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ULG
FACULTE DE MEDECINE
Notions d’oncologie chez
l’enfant
Professeur Oreste Battisti
Faculté de médecine
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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Sommaire
Introduction: notions générales à propos du cancer de l'enfant ................................................. 3
1 Epidémiologie des cancers de l'enfant ................................................................................ 3
1.2 Etiologie ........................................................................................................................... 7
2 Conduite à tenir ................................................................................................................... 9
2.4 Examens anatomopathologiques .................................................................................... 11
4 Etude des cas particuliers .................................................................................................. 15
4.1 Leucémies aiguës ....................................................................................................... 15
Overview of myeloproliferative disorders ............................................................................ 19
4.2 Tumeurs cérébrales ........................................................................................................ 29
4.2.1 Tumeurs de la fosse postérieure .................................................................................. 29
4.3 Tumeurs abdominales .................................................................................................... 31
Treatment and prognosis of Wilms'tumor........................................................................... 34
Clinical presentation, diagnosis, and staging evaluation of neuroblastoma ..................... 50
5.1 Diagnostic et premier traitement .................................................................................... 79
Les Tumeurs de la voûte du crâne chez l'enfant....................................................................... 82
TUMEURS OSSEUSES DE L'ENFANT ................................................................................ 85
Osteosarcoma: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and
histology................................................................................................................................. 102
LES TUMEURS ABDOMINALES. .................................................................................... 116
Classifications ........................................................................................................................ 134
Assessment of the child with suspected cancer ...................................................................... 136
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Introduction: notions générales à propos du cancer de l'enfant
Le cancer existe chez les enfants de sorte que beaucoup de médecins seront amenés à en
évoquer le diagnostic et à en surveiller le traitement.
Il faut combattre l'idée encore trop souvent répandue du caractère inéluctable des cancers chez
les enfants puisque les deux tiers d'entre eux guérissent. La mise en route d'un traitement
nécessite une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire pour adapter au mieux le
traitement afin d'obtenir non seulement la guérison mais aussi une bonne qualité de vie par la
suite.
1 Epidémiologie des cancers de l'enfant
Les cancers de l'enfant de moins de 15 ans représentent 1 % de l'ensemble des cancers. A
partir de 3 ans, c'est la deuxième cause de mortalité après les accidents.
1.1 La fréquence
L'incidence annuelle moyenne est de 13 pour 100 000 enfants de moins de 15 ans.
La répartition des principales tumeurs est la suivante :
leucémies et lymphomes : 45 %,
tumeurs cérébrales : 20 %,
neuroblastomes : 8 %,
tumeurs des tissus mous : 8 %,
néphroblastomes : 7 %,
rétinoblastomes : 3 %.
On note que 40% des cancers se développent avant 4 ans et sont généralement
embryonnaires dans cette tranche d'âge.
En fonction du sexe, le rapport M/F est de 1,2/1.
L'influence de la race est démontrée. Les variations de fréquence selon l'ethnie et la
géographie permettent d'évoquer le rôle protecteur de la race vis-à-vis de certains cancers ou
la responsabilité d'agents environnants.
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PATHOLOGIES MALIGNES OU
ONCOLOGIE CHEZ L’ENFANT
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Données générales
Les leucémies
Les lymphomes
Les tumeurs cérébrales
Le neuroblastome
Le néphroblastome
Les rhabdomyosarcomes
Les tumeurs osseuses
Les rétinoblastomes
Les tumeurs hépatiques
Les tumeurs des cellules germinales
Les histiocytoses des cellules langerhansiennes
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NOTIONS DE FRÉQUENCE
1/650 EN-DESSOUS DE 15 ANS
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
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3.
Leucémies ( 30-34 %) NNé aussi
Tumeurs cérébrales (20-25 % )
Lymphomes (13%)
Neuroblastome ( 8 %) NNé aussi
Néphroblastome ( 7 %) NNé aussi
Tumeurs osseuse ( +- 5 % ) NNé aussi
Rhabdomyosarcomes (+- 5 % )
Rétinoblastome ( 4% )
Autres ( 9% )
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HYPOTHÈSE GÉNÉTIQUE
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Cfr trisomie 21 rétinoblastome
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REMARQUES
L’hémihypertrophie
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Demande un suivi de l’enfant 7 ans car possibilité
d’apparition d’une tumeur hépatique, de la surrénale, d’un
Wilms
La mère atteinte d’un melanome
-
Faire absolument une histologie complète du placenta car
les métastases peuvent s’y trouver
-
Il y a alors un risque d’atteinte de l’enfant
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En dehors de la clinique,
L’imagerie est importante
Avant La biologie et l’histologie
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1.2 Etiologie
1.2.1 Rôle des facteurs génétiques
Beaucoup de recherches sont actuellement consacrées à ce sujet.
