dans les hépatites virales chroniques, il existe un infiltrat cellulaire inflammatoire
mononucléé des espaces portes, grignotant la lame bordante hépatocytaire. L’atteinte
lobulaire est plus ou moins intense. Une fibrose à point de départ au niveau des espaces portes
peut être constatée (Voir Fig3.34 ci dessous). L’analyse qualitative et quantitative de ces
lésions élémentaires permet d’établir un score qui guide le clinicien pour la prise en charge
thérapeutique.
hépatite virale
nécrose acidophile (corps de Councilman) (Fig3.32)
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hépatite virale B
hépatocytes en verre dépoli (Fig3.33)
chronique liée au virus B
fibrose porto-porte et porto-sushépatiqu (Fig3.34)
7. Inflammations d’origine parasitaire et mycotique
7.1. L’inflammation d’origine parasitaire
Une infection parasitaire peut être diagnostiquée en anatomie pathologique, mais le diagnostic
précis nécessite le plus souvent une confrontation avec les résultats obtenus dans le
laboratoire de parasitologie (examen direct; sérologie, etc..). Certaines de ces infections
parasitaires sont le plus souvent observées en zone tropicale et sont rarement notées en
Europe. Toutefois, l’augmentation constante des voyages rend la possibilité de plus en plus
fréquente de diagnostiquer de telles parasitoses en France.
Certaines de ces infections parasitaires sont surtout observées chez les patients
immunodéprimés (patients traités par immunosuppresseurs, patients VIH positifs etc..).
La réaction inflammatoire visible dans les tissus au contact du parasite peut permettre
d’orienter le diagnostic (exemple la présence des polynucléaires éosinophiles et de cristaux de
Charcot-Leyden orientent vers une helminthiase).
→ EN SAVOIR PLUS sur la classification simplifiée des parasites
7.1.1. Moyens diagnostiques en Anatomie Pathologique
L’étude analytique : la grande majorité des parasites sont visibles sur l’hématoxyline éosine
safran. Sur l’HES, les parasites, les larves et les oeufs ont une taille souvent caractéristique
qui oriente vers leur identification intratissulaire.
Les colorations histochimiques : certaines colorations histochimiques permettent soit de
confirmer certaines parasitoses, soit de mettre en évidence certains parasites non ou mal
visibles sur l’HES : la coloration de Giemsa (cryptosporidies, plasmodium, Leishmanies), la
coloration de Warthin-Starry et la coloration de Gram modifié de type Brown-Brenn
(microsporidies), la coloration par le PAS (Isospora, Toxoplasma).
L’étude immunohistochimique : il existe des anticorps spécifiques : anticorps antiToxoplasma gondii, anti-Leishmania, etc.
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41
L’examen ultrastructural : utile uniquement pour les petits parasites comme les
microsporidies.
Dans tous les cas une confrontation anatomo-clinique et un examen parasitologique (examen
direct et sérologie) sont indispensables pour le diagnostic.
7.1.2. La réaction inflammatoire au contact du parasite
Elle est très variable en fonction du parasite, et de l’état d’immunocompétence de l’hôte.
Quelques exemples :
•
La réaction inflammatoire à polynucléaires éosinophiles : les helminthiases
déclenchent souvent une réaction inflammatoire riche en polynucléaires éosinophiles
avec parfois la présence de cristaux acidophiles, réfringents, plus ou moins
losangiques ou cristaux de Charcot-Leyden.
•
La réaction inflammatoire à polynucléaires neutrophiles : les protozoaires peuvent
déclencher une réaction à polynucléaires neutrophiles, nécrotique. Ainsi au cours de la
toxoplasmose se développant chez un patient immunodéprimé un abcès peut se former
au niveau notamment du système nerveux central. Cette réaction inflammatoire se
produit au contact des formes parasitaires libres, non enkystées (toxoplamose
évolutive).
•
L’absence de réaction inflammatoire : à l’inverse il se produit peu ou pas de
réaction inflammatoire au contact des kystes toxoplasmiques qui sont bien tolérés et
que l’on peut observer isolés au niveau du parenchyme cérébral, musculaire ou
cardiaque.
•
Certains protozoaires ne sont le plus souvent visibles que dans le cytoplasme des
macrophages qui s’agencent en nappes (leishmanies). D’autre protozaires ne sont
observés que dans les globules rouges (plasmodium).
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•
42
La fibrose extensive : certains parasites peuvent entraîner une réaction inflammatoire
chronique : par exemple la fibrose extensive et les calcifications notées lors de la
bilharziose.
7.2. L’inflammation d’origine mycotique
Avec l’ère du SIDA ou des traitements immunosuppresseurs (post-transplantation d’organe,
chimiothérapie), les infections mycotiques sont devenues très fréquentes. Certaines de ces
infections auparavant très rares et surtout observées en zone tropicale, sont devenues
beaucoup plus courantes en France (cryptococcose, pneumocystose, histoplasmose etc...).
Certains diagnostics sont particulièrement urgents car ces mycoses peuvent mettre en jeu le
pronostic vital et imposent une thérapeutique immédiate, par exemple les aspergilloses
invasives chez les patients hospitalisés en réanimation et les mucormycoses développées les
patients diabétiques.
Le diagnostic histopathologique des mycoses doit toujours être corrélé au diagnostic
mycologique (examen direct, culture, sérologie).
→ EN SAVOIR PLUS sur les classifications simplifiées des mycoses
7.2.1. Moyens diagnostiques en Anatomie Pathologique
Les prélèvements adressés au laboratoire d’anatomie pathologique à partir desquels peuvent
se faire un diagnostic de mycose sont très variés : biopsies , pièces opératoires, prélèvements
autopsiques, appositions cytologiques, frottis, cytologie à partir d’une cytoponction.
Certains champignons sont bien visibles sur l’HES, mais les colorations histochimiques (en
particulier la méthode argentique de Gomori-Grocott et le PAS) sont particulièrement utiles
pour souligner ou bien mettre en évidence les champignons microscopiques, notamment
lorsqu’ils se développent au sein de foyers nécrotiques. D’autres colorations histochimiques
permettent plus spécifiquement d’identifier certains champignons : les colorations par le bleu
Alcian et par le mucicarmin permettent de bien visualiser la capsule des cryptococcoques.
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L’étude morphologique permet de différencier la plupart des champignons : présence de
levures (taille de la levure, présence de bourgeonnement unique, multiple, aspect du collet
étroit ou large, pigmentation) et/ou de filaments (calibre, régularité, ramification, septa,
couleur).
L’immunohistochimie peut être utile : anticorps anti-Pneumocystis carinii, anticorps anticryptoccoque, anticorps anti-mucorales, anti-aspergillus, etc.
L’étude ultrastructurale est très rarement utile pour le diagnostic (Penicillium marneffei).
7.2.2. La réaction inflammatoire au contact du champignon
Elle est variable en fonction du champignon, et de l’état d’immunocompétence de l’hôte.
•
Réaction inflammatoire aiguë purulente : certains champignons déclenchent une
réaction inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles, comme les candida par
exemple
•
Réaction inflammatoire nécrotique : certains champignons filamenteux ont un
tropisme vasculaire très marquée provoquant ainsi une effraction des vaisseaux, des
embolies mycotiques et des thromboses avec pour conséquences des foyers d’infarctus
et d’infarcissement. Il s’agit par exemple des mucorales, et des aspergillus.
•
Réaction inflammatoire granulomateuse : certains champignons peuvent entraîner une
réaction à immunité cellulaire riche en lymphocyte et en macrophages avec la
présence de cellules géantes multinucléées: par exemple histoplasmose.
•
Certaines mycoses sont particulièrement graves en cas d’immunosuppression (patient
neutropénique en particulier) car elle prennent alors un caractère disséminé avec de
multiples localisations (poumon, coeur, foie, cerveau etc..). Dans certaines
circonstances la réaction inflammatoire cellulaire peut être minime et il existe alors
essentiellement des foyers nécrotiques.
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7.2.3. Conclusion
La confrontation anatomo-clinique est souvent indispensable pour permettre le diagnostic
précis d’un certain nombre de mycoses (notion d’immunosuppression, de voyages, etc...). Les
colorations histochimiques sont souvent primordiales pour mettre en évidence et identifier les
champignosn microscopiques. Seule, l’étude mycologique permet l’identification précise
grâce à l’examen directe, les cultures et l’examen sérologique.
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45
8. Pathologies auto-immunes
Certaines affections sont dites auto-immunes car elles résultent de la mise en activité des
effecteurs du système immunitaire contre des constituants du soi. Elles représentent un sousensemble des lésions tissulaires et cellulaires observables dans le cadre de l’hypersensibilité
immune (hypersensibilités de type I, II, III ou IV).
→ EN SAVOIR PLUS sur les réactions d’hypersensibilité
On inclut aussi dans ce groupe de maladie des affections où l’antigène initialement
responsable de la réponse immune est exogène, mais où cet antigène présente des
déterminants communs à des constituants du soi. Enfin, il est souvent d’usage d’y inclure
certaines maladies où une réaction inflammatoire hyper-immune entraîne des lésions
tissulaires destructrices. Il semble exister actuellement dans les pays occidentaux une
augmentation de l’incidence réelle de certaines maladies auto-immunes, parallèlement à la
réduction du risque infectieux.
