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Université de Sherbrooke
Prévention de la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein
Par
Gina Bouchard
Programme de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de philosophiae doctor (Ph.D.)
en Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Sherbrooke, Québec, Canada
26 Octobre, 2016
Membres du jury d’évaluation
Pr Benoit Paquette, programme de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Pre Caroline Saucier, programme d’Anatomie et de biologie cellulaire
Dre Rachel Bujold, programme de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Pr Yves Bérubé-Lauzière, programme de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Pr Jeffrey Leyton, programme de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Pr Nicolas Gévry, programme de Biologie moléculaire et cellulaire
Dr Thierry Muanza, département d'Oncologie, Université McGill
© Gina Bouchard, 2016

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“Don't say you don't have enough time. You have exactly the same number of hours per day
that were given to Helen Keller, Pasteur, Michaelangelo, Mother Teresa, Leonardo da Vinci,
Thomas Jefferson, and Albert Einstein.”
― H. Jackson Brown Jr.

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RÉSUMÉ
Prévention de la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein
Par
Gina Bouchard
Programmes de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention
du diplôme de philosophiae doctor en Sciences des radiations et imagerie biomédicale,
Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke,
Québec, Canada, J1H 5N4
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente entre 15-20% des cancers du sein et est
l'un des types les plus agressifs. De plus, un sous-groupe de ces patientes est résistant à la
radiothérapie (RT) et développe fréquemment une récidive hâtive de la maladie. Des études
précédentes ont démontré que l’inflammation induite par la RT accélère la progression du
cancer et le développement des métastases. Cette hypothèse a donc été validée dans un
modèle pré-clinique de TNBC en implantant les cellules de carcinome de souris triple
négatives D2A1 dans les glandes mammaires de la souris Balb/c. Premièrement, la tumeur
primaire à été irradiée à une dose sous-curative une semaine post-implantation des cellules.
En deuxième lieu, le tissu mammaire de la souris a été pré-irradié avant d'implanter les
cellules cancéreuses afin de bien discerner l'effet du microenvironnement irradié sur celles-
ci. Ces deux modèles ont mené à une augmentation significative des cellules tumorales
circulantes ainsi que du nombre de métastases pulmonaires. Plusieurs molécules
inflammatoires dont l'interleukine-1 bêta (IL-1β), l'interleukine-6 (IL-6) ou encore la
cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été identifiées comme facteurs clés impliqués dans la
migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein. Conséquemment, un inhibiteur
large-spectre comme la chloroquine (CQ), entre autres utilisé comme traitement anti-
malarien et anti-inflammatoire, a su prévenir ces effets secondaires associés à la RT. Étant
donné que l'action de la CQ est peu sélective, une répression de l'expression de l'ARNm de
la métalloprotéinase (MMP) de membrane de type 1 (MT1-MMP), une MMP de surface
impliquée notamment dans la migration cellulaire, l'invasion tumorale et l'angiogenèse, a
été réalisée afin d'éclaircir le mécanisme d'inhibition des métastases radio-induites. Cette
répression de la MT1-MMP prévient la formation des métastases pulmonaires radio-
induites, démontrant ainsi un des mécanisme important de l'invasion radio-induite. Ce
résultat confirme donc l'importance de la MT1-MMP dans ce phénomène et son potentiel
comme biomarqueur de prédiction de l'efficacité des traitements de RT, particulièrement
chez les patientes atteintes de TNBC.
Mots clés : Cancer du sein triple négatif (TNBC), radiation, invasion, migration,
inflammation, métalloprotéinase membranaire de type 1 (MT1-MMP), métastases

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TABLE DES MATIERES
RÉSUMÉ ............................................................................................................................. iii
Table des matières ............................................................................................................... iv
Liste des figures .................................................................................................................... vi
Liste des tableaux ............................................................................................................... vii
Liste des abréviations ........................................................................................................... 1
INTRODUCTION ................................................................................................................ 5
1.1 Le cancer du sein .................................................................................................................... 5
1.1.1 Le cancer du sein triple négatif ......................................................................................... 7
1.2 La radiothérapie ..................................................................................................................... 9
1.2.1 L'inflammation radio-induite ........................................................................................... 12
1.2.2 L'invasion radio-induite ................................................................................................... 14
1.2.2.1 L'invasion radio-induite par les cellules cancéreuses ............................................................. 14
1.2.2.2 L'invasion radio-induite par le microenvironnement .............................................................. 19
1.2.3 Prévention de l'inflammation radio-induite ..................................................................... 24
1.2.3.1 Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (NSAIDs) ..................................................................... 24
1.2.3.2 Anti-inflammatoires sélectifs à la COX-2 .............................................................................. 25
1.2.3.3. Chloroquine ........................................................................................................................... 26
1.3 Biomarqueurs de prédiction des effets de la radiothérapie .............................................. 28
2. Problématique ......................................................................................................................... 31
3. Objectifs ................................................................................................................................... 32
OBJECTIF #1 ..................................................................................................................... 33
Article 1: Induction of interleukin-1β by mouse mammary tumor irradiation promotes
triple negative breast cancer cells invasion and metastasis development .............................. 33
Article 2: Pre-irradiation of mouse mammary gland stimulates cancer cell migration and
development of lung metastases................................................................................................. 64
Article 3: Stimulation of triple negative breast cancer cell migration and metastases
formation is prevented by chloroquine in a pre-irradiated mouse model ............................. 92
OBJECTIF #2 ................................................................................................................... 127
Article 4: Radiation-induced lung metastasis development is MT1-MMP-dependent in a
triple negative breast cancer mouse model ............................................................................. 127
DISCUSSION .................................................................................................................... 166