1.2.1.1 Cancers héréditaires transmis selon le mode autosomique dominant
Le cancer est la manifestation essentielle du gène mutant : rétinoblastome. Dans 40 % des cas,
cette tumeur est héréditaire et généralement bilatérale, se révélant dans la première année. 60
% des rétinoblastomes ne sont pas héréditaires et sont unilatéraux. La découverte d'un
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rétinoblastome unilatéral impose de surveiller l'autre oeil et d'examiner régulièrement les
autres membres de la fratrie. Il faut y penser devant la survenue d'un strabisme ou d'un reflet
blanchâtre à travers la pupille.
Il peut s'agir d'un désordre systémique avec des anomalies de développement et des cancers
multiples. A tire d'exemple, nous citons la noevomatose basocellulaire : noevi cutanés,
dyskératose palmoplantaire, fibromes, lipomes, anomalies du faciès...
1.2.1.2 Syndromes prénéoplasiques héréditaires
Ils prédisposent inconstamment à une tumeur bénigne ou maligne, unique ou multiple.
Les phacomatoses (transmission autosomique dominante) : maladie de Recklinghausen,
sclérose tubéreuse de Bourneville.
Les génodermatoses. Nous citerons le xéroderma pigmentosum qui est une affection
autosomique récessive. Les lésions cutanées déclenchées par l'exposition aux U.V. évoluent
vers l'apparition d'épithéliomas spino ou baso-cellulaires.
Les syndromes avec instabilité chromosomique représentés par la maladie de Fanconi,
l'ataxie télangiectasie et la maladie de Bloom.
Déficits immunitaires congénitaux ou acquis. Il existe une prédominance des leucémies et
des lymphomes, principalement avec des déficits de l'immunité cellulaire. Ceci se confirme
avec le SIDA
1.2.1.3 Aberrations chromosomiques constitutionnelles
Chez les sujets atteints de trisomie 21 libre, le risque de leucémie aiguë est multiplié par 15
à 20.
Délétions chromosomiques : pertes d'anti-oncogènes
1.2.1.4 Cancers et autres malformations
Aniridie congénitale. L'incidence de cette anomalie est de 1,8 pour 100 000 naissances et
de 1,1% chez les sujets atteints de néphroblastome. L'existence d'une aniridie impose une
recherche systématique de néphroblastome dans les cinq premières années de la vie au moyen
d'une UIV et/ou une échographie rénale tous les ans.
Asymétrie de croissance,
Chyptorchidie : l'incidence des tumeurs germinales est multipliée par 40.
1.2.1.5 Etude des jumeaux
L'atteinte de jumeaux monozygotes plaide en faveur du rôle de facteurs génétiques.
1.2.1.6 Susceptibilité familiale
"familles à cancer", syndrome de Li-Fraumeni
1.2.2 Rôle de l'environnement
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Le rôle des agents exogènes paraît très mince en cancérologie infantile.
1.2.2.1 Rôle des agents physiques
les radiations ionisantes : après irradiation prénatale, le risque de leucémie est lié à la dose
reçue. En cas d'irradiation postnatale, on connaît le risque élevé de leucémies après
irradiations atomiques, le risque de cancer de la thyroïde après une irradiation du cou, les
sarcomes secondaires en zone irradiée.
les rayons ultraviolets : on a déjà vu leur rôle dans la survenue de cancers cutanés lors de
prédisposition génotypique (Xéroderma pigmentosum).
1.2.2.2 Rôle des agents chimiques
rôle carcinogène du di-éthylstibestrol : indépendamment du moment d'exposition du foetus
et de la dose reçue, 50 % des filles exposées in utéro ont un risque de cancer vaginal.
la diphényl-hydantoïne est responsable de syndromes lymphoprolifératifs bénins ou malins.
augmentation de la fréquence des cancers chez les malades traités par immunosuppresseurs.