Les maladies auto-immunes sont habituellement classées en 2 groupes :
. Les maladies auto-immunes spécifiques d’organe.
. Les maladies auto-immunes systémiques. Dans ce cas le terme systémique doit être compris
comme relatif à des cibles tissulaires qui ne se cantonneraient pas à un seul organe
anatomique.
→ EN SAVOIR PLUS : Tableau nosologique des maladies auto-immunes
8.1. Place de l’anatomo-pathologie
L’anatomo-pathologiste peut retrouver des signes histologiques de maladies auto-immunes :
. Soit au hasard de l’examen de pièces de résection chirurgicale. Exemple : découverte d’une
Periartérite noueuse sur une pièce banale de cholécystectomie.
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46
→ EN SAVOIR PLUS sur la périartrite noueuse
. Soit par l’examen de biopsies ou exérèses dirigées voulues par le clinicien, où l’anatomopathologiste concourt au diagnostic positif, à l’évaluation pronostique, au suivi de l’évolution.
Exemple : biopsie d’artère temporale à la recherche d’une Maladie de Horton
→ EN SAVOIR PLUS sur la malaidie de Horton ou artérite giganto-cellulaire
Certaines maladies auto-immunes ne comportent pas en pratique de lésions tissulaires
accessibles à l’examen histopathologique. Il en est ainsi par exemple des cytopénies autoimmunes ou des stérilités auto-immunes.
8.2. Aspect des lésions
D’une façon générale, la séméiologie histopathologique des maladies auto-immunes ressort
des lésions inflammatoires, plus ou moins combinées à des stigmates de destruction ou
d’atrophie des constituants tissulaires caractéristiques de l’organe ou de la structure tissulaire
atteints. On ne s’étonnera donc pas que les lésions tissulaires de l’auto-immunité puissent
souvent être décrites dans le cadre général de l’inflammation chronique, c'est-à-dire qu’elles
associent :
•
Des images d’inflammation active
•
Des destructions tissulaires
•
Des tentatives de réparation, souvent avec fibrose.
Parfois c’est le tableau inflammatoire qui domine (Exemple : vascularites primitives). Parfois
c’est l’atrophie tissulaire (Exemple : duodénum de la Maladie coeliaque, estomac de l’anémie
de Biermer). Parfois les deux aspects sont présents (Exemple : thyroïde dans la thyroïdite
d’Hashimoto). La fibrose peut dominer, selon le degré évolutif (Exemple : Sclérodermie).
Dans le cas de la Maladie de Basedow, la situation est différente, puisque les
immunoglobulines anormales auto-réactives conduisent par fixation sur les cellules
thyroïdiennes à une image d’hypertrophie et d’hyperplasie diffuse du contingent épithélial.
→ EN SAVOIR PLUS : exemples de maladies auto-immunes
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8.3. Conclusion
Il n’y a pas de tableau histopathologique univoque des maladies auto-immunes. Ceci
n’empêche pas l’anatomie pathologique de concourir efficacement au diagnostic positif de
certaines de ces maladies, avec d’autres marqueurs biologiques comme la recherche des autoanticorps circulants. L’anatomie pathologique concourt aussi au suivi évolutif dans plusieurs
cas, comme les hépatites auto-immunes.
9. Pathologies des greffes et transplantation de cellules tissus
et organes
Un des buts de la recherche actuelle en immunologie est de permettre chez l’homme la
transplantation de tissus en évitant le rejet ou la réaction du greffon contre l’hôte. En pratique
clinique, la suppression sélective de la réponse au tissu transplanté n’est pas encore réalisée.
Aussi doit-on recourir à l’immunosuppression non spécifique au moyen de divers
médicaments et anticorps. Ainsi la transplantation implique des manipulations qui provoquent
une inactivation plus ou moins profonde de la réponse immunitaire. Il s’ensuit qu’avec le rejet
et la réaction du greffon, un autre risque majeur des transplantations est celui des infections e
des cancers.
9.1. Rejet de greffe hyperaigu
Le rejet hyperaigu (ou vasculaire) d’un organe se manifeste pendant l’intervention
chirurgicale, dès le déclampage. Il se traduit par une congestion massive et brutale de tout
l’organe transplanté et un arrêt brutal et définitif de sa fonction.
Le mécanisme est lié à la présence, chez le receveur d’organe, d’anticorps dirigés contre
des épitopes présents sur les cellules endothéliales de l’organe greffé. Les anticorps circulants
du receveur se déposent à la surface de ces cellules endothéliales, entraînant une fixation
tissulaire vasculaire du complément, avec vasoconstriction initiale intense dans le greffon puis
coagulation en masse dans son système vasculaire. Les antigènes du groupe sanguin ABO
semblent être les plus fréquemment impliqués..
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9.2. Rejet de Greffe aigu
A la différence du rejet hyperaigu, le rejet aigu (ou cellulaire) est dû au développement
d’une immunisation primaire ou secondaire du receveur contre les antigènes du donneur. On
comprendra que ce processus prendra plusieurs jours pour se développer. Il pourra survenir
après
des
mois
ou
des
années,
en
fonction
des
fluctuations
des
traitements
immunosuppresseur. Une intensification du traitement immunosuppresseur permet, dans la
majorité des cas, de traiter efficacement le rejet aigu.
Le rejet cellulaire est la conséquence d’une différence entre les molécules de classe I
et/ou II du complexe majeur d’histocompatibilité (incompatibilité HLA) du donneur et du
receveur. Il est médié par des lymphocytes T effecteurs du receveur. Au niveau du rein,
l’aspect histologique est celui d’un infiltrat interstitiel dense à cellules mononuclées et d’un
œdème, ainsi qu’une discrète hémorragie interstitielle. Les lymphocytes T CD8+ infiltrent les
structures épithéliales tubulaires, déterminant des nécroses tubulaires focales. Ces mêmes
cellules T déterminent une agression focale des cellules endothéliales, ce qu’on appelle
endothélite. Dans le greffon hépatique, on observe l’association d’un infiltrat inflammatoire
portal, avec des lésions de cholangite et d’endothélite.
Il peut exister une composante humorale par le développement progressif d’anticorps du
receveur dirigés contre les allo-antigènes du greffon. On y rattache la survenue d’une
vascularite nécrosante avec nécrose endothéliale, ou d’une oblitération vasculaire progressive.
Ces lésions sont beaucoup moins sensibles au traitement institué que les lésions cytotoxiques.
9.3. Rejet de greffe chronique
Le rejet chronique se définit par une diminution progressive de la fonction du greffon,
en l’absence de causes mécaniques ou infectieuses. Il n’apparaît généralement qu’après
quelques mois, et aboutit, en l’absence de traitement efficace, à une perte totale de la fonction
du greffon. Il fait souvent suite à plusieurs épisodes de rejet aigu.
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49
L’histologie associe des lésions vasculaires à des lésions atrophiques et/ou fibreuses des
structures épithéliales du greffon, variable suivant les organes. Les lésions vasculaires se
caractérisent par un épaississement intimal avec fibrose et parfois une accumulation
d’histiocytes spumeux. Les structures épithéliales s’atrophient focalement, telles que les tubes
rénaux. Dans les greffons pulmonaires, la complication redoutable est la bronchiolite
oblitérante. Dans le foie, organe immuno-privilégié, se développe dans 10% des cas un
syndrome d’appauvrissement en canaux biliaires.
9.4. Réaction du greffon contre l’hôte (GVH)
9.4.1. Avant le 100° jour
En l’absence d’une immunosuppression appropriée, les lymphocytes T matures du
greffon peuvent réagir contre les tissus du receveur. Ce phénomène est fréquent après une
greffe de moelle osseuse allogénique, car le patient receveur est très immunodéprimé. Il
s’observe beaucoup plus rarement après des greffes d’organe.
La réaction du greffon contre l’hôte (GVH= graft versus host) aigue survient dans les
trois premiers mois après la greffe. Les tissus de l’hôte principalement pris pour cible sont la
peau, les intestins et le foie. L’atteinte cutanée se manifeste par un rash maculopapuleux, puis
en cas d’aggravation une érythrodermie généralisée et enfin des bulles de desquamation.
Histologiquement le tissu cutané ne présente pas nécessairement un infiltrat lymphocytaire
dense, les cellules T alloréactives attaquent avec prédilection les assises épithéliales basales
de l’épiderme, voire dans les formes les plus graves l’ensemble de l’épiderme. L’atteinte
intestinale entraîne une diarrhée. Les lésions sont identiques dans le grêle et le colon ; on y
observe une destruction des glandes muqueuses remplacées par un fin tissu de granulation
contenant des macrophages, des lymphocytes et des cellules plasmocytaires. Dans les zones
où les glandes sont présentes, il existe une nécrose extensive des cellules épithéliales.
L’atteinte hépatique se caractérise par une agression des cellules épithéliales biliaires.
Notons que les lymphocytes T du greffon peuvent également avoir un effet bénéfique
anti-tumoral, il s’agit notamment de l’effet GVL (graft versus leukemia), qui diminue le
risque de récidive de la leucémie
9.4.2. Après le 100° jour
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50
La réaction du greffon contre l’hôte chroniquese manifeste par des lésions cutanées
diffuses d’aspect sclérodermiforme, avec fibrose et destruction des annexes et fibrose.
L’atteinte hépatique est très fréquente au niveau des canaux biliaires et se manifeste par un
ictère cholestatique chronique. Une complication redoutable est la bronchiolite oblitérante.
10. En Savoir Plus
10.1. Les médiateurs de l’inflammation
De multiples médiateurs chimiques, provenant du plasma ou des cellules, déclenchent
l’inflammation et interviennent à tous les stades de l'inflammation.
Les médiateurs d'origine plasmatique sont présents dans le plasma sous la forme de
précurseurs qui doivent être activés (généralement par protéolyse) pour acquérir leurs
propriétés. Les médiateurs d'origine cellulaire sont soit préformés et séquestrés dans des
granules intra-cellulaires (et le stimulus inflammatoire entraîne la dégranulation) soit
synthétisés de novo en réponse à un stimulus.
La plupart des médiateurs exercent leur action en se fixant à des récepteurs membranaires sur
des cellules cibles. Ils provoquent des réactions en cascade : un médiateur peut déclencher la
libération d’autres médiateurs par les cellules cibles et qui agissant de façon synergique ou
antagoniste. L’activation de divers médiateurs peut se répéter au cours du processus
inflammatoire, entraînant des mécanismes d’amplification ou de résistance à l’action
médiatrice initiale. Dans les conditions physiologiques, la régulation du déroulement de la
réaction inflammatoire implique que les médiateurs soient rapidement inactivés par un ou
plusieurs inhibiteurs ou détruits.
AMINES VASOACTIVES
Ces médiateurs sont formés avant l’inflammation, stockés sous la forme de granules
cytoplasmiques et sont parmi les premiers médiateurs libérés lors du déclenchement de
l’inflammation, dans la phase initiale vasculo-exsudative. Il s’agit de la sérotonine sécrétée
par les plaquettes lors de leur agrégation et présente dans les cellules entérochromaffines et
surtout de l'histamine largement présente dans les tissus, au sein des mastocytes du tissu
conjonctif, polynucléaires basophiles et plaquettes. La dégranulation de l’histamine
mastocytaire est déclenchée par des facteurs multiples tels que traumatisme, choc thermique,
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complexe Ag-Ac (hypersensibilité de type I allergique médiée par les IgE), fractions du
complément (anaphylotoxines), enzymes lysosomiales des polynucléaires, cytokines IL1 et
IL8. Son action est rapide et fugace : augmentation précoce de la perméabilité vasculaire lors
de la phase aiguë exsudative (vasodilatation artériolaire et contraction des cellules
endothéliales des veinules), contraction des fibres musculaires lisses (bronchoconstriction) et
attraction des polynucléaires éosinophiles.
PROTÉASES PLASMATIQUES :
Trois systèmes plasmatiques interdépendants interviennent dans l’inflammation :
Le système du complément, les kinines, le système de la coagulation.
1) Système du complément
Ensemble de 9 protéines plasmatiques (C1 à C9) s'activant selon une réaction en cascade
déclenchée soit par la fixation d'un complexe Ag-Ac sur la fraction C1, soit par des
substances variées (endotoxines, lyse cellulaire, enzymes lysosomiales libérées par les
polynucléaires) et aboutissant au complexe d’attaque membranaire capable de lyser les agents
microbiens.
Certaines fractions du complément (essentiellement C3 et C5) jouent un rôle dans la
perméabilité vasculaire, le chimiotactisme et l’opsonisation. C3a et C5a (aussi appelées
anaphylotoxines) stimulent la libération d'histamine des mastocytes. C5a est chimiotactique
pour les polynucléaires et les monocytes et active dans ces cellules la voie de la lipooxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique (aboutissant à la libération de médiateurs
lipidiques). C5a stimule l'adhésion des polynucléaires neutrophiles à l'endothélium. C3b et
C3bi favorisent la phagocytose en se fixant à la paroi des bactéries (opsonisation).
C3 et C5 peuvent être directement activés par des protéines présentes dans l’exsudat :
plasmine et enzymes lysosomiaux des polynucléaires neutrophiles, ce qui contribue à un autoentretien de la migration des polynucléaires neutrophiles.
Des inhibiteurs contrôlant le mécanisme d’assemblage des protéines du complément sont
présents dans la membrane des cellules de l’hôte, le distinguant des agents microbiens et
protégeant ses cellules contre une lyse inadéquate.
2) Système des kinines
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Polypeptides à action vasoactive formés à partir du kininogène plasmatique grâce à l'action
d'enzymes (les kallicréines). La plus importante est la bradykinine.
Les facteurs déclenchant leur formation sont multiples : facteur XII de la coagulation,
protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés, histamine.
Leur action est puissante mais brève car leur durée de vie est très courte, limitée à la phase
initiale vasculo-exsudative, et se rapprochant de l’action de l'histamine : vasodilatation,
hyperperméabilité capillaire, l'adhérence des polynucléaires aux cellules endothéliales,
douleur, contraction des muscles lisses.
3) Facteurs de la coagulation / fibrinoformation / fibrinolyse
Les relations sont complexes entre inflammation et système de la coagulation. La présence de
dépôts de fibrine intra et extra vasculaires est quasi constante dans l'inflammation. La mise en
jeu du système de la coagulation aboutit à la formation de thrombine qui déclenche la
formation de fibrine à partir du fibrinogène plasmatique ; l'activation du système de la
fibrinolyse conduit à la formation de plasmine (à partir de son précurseur plasmatique : le
plasminogène) et la plasmine détruit la fibrine par protéolyse. L'inflammation active la
fibrinoformation et par voie de conséquence la fibrinolyse. La fibrinoformation/fibrinolyse
contribue à amplifier l'inflammation.
On peut citer plus particulièrement :
•
facteur XII (Hageman) : active les kinines, le système du complément, la coagulation
et la fibrinolyse. C'est une enzyme sérique qui est activée par les complexes Ag-Ac,
les fragments du collagène issus de protéolyse, les corps insolubles (cristaux)
•
produits de dégradation de la fibrine (PDF) : vasodilatateurs et chimiotactiques sur
les polynucléaires.
•
thrombine : active plaquettes et cellules endothéliales ; chimiotactique pour
polynucléaires et monocytes-macrophages
MEDIATEURS LIPIDIQUES :
dérivés des phospholipides des membranes cellulaires, ils comprennent les métabolites de
l’acide arachidonique et le facteur d’activation plaquettaire
1) dérivés de l'acide arachidonique
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L'acide arachidonique est un acide gras formé par dénaturation des phospholipides des
membranes cellulaires, sous l'influence de la phospholipase A2 (surtout des leucocytes et des
plaquettes) activée par l'agression initiale (stimulus mécanique ou chimique) et par divers
médiateurs (C5a par exemple). Le métabolisme de l'acide arachidonique est complexe : les
métabolites intermédiaires et terminaux ont des effets variables et parfois antagonistes au
cours de l'inflammation.
Il existe deux principales voies métaboliques de l'acide arachidonique :
a) voie de la cyclo-oxygénase qui conduit aux principaux médiateurs suivants :
•
thromboxane A2 : puissant agrégant plaquettaire, et vasoconstricteur (l'enzyme qui
forme le thromboxane A2 est surtout présente dans les plaquettes et est absente dans
l'endothélium).
•
prostacycline : anti-agrégant plaquettaire (par inhibition de la synthèse du
thromboxane) et vaso-dilatateur (l'enzyme qui forme la prostacycline est surtout
présente dans les cellules endothéliales)
•
prostaglandines PGD2, PGE2, PGF2 : effets très variables selon la dose
pharmacologique et le type de prostaglandine ; le plus souvent les prostaglandines
entraînent : vasodilatation, hyperperméabilité vasculaire, chimiotactisme, douleur,
fièvre. Leurs effets sont moins rapides et plus prolongés que ceux de l'histamine.
b) Voie de la lipo-oxygénase : forme les leucotriènes, groupe de médiateurs à action
chimiotactique puissante (leucotriène B4), vasoconstricteurs, bronchoconstricteurs et
augmentent perméabilité vasculaire (leucotriènes C4, D4, E4).
2) facteur d’activation plaquettaire (PAF)
médiateur synthétisé à partir des phospholipides membranaires par activation de la
phospholipase A2, par de nombreuses cellules de la réaction inflammatoire (polynucléaires
neutrophiles et basophiles, mastocytes, monocytes-macrophages, endothélium, plaquettes).