1.2.2.3 Rôle des virus
Le virus d'Eptein-Barr est associé dans plus de 90 % des cas aux lymphomes de Burkitt
africains, ainsi qu'aux carcinomes indifférenciés de naso-pharynx dont on connaît la grande
fréquence chez les sujets du pourtour méditerranéen et du sud-est asiatique.
Le virus de l'hépatite B est associé à l'hépatocarcinome dont la prévention par la
vaccination semble prometteuse.
2 Conduite à tenir
2.1 Clinique
L'examen clinique des tumeurs dépend de leur taille et de leur localisation.
La palpation est possible dans les tumeurs périphériques (membres, cou) même petites ou
devant des tumeurs profondes déjà volumineuses (abdomen, pelvis)
La douleur est un symptôme retrouvé dans les tumeurs osseuses ou celles comprimant les
racines nerveuses, ou proliférant dans la boîte crânienne. Rappelons que le petit enfant
n'exprime pas sa douleur mais diminuera son activité (jeux, sourire, langage) pour la
combattre. Les tumeurs des tissus mous ne sont pas douloureuses.
Une symptomatologie révélant une compression (axe trachéobronchique, axe vasculaire,
axe digestif, axe nerveux) par la tumeur peut être au premier plan.
Devant chaque cas, il faut faire un choix entre les examens les plus performants et éviter des
examens inutiles ou dangereux.
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2.2 Examens radiologiques
2.2.1 Examens sans préparation
Radiographies pulmonaires, abdomen sans préparation, squelette osseux.
2.2.2 L'échographie
C'est actuellement un examen essentiel qui doit être prescrit au moindre doute et qui apporte
au diagnostic le siège exact de la tumeur et ses rapports avec les autres organes, ses
dimensions, sa nature liquidienne ou non. Certaines tumeurs malignes nécrosées peuvent
avoir des zones liquidiennes. Si l'échographie est indispensable pour une tumeur abdominale
ou pelvienne, elle a sa place aussi pour les tumeurs des tissus mous des membres et du cou.
2.2.3 Urographie intraveineuse
Cet examen, indispensable avant le scanner pour toutes tumeurs abdominales, est
actuellement supplanté par l'angioscanner avec clichés standards de face et de profil en fin
d'examen, ce qui permet de visualiser l'appareil excréteur urinaire ou complet.
2.2.4 Tomodensitométrie
Cet examen est indispensable devant la plupart des tumeurs. Toutefois, il n'est pas plus
performant qu'une échographie devant une tumeur abdominale.
2.2.5 I.R.M
Cet examen précise bien l'extension des tumeurs. Il est actuellement très utile dans les
tumeurs cérébrales et osseuses. Mais, ses indications s'élargissent dans les autres tumeurs.
2.2.6 Les examens isotopiques
La scintigraphie osseuse permet d'apprécier le volume d'os atteint et de dépister une
métastase. Des techniques actuelles permettent de quantifier la radioactivité et donc
d'apprécier l'évolutivité sous traitement. Cet examen remplace souvent des radiographies du
squelette : une hyperfixation ne correspond pas obligatoirement à une lésion maligne.
La scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) : elle est spécifique des tumeurs
sympathiques et carcinoïdes. Cet examen est indispensable dans le diagnostic et la
surveillance des neuroblastomes.
La scintigraphie thyroïdienne peut préciser le caractère chaud ou froid d'un nodule.
2.3 Examens biologiques
Certains examens sont faits couramment : numération formule sanguine, ionogramme
sanguin, bilan hépatique. La vitesse de sédimentation a peu de valeur en dehors de la maladie
de Hodgkin ou du neuroblastome.
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D'autres examens sont très utiles à la recherche d'une sécrétion tumorale spécifique permettant
de faire le diagnostic et de suivre l'évolution. Toute élévation correspond à une prolifération
tumorale :
>métabolites des catécholamines : neuroblastomes,
>alpha foetoprotéine : tératomes et hépatoblastomes,
>gonadotrophines : choriocarcinome,
>thyrocalcitonine : épithéliomas médullaires de la thyroïde.