Ses effets sont nombreux, par action sur des récepteurs spécifiques ou par induction d'autres
médiateurs : augmentation de la perméabilité vasculaire, agrégation des plaquettes,
stimulation de l’attraction des leucocytes et de leur adhésion à l'endothélium...
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ENZYMES
ET
MÉTABOLITES
DES
POLYNUCLÉAIRES
ET
DES
MACROPHAGES
1) enzymes lysosomiaux : sont déversés dans les vacuoles de phagocytose et interviennent
dans la digestion des produits de phagocytose ou sont déversés dans le milieu extérieur par la
lyse des polynucléaires. Les polynucléaires contiennent deux types de granules. Dans les
granules primaires (granules azurophiles) sont contenus la myéloperoxydase, le lysozyme
(hydrolyse des parois bactériennes), la cathepsine G, la phospholipase A2, des hydrolases
acides et des protéases neutres (élastase, collagénase). Dans les granules secondaires,
présence de lysozyme, lactoferrine, gélatinase, activateur du plasminogène, collagénase de
type IV, histaminase et phosphatase alcaline. Les monocytes et macrophages contiennent des
hydrolases acides, collagénase, élastase, un activateur du plasminogène, toutes ces enzymes
contribuant à remodeler la matrice extra-cellulaire. Les granules de éosinophiles contiennent
la major basic protein, protéine toxique pour les parasites et les épithéliums.
Les polynucléaires et les macrophages ont donc une activité de bactéricidie et de dégradation
du tissu conjonctif dans le foyer inflammatoire (lyse de la fibrine, du tissu élastique et
collagène, des membranes basales). Des protéases neutres activent directement C3 et C5.
Afin de limiter les effets pro-inflammatoires de ces enzymes quand elles sont déversées dans
le milieu extra-cellulaire et donc de limiter les lésions tissulaires qui en sont directement
issues, le sérum et les liquides extra-cellulaires contiennent des anti-protéases telles la bèta2
macroglobuline et l’alpha1-antitrypsine, synthétisée par le foie et inhibiteur de l’élastase
neutrophilique.
2) radicaux libres dérivés de l’oxygène : formés lors de la phagocytose, ils ont une action
nécrosante locale (notamment endommagent les cellules endothéliales), inactivent des antiprotéases (dont l’alpha1-antitrypsine), activent la phospholipase A2 (d’où la synthèse de
leucotriène B4, chimio-attractant des polynucléaires et la synthèse du PAF). Leurs effets
potentiellement dangereux sont contrebalancés par des anti-oxydants présents dans le sérum,
les liquides extra-cellulaires et les cellules.
CYTOKINES :
Facteurs solubles peptidiques synthétisés et libérés par diverses cellules leucocytaires
(lymphocytes et monocytes-macrophages activés) et non leucocytaires. Les cytokines sont des
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55
médiateurs de la communication intercellulaire. Elles agissent à faible concentration,
généralement localement (à proximité de leur lieu de synthèse), sur les cellules qui les ont
synthétisées (action autocrine) ou sur des cellules voisines (action paracrine), par
l'intermédiaire d'une fixation à des récepteurs membranaires de haute affinité.
Elles sont nombreuses et ne sont citées ici que les principales intervenant dans la réaction
inflammatoire.
a) cytokines synthétisées principalement (non exclusivement) par les lymphocytes activés :
•
Interféron gamma : active macrophages et cellules NK , inhibe la replication des
virus
•
facteurs chimiotactiques pour les monocytes, pour les polynucléaires neutrophiles et
éosinophiles
•
facteurs activant les macrophages et inhibant leur migration
•
lymphotoxines (dont le TNF-alpha responsables de lyse cellulaire)
•
interleukine 2 et 4 (IL2, IL4) stimulant la prolifération et l'activation et la
différenciation lymphocytaire.
b) cytokines synthétisées principalement (non exclusivement) par les macrophages activés :
•
Interleukine 6 (IL6) : simule la synthèse hépatique de protéines de la phase aiguë de
l’inflammation ; stimule prolifération et différenciation des lymphocytes B.
•
Interleukine 8 (IL8) : aussi produite par des cellules endothéliales, est un puissant
agent chimiotactique des neutrophiles et stimule leur dégranulation.
•
Interleukine 1 (IL1) et TNF (tumor necrosis factor) : jouent un rôle important dans
l’inflammation par leurs effets systémiques, leurs effets sur l’endothélium, les
fibroblastes et les leucocytes. IL1 et TNF alpha sont produits par les macrophages
activés, TNF alpha par des lymphocytes T activées et IL1 par de nombreuses autres
cellules. ont des actions similaires. Leur sécrétion est stimulée par des produits
bactériens et des toxines, des complexes immuns, des agressions physiques, d’autres
cytokines. IL1 et TNF ont des effets similaires et multiples:
o induisent les effets systémiques de phase aiguë : la fièvre qui a un effet
inhibiteur sur la prolifération de la plupart des micro-organismes et augmente
l’intensité des réponses immunes, le sommeil, la perte d’appétit, la libération
sanguine de neutrophiles à partir de la moelle osseuse, la synthèse hépatique
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56
des protéines de phase aiguë (dont la protéine C-réactive qui joue un rôle
d'opsonine et d'activation du C) et pour le TNF, les effets hémodynamiques du
choc.
o stimulent l'adhérence des leucocytes à l'endothélium en augmentant
l'expression des molécules d'adhésion à la surface des cellules endothéliales
(en particulier E-sélectine et ICAM1). Stimulent la thrombose. Stimulent la
synthèse endothéliale de IL1, IL8, IL6, PDGF.
o stimulent la prolifération des fibroblastes, la synthèse de collagène et celle
d'enzymes dégradant la matrice extra-cellulaire (collagénase).
c) chimiokines : famille de petites protéines partageant des séquences similaires d’acides
aminés. Sécrétées par diverses cellules (macrophages activés, endothélium…), elles jouent un
rôle dans l’activation et le chimioattractisme, avec des spécificités différentes, pour les
polynucléaires neutrophiles (IL-8), les éosinophiles (éotaxine), les basophiles, les monocytes
(MCP-1) et les lymphocytes (lymphotaxine).
FACTEURS DE CROISSANCE :
facteurs peptidiques proches des cytokines (dans le groupe desquelles ils tendent actuellement
à être englobés) influençant la prolifération, la différenciation, la mobilité cellulaires, par des
actions endocrines, paracrines ou autocrines. Dans la réaction inflammatoire, ils interviennent
surtout à la phase du bourgeon charnu (prolifération fibroblastique et endothéliale), de la
fibrogenèse cicatricielle et de la régénération épithéliale. Les macrophages activés produisent
notamment : PDGF, EGF, FGF, TGF bèta.
MONOXYDE D’AZOTE (NO) :
gaz soluble produit par les macrophages, les cellules endothéliales, et certains neurones
cérébraux. Il a une action paracrine à proximité de son site de production et des effets variés
au cours de l’inflammation : c’est un un puissant vasodilatateur (relaxation des cellules
musculaires lisses des vaisseaux), il diminue l’agrégation plaquettaire, régule le recrutement
leucocytaire, participe à une action anti-microbienne (les radicaux libres de NO sont
cytotoxiques).
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TABLEAU RECAPITULATIF DES MEDIATEURS DE L'INFLAMMATION
Vasodilatation
Augmentation
de la perméabilité vasculaire
Chimiotactisme
Fièvre
Douleur
Destruction (cellules, matrice)
histamine, kinines; prostaglandines
PAF, NO
histamine, bradykinine, C3a et C5a, PAF
leucotriènes C4, D4, E4
Leucotriène B4, C5a, chimiokines, produits
bactériens, PDF, thrombine
TNF, IL1, IL6, Prostaglandine E2
Bradykinine, prostaglandines
radicaux libres oxygénés
enzymes des lysosomes, NO
cytokines lymphocytaires
10.2. Les mécanismes de l'augmentation de la perméabilité
vasculaire
La contraction des cellules endothéliales des veinules, entraînant la formation de pores
endothéliaux (espaces intercellulaires) : mécanisme précoce, rapide et transitoire (dure 15 à 30
minutes), induit par des médiateurs vaso-actifs (histamine, bradykinine, leucotriènes…). In
vitro, des pores endothéliaux peuvent aussi être formés par une réorganisation structurale du
cytosquelette : mécanisme retardé de quelques heures et plus prolongé, induit par des
cytokines (interleukine 1, TNF, interféron…)
L’augmentation de la transcytose à travers le cytoplasme endothélial des veinules : des
médiateurs (histamine) et le facteur de croissance VEGF augmentent le nombre de canaux
situés à proximité des jonctions inter-cellulaires
•
altération directe des cellules endothéliales par l'agent pathogène aboutissant à une
nécrose et un détachement des cellules endothéliales. Le mécanisme est immédiat
dans des agressions sévères (exemple : brûlure, infections bactériennes lytiques) et
touche les artères, les veines et les capillaires ; Il se prolonge plusieurs heures jusqu'à
ce que les vaisseaux atteints soient thrombosés ou réparés. Un mécanisme similaire
mais retardé de quelques heures survient au niveau des veinules et des capillaires lors
d'une agression plus modérée (rayons X ou UV, toxines bactériennes).
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•
58
altération des cellules endothéliales par des radicaux peroxydes et des protéases
sécrétés par les leucocytes activés adhérant aux cellules endothéliales. Ce mécanisme
touche surtout les veinules et les capillaires pulmonaires et glomérulaires.
10.3. La diapèdèse leucocytaire
La diapédèse leucocytaire est déterminée par la liaison de molécules complémentaires des
leucocytes et des endothéliums. De nombreux médiateurs chimiques stimulent la diapédèse en
induisant soit sur les leucocytes, soit sur les cellules endothéliales, l'expression de nouvelles
molécules d'adhésion, en augmentant leur nombre, ou en modifiant leur affinité.
L'adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales fait d'abord intervenir des sélectines : Esélectine sur l'endothélium, P-sélectine sur les endothéliums et plaquettes, L-sélectine sur les
leucocytes. Les sélectines se lient par leur domaine lectine à des formes sialylées
d'oligosaccharides. Des médiateurs activent les cellules endothéliales en augmentant leur
expression de sélectines. Il en résulte une adhésion brève et faible qui ne permet pas le
passage trans-endothélial mais un roulement des leucocytes à la surface endothéliale.
Rapidement intervient un autre système adhésif inter-cellulaire arrêtant le leucocyte et
permettant une adhésion solide. Il s'agit de l'interaction entre les molécules d'adhérence
endothéliale appartenant la super famille des immunoglobulines (ICAM-1 et VCAM 1) et les
intégrines présentes sur les leucocytes activés par des cytokines (exemples : LFA-1 pour les
polynucléaires et ICAM1 , VLA-4 pour les lymphocytes et VCAM1 à la surface
endothéliale).
A la phase de passage trans endothélial, intervention d'autres molécules d'adhésion (par
exemple PECAM-1 ou CD31) permettant la migration cellulaire à la surface de la matrice
extra-cellulaire.
10.4. Les mécanismes de la phagocytose
1) reconnaissance de la particule à phagocyter par le leucocyte et adhérence de la particule à
la membrane leucocytaire : les particules à phagocyter sont enrobées de facteurs sériques, les
opsonines, qui se lient à des récepteurs membranaires des leucocytes. Les principales
opsonines sont le fragment opsonique C3b formé après activation du complément, le fragment
Fc des immunoglobulines G, les collectines (protéases capables de lier des lectines).
59
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2) englobement de la particule : le leucocyte émet des pseudopodes qui entourent la particule
puis fusionnent pour former une vacuole de phagocytose intra-cytoplasmique;
3) fusion de la vacuole de phagocytose avec les lysosomes. Cette dégranulation du leucocyte
dans le phagolysosome est médiée par la protéine kinase C stimulée par le di-acylglycérol
(résultant lui-même de l'activation de la phospholipase C)
4) lorsqu'il s'agit de bactéries, destruction par des agents oxydants (système H2O2myéloperoxydase-Cl-) ou des mécanismes non oxydants (lysozyme, lactoferrine, protéine
cationique des éosinophiles…). Puis des hydrolases acides des granules azurophiles dégradent
les bactéries mortes au sein des phagolysosomes.
Schéma
(Sch02)
10.5. La matrice extra-cellulaire
La matrice extra-cellulaire est constituée de fibres de collagène (de différents types
biochimiques), de l'élastine (fibres élastiques), des glycoprotéines de structure dont la
fibronectine et la laminine (constituant essentiel des membranes basales avec le collagène IV),
des
mucopolysaccharides
très
hydrophiles
:
glycosaminoglycanes
(dont
l'acide
hyaluronique) et protéoglycanes. La MEC assure la cohésion et l'organisation des tissus, leur
résistance à l'étirement ; certaines molécules comme la fibronectine joue un rôle dans
l'adhésion, la migration et la prolifération des cellules au cours de l'embryogénèse et de la
cicatrisation. L'échange de messages entre des molécules de la MEC et les cellules se fait par
l'intermédiaire des molécules d'adhésion type intégrines pour la polarisation des cellules, leur
forme et la régulation d'expression de certains gènes). L'échange de messages intercellulaires
se fait par l'intermédiaire de cytokines s'accumulant dans la MEC : la MEC "piège" les
cytokines ce qui influe sur leur biodisponibilité, leur site d'action, leurs effets dans le temps.
Ce sont les mêmes cellules (fibroblastes, myofibroblastes, cellules musculaires lisses à
phénotype sécrétoire, cellules péri-sinusoïdales stellaires dans le foie) qui produisent les
constituants de la MEC, les enzymes capables de les dégrader (collagénases, élastases,
métalloprotéinases...) ainsi que les inhibiteurs spécifiques de ces enzymes, selon des
séquences d'activation différentes.
10.6. Mécanismes de fibrogénèse
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Les mécanismes physiopathologiques de la fibrogénèse sont imparfaitement connus. Plusieurs
facteurs solubles semblent avoir un rôle clé.
•
Cytokines fibrosantes : Le TGF béta est sécrété sous une forme inactive dans la MEC
ou à la surface des cellules. Activé, il stimule la biosynthèse de l'ensemble des
constituants de la MEC : stimule la prolifération et différenciation des fibroblastes et
myofibroblastes, stimule la transcription des gènes de protéines de la MEC et stabilise
leur ARNm. Il diminue la dégradation de la MEC : inhibe la sécrétion des
collagénases et augmente celle des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases. Il
facilite le dépôt des constituants de la MEC.
•
Facteurs de croissance : FGF, PDGF, EGF stimulent la prolifération des fibroblastes et
des cellules musculaires lisses et leur migration vers un lieu d'agression.
•
Cytokines pro-inflammatoires : L’interféron gamma a un effet globalement antifibrosant. L'interleukine1 et le TNFalpha stimulent prolifération des fibroblastes et la
synthèse des constituants de la matrice
La physiopathogénie de la fibrogénèse hépatique a fait l’objet de nombreuses études, qui
mettent en évidence le rôle central des cellules stellaires. Les cellules stellaires
(anciennement nommées cellules périsinusoïdales ou cellules de Ito) sont situées dans l'espace
de Disse, entre les hépatocytes et les cellules endothéliales des capillaires sinusoïdes, et
assurent le stockage hépatique de la vitamine A. L’espace de Disse contient une matrice de
faible densité de type membrane basale, essentiellement constituée de collagène de type IV et
VI, permettant le passage de molécules entre le sang et les hépatocytes. On distingue 2 phases
dans ce modèle :
1) Initiation de l'activation des cellules stellaires : cette phase initiale qui peut être réversible
serait déclenchée par des lésions hépatocytaires et épithéliales biliaires. La cellule stellaire se
transformerait en réponse à des cytokines libérées par les cellules de Küpffer activées (TGF
bèta?) et/ou des facteurs libérés par les hépatocytes (lipoperoxydes?). Les cellules de Kupffer
sécrètent la métalloprotéinase 9 qui active la forme latente du TGFbètaet sécrètent aussi des
radicaux libres oxygénés qui activent les cellules stellaires. L'activation de la cellule stellaire
se traduit par :
•
une expression de récepteurs membranaires pour le TGFbètaet pour le PDGF
61
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•
une transformation progressive en myofibroblastes avec apparition de filaments
d'actine dans leur cytoplasme
•
une diminution du stockage de la vitamine A
2) Dans la seconde phase, les cellules stellaires se multiplient (sous l’influence de cytokines
telles que IL1, TGFbèta, TNFalpha) et elles synthétisent en excès des constituants à
prédominance fibrillaire de la MEC : collagène de type I, type III et fibronectine. Leur
prolifération est induite par des cytokines à action paracrine (PDGF venant de cellules de
Küpffer et des plaquettes) ou autocrine (TGFbèta). Leur activité de fibrogenèse est stimulée
par des cytokines (TGFbèta) et par des interactions avec une MEC enrichie en fibres
collagènes. La fibrogénèse passe par une phase initiale de dégradation de la MEC normale de
l’espace de Disse par des métalloprotéinases. Puis, au fur et à mesure que se dépose du
collagène de type I, les cellules stellaires sécrètent des inhibiteurs de métalloprotéinases
(TIMP-1 et 2) favorisant la progression de la fibrose. Les cellules stellaires activées sécrètent
des facteurs chimiotactiques pour les neutrophiles et les monocytes, ce qui amplifie
l’inflammation dans le foie altéré. Elles s’accumulent dans les zones altérées non seulement
par
prolifération
mais
aussi
par
une
migration
dirigée
par
des
facteurs
chimiotactiques (PDGF, IGF-1, MCP-1) agissant sur des cellules stellaires déjà activées.
Les conséquences de la fibrose de l'espace de Disse sont :
•
la création d'une néo-membrane basale continue (induisant une modification des
cellules endothéliales qui perdent leurs fenestrations)
•
la réduction de la perméabilité du sinusoïde et donc la diminution des échanges entre
hépatocyte et courant sanguin
•
une hypertension portale : la fibrose rigidifie le sinusoïde et les cellules stellaires
activées ont une action contractile.