>acide urique très élevé (> 1000) : évocateur de lymphome de Barkitt,
>LDH très élevées : évocateur d'une prolifération maligne,
2.4 Examens anatomopathologiques
2.4.1 La cytologie est un examen simple : ponction d'un ganglion, d'une masse,
myélogramme.
2.4.2 L'histologie est obtenue à partir d'une simple biopsie ou d'une exérèse de la tumeur.
2.5 Bilan d'extension de la maladie
L'extension est l'un des facteurs du pronostic de la maladie et est déterminante dans le choix
du traitement. Les stades d'extension sont soit cliniques après les investigations diagnostiques,
soit pathologiques après chirurgie et étude histologique.
3 Possibilités thérapeutiques
Chez l'enfant, nous disposons des mêmes moyens thérapeutiques que chez l'adulte mais avec
des combinaisons différentes. La chimiothérapie tient une large place car il s'agit souvent de
tumeurs embryonnaires ayant une grande sensibilité aux antimitotiques.
3.1 La chirurgie
3.1.1 Possibilités
3.1.1.1 Biopsie
Elle doit être de bonne qualité et faite à ciel ouvert, avec une incision aussi discrète que
possible.
3.1.1.2 L'exérèse
- biopsie exérèse : elle est indiquée en cas d'une petite tumeur
- l'exérèse : dans la majorité des tumeurs, l'exérèse est le meilleur traitement local, mais son
indication n'est pas toujours d'emblée possible. Elle peut être complète ou partielle mais ne
doit jamais être délabrante ni mutilante. L'exérèse n'est jamais indiquée dans les lymphomes
quel que soit leur localisation.
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3.1.2 Indications
La chirurgie est possible à divers stades de la maladie : tumeur primitive, vérification d'un
résidu tumoral (lymphome, rhabdomyosarcome), récidives locales, métastases, etc...
3.2 La radiothérapie
3.2.1 Méthodes d'irradiation
3.2.1.1 Irradiation externe
On dispose du Cobalt 60, du Bétatron et des accélérateurs linéaires. Les champs et la
dosimétrie doivent être précis. Durant l'irradiation, l'enfant est mis en confiance, pour rester
immobilisé. Chez le petit, on peut être amené à faire une prémédication voire une courte
anesthésie.
3.2.1.2 Irradiation interne
Elle permet une irradiation tumorale précise épargnant davantage les tissus sains. On utilise
actuellement des fils d'iridium.
3.2.2 Les indications
A l'exception d'une irradiation corporelle totale dans la préparation à une transplantation
médullaire en allogreffe, la radiothérapie est un traitement local. Elle est rarement utilisée
seule mais le plus souvent associée à la chirurgie ou à la chimiothérapie. Elle est réalisée
après la chirurgie dans un champ qui correspond au lieu de la tumeur primitive avec une
marge de sécurité. Elle complète un traitement par chimiothérapie ou par chirurgie. Elle peut
être antalgique sur des métastases.
3.2.3 Surveillance et incidents de la radiothérapie
L'irradiation peut être réalisée sans hospitalisation mais certains incidents sont possibles
(réactions cutanées, pancytopénie, syndrome coeliaque).
3.2.4 Séquelles particulières de l'irradiation chez l'enfant
Ces séquelles devraient nous rendre prudent dans les indications et les champs d'irradiation.
3.2.4.1 Les os
modifications des textures de l'os. L'os a un aspect moucheté avec des zones
d'hypercalcification, d'ostéoporose (lésions de radionécrose) donnant un os fragile difficile à
consolider en cas de fracture.
ralentissement de la croissance due à l'irradiation des cartilages fertiles :
au niveau de la colonne vertébrale, les scolioses sont importantes si l'irradiation n'est pas
symétrique ; sinon, elle est modérée mais favorisée par les radiolésions des muscles adjacents.
La cyphose est plus fréquente. Ces lésions peuvent s'aggraver à la puberté et nécessiter une
kinésithérapie et des mesures orthopédiques.
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os longs : le raccourcissement est inesthétique aux membres supérieurs et très gênants aux
membres inférieurs.
3.2.4.2 Parties molles
Les scléroses et les atrophies favorisent les séquelles orthopédiques.