D'autres cellules joueraient aussi un rôle dans la fibrose hépatique : les fibroblastes des
espaces portes, les cellules épithéliales biliaires altérées dans certaines maladies de la voie
biliaire, les hépatocytes et cellules endothéliales qui modulent le dépôt des protéines
matricielles.
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62
10.7. Un exemple de fibrose mutilante : la cirrhose hépatique
Définition de la cirrhose (OMS, 1977) : processus diffus, caractérisé par une fibrose
mutilante, et une transformation de l'architecture normale du foie conduisant à des nodules de
structure anormale (nodules de régénération hépatocytaire).
Ces 3 signes essentiels sont la conséquence de 3 processus pathologiques liés et entretenus
pendant longtemps : une nécrose hépatocytaire, une réaction mésenchymateuse inflammatoire
et fibrosante, et un processus de régénération visant à compenser la destruction des
hépatocytes.
Les étiologies sont très variées car pratiquement tout hépatopathie chronique peut aboutir à
une cirrhose. Les causes les plus fréquentes en France sont : l'intoxication alcoolique, les
hépatites virales chroniques, l'hémochromatose génétique.
Les Conséquences : hypertension dans le système porte (hémorragies digestives) insuffisance
hépatocellulaire / risque augmenté de carcinome hépatocellulaire.
Macroscopie : foie augmenté de volume ou atrophique, induré, dont la surface et les tranches
de sections sont entièrement constitués de nodules.
cirrhose hépatique hypertrophique
vue macroscopique de la surface(crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris)
(Infl41)
cirrhose hépatique hypertrophique micro- et macronodulaire
vue macroscopique d'une tranche de section. (crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris)
(Infl42)
cirrhose hépatique atrophique micronodulaire
vue macroscopique de la surface. La capsule de Glisson est épaissie par la fibrose
(Infl43)
cirrhose hépatique atrophique micronodulaire
vue macroscopique d'une tranche de section
(Infl44)
Microscopie : l'architecture lobulaire normale du foie a disparu : les espaces portes et les
veines sus-hépatiques ne sont plus visibles. Des bandes de fibrose arciformes ou annulaires
entourent des nodules d’hépatocytes agencés en travées désorientées, épaissies et qui ont
perdu les connexions vasculaires et biliaires normales des lobules hépatiques. La fibrose
englobe de nombreux néo-vaisseaux et des néoductules biliaires, des résidus de structures
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63
portales et veineuses sus-hépatiques pré-existantes et une quantité variable de leucocytes
inflammatoires.
cirrhose micronodulaire à la coloration de picrosirius
vue microscopique à faible grandissement. La fibrose mutilante annulaire est colorée en rouge
(Infl45)
vue microscopique d'une cirrhose à faible grandissement
un nodule de régénération hépatocytaire est entièrement entouré par de la fibrose. (coloration hématoxylinephloxine-safran)
(Infl46)
vue microscopique d’une cirrhose à fort grandissement d'un nodule de régénération cirrhotique
Les travées sont épaissies et désorganisées. En haut à droite, une bande de fibrose arciforme. Coloration de
picrosirius
(Infl47)
vue microscopique d’une cirrhose à fort grandissement d'un nodule de régénération cirrhotique
A droite, une bande de fibrose renfermant quelques leucocytes, des néoductules biliaires et des vaisseaux
(coloration hématoxyline-phloxine-safran)
(Infl48)
La vascularisation intrahépatique est profondément modifiée, le flux sanguin passant
essentiellement dans les bandes fibreuses par développement d'une circulation collatérale et
plus difficilement dans les capillaires sinusoïdes (d'où une diminution de la perfusion
hépatocytaire).
10.8. les pneumoconioses
Ce sont des maladies pulmonaires induites par l’inhalation de poussières inorganiques. Plus
de 40 variétés de minéraux inhalés ont été incriminées. Le facteur le plus important dans le
développement de pneumoconioses symptomatiques est l’exposition à des poussières qui
stimulent la fibrose. Ainsi, les petites particules de silice ou d’asbeste sont capables de
produire une fibrose extensive alors que le charbon et le fer sont peu fibrosants. La silicose
peut être prise comme l’exemple type de pneumoconiose. Après inhalation, les particules de
silice sont ingérées par les macrophages alvéolaires et les pneumocytes. Les hydroxydes de
silice à la surface des particules forment des lésions hydrogènes avec les phospholipides
membranaires et des protéines. Ils sont insensibles aux enzymes lysosomiaux. Leur action
toxique lente entraîne la mort des cellules. Les macrophages relarguent les particules après
leur mort qui sont reprises par d’autres macrophages avec stockage dans l’interstitium
pulmonaire et les ganglions. Ces macrophages stimulés vont libérer des cytokines qui vont
concourir à la constitution d’une fibrose. La lésion typique, le nodule silicotique, est
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64
constituée par un cœur de fibrose, à organisation tourbillonnante, plus ou moins tatoué de
macrophages pigmentés en périphérie (voir fig3.8 ci dessous). L’examen en polarisation met
en évidence des particules biréfringentes (il s’agit surtout de silicate d’accompagnement, la
silice cristalline est peu réfringente en polarisation).
nodule silicotique
(Fig3.8)
10.9. le cycle viral
L’attachement du virus à la surface de la cellule relève d’un processus de reconnaissance
spécifique de type ligand – récepteur. Le virus reconnaît le plus souvent des protéines
membranaires normales de la cellule cible : protéine CD4 de certains lymphocytes pour le
VIH, molécule d’adhérence telle que ICAM-1 pour les rhinovirus, l’acide sialique de
glycoprotéines pour le virus influenza et les rotavirus.
L’entrée dans la cellule relève le plus souvent des mécanismes généraux d’endocytose,
rarement elle est le fait d’une translocation directe du virus ou de mécanismes de fusion de
l’enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique. Sous l’action d’une acidification de
l’endosome ou d’enzymes lysosomales, le génome viral est libéré dans le cytoplasme sous
forme d’un complexe nucléoprotéique.
La replication du virus dépend de la nature de son matériel génétique. La replication des
virus ADN double brin (ex : HPV, Herpès) ou simple brin (ex : parvovirus) s’effectue au
niveau du noyau. Toute la machinerie cellulaire est sollicitée pour repliquer le génome viral et
transcrire les gènes codant pour les protéines de structures. La replication des virus ARN
double brin (ex : rotavirus) ou monobrin (ex : lentivirus, entérovirus) est complexe,
nécessitant, pour les rétrovirus, une transcription préalable par la transcriptase reverse de
l’ARN viral en ADN qui sert de modèle pour la synthèse de nouveaux génomes viraux ARN.
Le génome viral répliqué et les protéines virales synthétisées, les virions sont assemblés. Le
site d’assemblage, cytoplasmique (ex : poxvirus) ou nucléaire (ex : polyomavirus, parvovirus,
adénovirus), dépend du site de replication et des mécanismes de sortie de la cellule.
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65
La sortie de la cellule des virions matures s’effectue par deux mécanismes : lytique (virus
sans enveloppe), la destruction de la cellule libère les virions dans le milieu extracellulaire ou
par bourgeonnement, le virion est éliminé dans une vésicule constituée de fragments de
membrane cytoplasmique (ex : rétrovirus) ou nucléaire (ex : herpès).
Beaucoup de virus vont diffuser dans l’organisme via le système circulatoire (sang et
lymphe), au sein duquel ils peuvent être également directement inoculés par effraction
traumatique (transfusion, injection intra veineuse de médicaments, piqûre d’insecte). Certains
virus restent latents dans les ganglions nerveux (ex : varicelle) et se meuvent via les axones
pouvant réinfecter des cellules épithéliales lors d’une réactivation. Enfin certains virus restent
confinés au site primaire de l’infection (ex : papillomavirus).
10.10.
Mécanismes de défense contre les affections virales
La peau constitue une barrière efficace contre nombre d’infections virales. Il n’en est pas de
même des muqueuses, notamment respiratoires, digestives, génitales, aisément infectées par
les virus.
Les macrophages ont une activité antivirale intrinsèque, ils résistent à l’infection virale,
toutefois quelques virus peuvent survivre et se répliquer dans les macrophages (ex : VIH,
dengue). Ils sont capables de détruire des cellules infectées par les virus (ex : cytotoxicité
anticorps dépendante). Ils sont également source de production d’interférons qui confèrent
aux cellules non infectées un état de résistance aux virus.
L’immunité spécifique représente la principale ligne de défense antivirale :
•
Les anticorps produits ont surtout un rôle de protection vis-à-vis d’une réinfection par
la même souche. Mais ils favorisent également la phagocytose de particules virales
opsonisées et la lyse par les cellules natural killer des cellules infectées recouvertes
d’anticorps.
•
Les lymphocytes T ont un rôle essentiel dans la guérison des affections virales. Les
cellules T cytotoxiques, générées en réponse à l’expression d’antigènes viraux à la
surface des cellules (dont la reconnaissance nécessite l’expression simultanée des
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66
antigènes HLA de classe 1) détruisent les cellules infectées en induisant leur entrée en
apoptose par deux mécanismes : le système Fas Ligand/Fas et/ou la production de
cytotoxines (granzymes et perforine).
Les virus ont développé des stratégies variées pour échapper aux mécanismes de défense
immunitaire. La mutation fréquente du génome viral est une des plus utilisée (ex : VIH,
hépatite C) obligeant le système immunitaire à une adaptation permanente et en limitant
l’efficacité. L’infection de cellules exprimant faiblement les antigènes HLA de classe 1
(neurones) ou l’induction d’une inhibition de leur expression par les cellules infectées (ex :
cytomégalovirus), l’inhibition de la présentation des antigènes viraux à la surface de la cellule
(ex : herpès virus), la déplétion en cellules CD4 (VIH) et la diminution de la production de
cytokines pro-inflammatoires sont autant de mécanismes d’échappement.
10.11.
Classification simplifiée des parasites
Les métazoaires
Les métazoaires sont des animaux pluricellulaires. Les plus couramment rencontrés en
pathologie humaine sont les arthropodes et les helminthes (néma- ou plathelminthes)
Les arthropodes possédent une musculature striée (PAS positive), des appareils respiratoire
et circulatoire, et une cavité coelomique.
Il s’agit d’insectes et d’acariens (exemples : Démodex, puce-chique, gale, myase,
pentastomidés).
Les helminthes possédent une musculature lisse, pas d’appareil respiratoire ou circulatoire, et
pas de cavité coelomique.
Les némathelminthes (vers ronds) sont caractérisés par une cuticule ou des téguments
chitineux, une cavité viscérale vide, un tube digestif, et surtout par un corps rond. On
distingue :
•
Les nématodes digestifs (localisation digestive, utérus contenant des oeufs ou bien
vide) : ascaris, oxyure, anguillule, trichocéphale, ankylostoma et necator spp.
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•
67
Les nématodes tissulaires (localisation tissulaire, utérus contenant des larves ou bien
vide) : les filaires : loa loa, onchocerca, dirofilaria, dracuncula, angiostrongylus.
Les plathelminthes (vers plats) sont caractérisés par des téguments non chitineux, une cavité
viscérale parenchymateuse, et un corps aplati. On distingue :
•
Les cestodes (oeufs sphériques non operculés, corps segmenté, pas de tube digestif) :
taenia, echinococcus ...
•
Les trématodes (oeufs operculés ou éperonnés, corps non segmenté, tube digestif
borgne) : douves, bilharziose (voir Fig3_75 et FIG3_76 ci dessous) …
bilharziose
(Fig03_75)
Bilharziose
(Fig03_76)
Les protozoaires
1) Les protozoaires flagellés
• Les flagellés digestifs : les lamblia
•
Les flagellés génito-urinaires : Trichomonas
Trichomonas
(Fig03_73)
•
Les flagellés sanguicoles et tissulaires : Leishmania et Trypanozoma (cruzei et brucei)
Leishmania
(Fig03_71)
Leishmania
(Fig03_72)
2) Les protozoaires de type rhizopode : les amibes
3) Les protozoaires de type coccidie
•
Les coccidies digestives : Isospora et Cryptosporidium
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•
Les coccidies sanguicoles : Plasmodium et Babesia
•
Les coccidies tissulaires : Toxoplasma
68
Toxoplasma
(Fig03_65)
Toxoplasma
(Fig03_66)
Toxoplasma
(Fig03_67)
Toxoplasma
(Fig03_68)
Toxoplasma
(Fig03_69)
Toxoplasma
(Fig03_70)
Les protozoaires de type microsporidie : Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis,
Encephalitozoon hellem
Encephalitozoon hellem
(Fig03_74)
Les protozoaires ciliés : Balantidium coli
10.12.
Classifications simplifiées des mycoses
10.12.1.
Classification selon la morphologie
69
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Les mycoses à levures : Cryptococcose, histoplasmose, coccidioidomycose, blastomycose,
paracoccidiomycose, sporotrichose…
Cryptococcose
(Fig03.79)
Cryptococcose
(Fig03.80)
Les mycoses à filaments (mycoses à hyphes)
•
Filaments hyalins : Candidose, aspergillose, pénicilliose, mucormycose, scedosporiose
Aspergillose
(Fig3_77)
aspergillose
(Fig3_78)
•
Filaments
pigmentés
(champignons
dématiés)
:
Phaecohyphomycoses,
chromomycose, alternariose
Les mycoses à filaments et à levures (ce sont les champignons dits dimorphiques)
Les mycoses à grains (mycétomes)
•
Mycétomes « vrais » : Grains noirs (Madurella mycetomatis) et Grains blancs
(Pseudallesheria boydii)
•
Pseudo mycétomes bactériens :
o Petits grains (Nocardia) et Grains blancs (Actinomadura)
o Grains rouges : Actinomadura pelletieri
o Grains blancs : Streptomyces somaliensis
Les mycoses à sphérules
Un champignon à part : le Pneumocystis carinii (++++)
10.12.2.
Classification selon le siège
70
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Les mycoses cutanées superficielles : Pitysporum ovale, Tinea cruris, pedis ou versicolor,
Trichophyton rubrum.
Les mycoses sous cutanées et profondes :
•
Les mycoses « autochtones » :Sporotrichose, Phaecohyphomycose, Cryptococcose,
Candidose, , Zygomycoses, Scedosporioses
•
Les Mycoses « exotiques » : Mycétome , Chromomycose, Rhinosporidiose,
Lobomycose
,
Histoplasmose,
Blastomycose,
Coccidioidomycose,
Paracoccidioidomycose, Protothécose
10.13.
Réactions d’hypersensibilité
La classification de Gell et Coombs distingue 4 types de réaction d’hyper-sensibilité.
Type I : anaphylactique. Réaction d'apparition rapide survenant chez un individu déjà
sensibilisé par un premier contact antigénique : ce premier contact a suscité des anticorps
spécifiques de type IgE qui se fixent sur des récepteurs de la membrane des mastocytes et des
polynucléaires basophiles. Lors d'un autre contact avec cet antigène, la formation des
complexes Ag-Ac entraîne la dégranulation de ces cellules et la libération d'histamine ainsi
que la synthèse de médiateurs lipidiques (PAF, leucotriènes, TNF αλπηα). Histamine et
leucotriènes sont responsables d’effets rapides, les autres médiateurs ont une action de
chimiotactisme sur les polynucléaires (notamment éosinophiles) : le recrutement de nouveaux
leucocytes amplifie et entretient l’inflammation en dehors de toute nouvelle exposition à l’Ag
déclenchant.La réaction peut être systémique : état de choc anaphylactique, après notamment
injection intra-veineuse de l’allergène (en quelques minutes : prurit, érythème, détresse
respiratoire aiguë par bronchoconstriction et œdème laryngé). La réaction peut être localisée
(rhinite, asthme, urticaire, conjonctivite, gastroentérite) avec oedème, congestion, et selon la
localisation, hypersécrétion de mucus, bronchoconstriction, plus tardivement infiltration de
polynucléaires, monocytes et lymphocytes, et altération des épithéliums.
Type II anticorps-dépendante fait intervenir des anticorps circulants qui vont se fixer à des
antigènes de la surface cellulaire ou des Ag exogènes adsorbés à la surface des cellules . On
décrit trois mécanismes différents, sans traduction morphologique caractéristique
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•
71
Cytotoxicité médiée par le complément (C): les Ac IgG et IgM réagissent avec des Ag
de la membrane cellulaire, conduisant à l’activation du C et à la lyse cellulaire ou à la
phagocytose par des macrophages de la cellule cible recouverte d’Ac et de C3b. Ex :
Hémolyse par incompatibilité lors de transfusion
•
Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d'AC (ADCC) :
•
Les cellules cibles recouvertes des complexes Ag-Ac sont détruites par des cellules
portant des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (ex. cellules NK, monocytes,
polynucléaires…) : intervient dans destruction de parasites ou de cellules tumorales …
•
Dysfonctionnement cellulaire médié par des anticorps
Les Ac dirigés contre des récepteurs membranaires entraînent un dysfonctionnement de la
cellule sans la tuer et sans déclencher de réaction inflammatoire. exemple : dans la maladie de
Basedow, des auto-anticorps stimulent directement le récepteur de la TSH des cellules
vésiculaires de la thyroïde et entraînent une hyperthyroïdie
Type III par immuns complexes. Des complexes immuns à antigènes exogènes ou endogènes
sont soit formés dans la circulation et sont secondairement déposés dans les tissus, soit formés
in situ dans les tissus extra-vasculaires. Les localisations préférentielles où précipitent les
immuns complexes sont : le rein (glomérules), les articulations, le coeur, les séreuses et les
petits vaisseaux cutanés.Une fois extravasés et déposés dans les tissus, ces complexes
déclenchent une réaction inflammatoire aiguë débutant par l’activation du complément dont
les molécules C3a et C5a augmentent la perméabilité vasculaire et sont chimiotactiques pour
les polynucléaires. Ces cellules phagocytent des complexes immuns (libération d'enzymes
lysosomiales dégradant la matrice extra-cellulaire, production de radicaux oxygénés libres
sources de nécrose). Les complexes immuns activent aussi le facteur Hageman (qui active le
système des kinines) et favorisent l'agrégation plaquettaire : ces deux phénomènes concourent
à la formation de thrombus (caillots) dans les petits vaisseaux, aggravant les nécroses
tissulaires par ischémie. Les principales conséquences morphologiques de cette réaction sont :
une nécrose des parois vasculaires d'aspect très éosinophile (nécrose dite fibrinoïde, car riche
en fibrine et autres protéines plasmatiques) et des thromboses entraînant une nécrose
ischémique du tissu, point d'appel du développement d'une réaction inflammatoire aigue
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72
Type IV à médiation cellulaire. Elle est déclenchée par des lymphocytes T sensibilisés
spécifiquement à des antigènes associés à des molécules du CMH (complexe majeur
d'histocompatibilité, "molécules du soi") et fait intervenir soit des cellules T CD4+ soit une
cytotoxicité à médiation cellulaire T CD8+
Certaines pathologies auto-immunes ont été associées aux différents types d’hypersensibilité :
•
Type II. Maladie de Basedow. Altération des complexes membranaires d’adhésion
dans les maladies cutanées bulleuses auto-immunes : Pemphigus vulgaire,
Pemphigoïde bulleuse. Syndrome de Goodpasture où les lésions hémorragiques
pulmonaires et de glomérulo-néphrites sont dues aux auto-anticorps anti-collagène IV.