3.2.4.3 Systèmes nerveux
Des radionécroses cérébrales et des séquelles neuropsychiques peuvent survenir après des
irradiations de 50 à 55 gys. Les conséquences de l'irradiation sont graves avant l'âge de 4 ans.
3.2.4.4 Glandes endocrines
l'hypophyse : des insuffisances hypophysaires sont classiques après 30 gys. On constate
une cassure de la courbe de taille et on trouve une absence de somathormone. Ces enfants
peuvent bénéficier d'un traitement par l'hormone de croissance.
la thyroïde : il s'agit souvent d'insuffisance thyroïdienne biologique avec un taux de TSH
augmenté. Cela survient après une irradiation du cou.
les gonades :
Au niveau de l'ovaire, une dose de 10 à 12 gys entraîne une castration. C'est pourquoi,
lorsqu'on prévoit une irradiation abdominale, il est sage de transposer l'ovaire en le plaçant en
dehors du champ d'irradiation.
Au niveau du testicule, une irradiation permet une puberté mais l'azoospermie est définitive.
3.2.4.5 D'autres séquelles peuvent se rencontrer
comme chez les adultes, spécifiquement liées à l'organe : oeil, poumons, coeur, intestin, foie,
reins. Des cancers secondaires sur les zones irradiées sont possibles.
3.3 La chimiothérapie
La chimiothérapie a bouleversé le traitement des cancers de l'enfant. Son efficacité dépend de
la pénétration des drogues dans la cellule et elle est limitée par la tolérance des tissus sains.
3.3.1 Administration des drogues
De nombreux produits sont utilisés et leur manipulation n'est pas toujours aisée. Les
posologies sont diminuées d'un tiers de dose chez l'enfant de moins de un an.
Les chimiothérapies avec une drogue unique sont moins efficaces que les
polychimiothérapies. La chimiothérapie est indiquée :
dans les formes cliniquement métastatiques,
dans les métastases dites infracliniques,
sur la tumeur primitive, permettant une régression avant la chirurgie. L'exemple typique est le
néphroblastome. Le lymphome se traite essentiellement par chimiothérapie.
leucémie.
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3.3.2 Les complications
La toxicité des drogues nécessite une surveillance médicale constante et avertie. Nous
n'envisageons pas les toxicités propres à chaque drogue.
3.3.2.1 Complications hématologiques
anomalies de la numération sanguine : leucopénie, anémie, thrombopénie. Actuellement,
dans certains cas, la prescription de facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GMCSF) permet de faire passer un cap aigu de neutropénie sévère avec infection. Ces facteurs
n'ont pas d'action sur le taux de plaquettes.
une numération est indispensable avant chaque cure.
3.3.2.2 Alopécie
Elle régresse à l'arrêt du traitement.
3.3.2.3 Troubles digestifs
vomissements et nausées accompagnent de nombreuses chimiothérapies. De nouveaux
antiémétiques sont actuellement efficaces.
l'anorexie dans les 8 à 10 jours après la cure.
ulcérations buccales.
3.3.2.4 Complications locales
Elles sont dues à la causticité des drogues.
3.3.2.5 Complications allergiques
3.3.2.6 Erreurs de dosage thérapeutique
Dès que l'erreur est connue ou suspectée, l'enfant doit être mis en secteur hospitalier. La
prévention de ces erreurs ne peut être faite que par une prescription claire du médecin et
l'injection de la drogue par une infirmière bien avertie.
3.3.2.7 Complications infectieuses
Leur fréquence augmente avec l'intensité des chimiothérapies. Elles sont liées à
l'immunosuppression :
infections bactériennes en cas de neutropénies,
infections parasitaires, fongiques ou virales en cas de lymphopénie prolongées (pneumocystis
carinii, levures, virus (MU, EBU,....)
infections virales : certaines maladies virales communes de l'enfant (varicelle, zona, rougeole)
peuvent être gravissimes pour l'enfant immuno-déprimé par la chimiothérapie. Il faut prévenir
les parents et en cas de contage, s'ils ne sont pas vaccinés, il faut débuter le Zovirax I.V.
précocement aux premiers éléments zona-varicelle, ou faire des gammaglobulines standards
dès la notion de contage de la rougeole.