•
Type III. Rôle important des dépôts tissulaires de complexes immuns dans le mode de
constitution des dégâts tissulaires. Les vascularites nécrosantes avec dépôts de
substance fibrinoïde, glomérulonéphrites du Lupus érythémateux disséminé.
•
Type IV. Lorsque l’infiltrat cellulaire des cellules de l’immunité est bien visible.
Thyroïdite de Hashimoto, voire de Basedow. Psoriasis cutané. Polymyosite.
10.14.
Tableau nosologique des maladies auto-immunes.
On ne distingue pas ces maladies selon que l’origine auto-immune est prouvée, probable ou
soupçonnée. La décision d’inclure certaines maladies dans le groupe des maladies autoimmunes est variable selon les auteurs.
Maladies auto-immunes systémiques
Maladies auto-immunes spécifiques
d’organe
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Lupus systémique
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Syndrome de Reiter
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérodermie systémique
Polymyosite, dermatomyosite
Connectivite mixte
Polychondrite atrophiante
Vascularites primitives
Syndrome des anti-phospholipides
73
Glandes endocrines :
-Thyroïdites (Basedow, Hashimoto)
-Diabète de type I
-Maladie d’Addison (surrénales)
Foie et tube digestif :
-Hépatopathies auto-immunes (cirrhose
biliaire primitive, hépatites auto-immunes,
cholangites sclérosantes)
-Maladie coeliaque
-Maladie de Biermer
Appareil neuro-musculaire :
-Sclérose en plaques
-Myasthénie
-Neuropathies et encéphalo-myélites autoimmunes
Peau :
-Maladies bulleuses auto-immunes
-Psoriasis
-Vitiligo
Divers :
-Syndrome de Goodpasture
-Uvéites, rétinites auto-immunes
-Cytopénies auto-immunes
-Stérilités auto-immunes
10.15.
Periartérite noueuse.
C'est une affection marquée par des signes cliniques variés
•
fièvre, amaigrissement, douleurs diverses
•
signes neurologiques mal systématisés
•
signes cutanés, rénaux, digestifs...
A l'examen clinique, on peut parfois découvrir des nouures à la palpation des masses
musculaires.
La lésion microscopique caractéristique est une atteinte des artérioles de petit et moyen
calibre. Toute la paroi est lésée. La média est occupée par un dépôt fibrinoïde (nécrose
fibrinoïde ). Il existe un infiltrat inflammatoire pléomorphe, riche en polynucléaires avec un
fort pourcentage d'éosinophiles dans toute la paroi artériolaire et le tissu adventitiel. Les
cellules endothéliales sont turgescentes et la lumière peut être thrombosée. Il s'agit de lésions
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74
segmentaires qui vont évoluer vers la fibrose . Ces lésions peuvent intéresser toutes les artères
de l'organisme et l'affection évolue par poussées successives. Les obstructions vasculaires
entraînent des lésions tissulaires ischémiques qui expliquent le polymorphisme des signes
cliniques
Le mécanisme de cette affection n'est pas entièrement élucidé mais le rôle des
complexes immuns y est prouvé (rôle de l'antigène HbS du virus de l'hépatite B). Il s’agirait
donc plus d’une maladie dysimmunitaire avec destruction des composants du soi qu’une
maladie autoimmune proprement dite. De nombreuses biopsies (cutanées, musculaires,
nerveuse, rénales…) sont parfois nécessaires pour affirmer le diagnostic qui repose sur les
lésions histologiques des vaisseaux atteints.
10.16.
Maladie de Horton ou artérite giganto-cellulaire
Affection inflammatoire granulomateuse de la paroi des artères de moyen et petit calibre, de
cause inconnue, et qui pourrait mettre en jeu des mécanismes d’hypersensibilité à des
constituants de la paroi artérielle, sans certitude. La confirmation histologique du diagnostic
est recherchée sur une biopsie suffisamment longue d'une artère temporale.
Les préparations histologiques comportent plusieurs sections transversales du même vaisseau.
On recherchera un plan de coupe favorable où la media du vaisseau est presque intacte, ce qui
permet de reconnaître une paroi musculaire lisse artérielle, avec sa limitante élastique interne
festonnée.
Sur la plupart des plans de coupe la media est le siège d'une inflammation, caractérisée par la
présence d'un infiltrat inflammatoire lymphocytaire et histiocytaire destructeur. Dans ce
granulome les cellules géantes d'origine monocytaire sont les plus spectaculaires. Il s'y
associe des amas lymphocytaires denses.
On note comme particularité que ces lésions granulomateuses sont segmentaires, c'est-à-dire
comme on l'a déjà vu qu'elles sont inégales d'une section transversale à l'autre, et qu'elles
peuvent n'affecter qu'un secteur de la circonférence.
Les petites collatérales artérielles de l'artère temporale sont ici quasiment intactes. Le
granulome ignore les veines.
Une conséquence majeure de la destruction granulomateuse de la media est l'épaississement
fibroblastique et oedémateux de l'intima. Cette sténose pourra se compléter par une
oblitération thrombotique avec toutes ses conséquences ischémiques.
De ce fait la Maladie de Horton est une urgence médicale vraie, car seul un traitement antiinflammatoire lourd pourra prévenir l'oblitération de l'artère ophtalmique, cause de cécité ou
d'autres artères viscérales, par exemple coronaires.
10.17.
Exemples de maladies auto-immunes
Maladie coeliaque
Cette maladie se caractérise essentiellement par une sensibilité au gluten avec augmentation
du nombre des cellules lymphocytaires au sein du chorion de l’intestin grêle. Il est admis que
l’atrophie villositaire et l’atteinte entérocytaire sont secondaires à la libération des cytokines
par les cellules T.
Gastrite chronique de l’anémie de Biermer
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75
Cette forme de gastrite résulte de la présence d’autoanticorps dirigés contre les cellules
pariétales et le facteur intrinsèque. Elle est caractérisée par une atrophie de la muqueuse
fundique avec des lésions moins intenses au niveau de l’antre.
Thyroïdite d’Hashimoto
Elle se caractérise par une hypothyroïdie progressive en rapport avec une destruction autoimmune de la glande thyroïdienne. Dans une thyroïde régulièrement augmentée de volume on
observe histologiquement une infiltration diffuse du parenchyme par des éléments
inflammatoires mononucléés comprenant des petits lymphocytes, des cellules plasmocytaires
et des centres germinatifs clairs. Les vésicules sont le plus souvent petites, bordées par des
cellules épithéliales d’aspect modifié. Le stroma fibreux est augmenté et peut être abondant.
Sclérodermie (Sclérose systémique)
Elle se caractérise par une fibrose extensive atteignant tous les tissus, pratiquement tous les
organes peuvent être atteints. Au niveau du tissu cutané il existe une atrophie scléreuse, le
derme atteint se fixant progressivement aux structures sous-cutanées. Les capillaires et les
artérioles présentent un épaississement de la basale endothéliale, des lésions des cellules
endothéliales et une sténose de leur lumière.
Maladie de Basedow
C’est une maladie produite par des auto-anticorps aux récepteurs de la TSH. Elle se
caractérise par une hyperplasie diffuse de la glande avec hypertrophie de ses cellules
épithéliales qui se projettent en touffes dans la lumière des vésicules. Au sein du tissu stromal
inter-vésiculaire on observe une forte augmentation du tissu lymphoïde.