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3.3.2.8 L'immunosuppression
Elle favorise l'infection et contre-indique les vaccinations par virus ou germes vivants. Une
vaccination par anatoxines ou virus tués nécessite un contrôle sérologique. Il ne faut pas
oublier de vérifier les vaccinations et au besoin, les faire 6 mois après l'arrêt définitif de la
chimiothérapie.
4 Etude des cas particuliers
4.1 Leucémies aiguës
LES LEUCÉMIES
Pronostic moins favorable si nourrisson, garçon,
leucocytose > 50000, organomégalie, adenopathies
80 % des cas = LLA ou leucémie lymphoïde aiguë
LMA ou leucémie myéloïde aiguë
LANL ou leucémie aiguë non lymphoblastique
LMC ou leucémie myéloïde chronique
autres
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Infiltration de la moëlle osseuse et des autres
organes: lente ou rapide signes cliniques et
biologiques
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6
4.1.1 Définition
Il s'agit d'un envahissement médullaire par des cellules malignes dites blastes. Les lignées
normales ont disparu.
4.1.2 Diagnostic positif
4.1.2.1 Tableau clinique
Il peut être plus ou moins complet et d'installation variable.
soit des signes d'insuffisance médullaire qualitative : pâleur, asthénie, fièvre, infection, signes
hémorragiques.
soit des signes de prolifération tumorale : adénopathie, hépatomégalie, splénomégalie,
localisation testiculaire et méningée, douleur osseuse. Les douleurs osseuses sont fréquentes
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réalisant un tableau pseudorhumatismal qu'il ne faut pas confondre avec un rhumatisme
articulaire aigu.
4.1.2.2 Tableau biologique
numération formule sanguine : l'anémie et la thrombopénie sont quasi contantes. Le taux
des leucocytes est variable : normal avec inversion de la formule, diminué ou augmenté. Il
faut apprécier le nombre de blastes circulants.
le myélogramme est l'examen indispensable. Il est très riche, envahi avec plus de 90 % de
blastes. La forme lymphoblastique est la plus fréquente chez l'enfant (80% des cas). Les
autres sont de type myéloblastique ou monoblastique.
d'autres examens permettront de mieux préciser le type de leucémies (cytochimie,
marqueurs immunologiques, caryotype, oncogènes) et de rechercher des signes de gravité
pouvant compliquer le traitement (troubles de l'hémostase, métaboliques).
4.1.3 Traitement des leucémies aiguës
SCHÉMA GÉNÉRAL DU TRAITEMENT DE LA
LLA
Induction ( 4 semaines ):vincristine, prednisolone, asparaginase,
methotrexate
Intensification ( 1 semaine ): vincristine, etoposide, cytosine
arabinoside, daunorubicine, thiguanine, prednisone, methotrexate
Poursuite du traitement ( 3 semaines ):mensuellement
vincristine, prenisone / par semaine: methotrexate / par jour: meracaptopurine
Prophylaxie du SNC (2 semaines ): hautes doses de MTX ou
Poursuite du traitement ( 10 semaines ): mensuellement
vincristine, prednisone / par semaine: methotrexate / par jour: meracaptopurine
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irradiations
Intensification ( 1 semaine ):
vincristine, etoposide, cytosine arabinoside,
daunorubicine, thiguanine, prednisone, methotrexate
Poursuite du traitement ( 104 semaines )
8
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La découverte d'une leucémie aiguë impose d'hospitaliser l'enfant, de bien définir le schéma
thérapeutique selon la gravité établie à partir des paramètres cités, d'expliquer le traitement
aux parents et à l'enfant. Les malades sont traités selon des protocoles et la surveillance
réalisée entre le médecin de famille et le centre de traitement.
4.1.3.1 Traitement d'induction
LES BASES DU TRAITEMENT:
CHIMIOTHÉRAPIE, CHIRURGIE, RADIOTHÉRAPIE,
GREFFE, TRANSFUSIONS, IMMUNOTHÉRAPIE
Sont visés:
-
DNA:metothrexate, cytarabine, cyclophosphamide, doxorubicine
-
RNA: dactinomycine
-
Mitose: vincristine
-
Sy protéique L-aspariginase
-
Membranes: corticoïdes
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 ! Multiple Drugs Resistance genes
Effets 2°:
-
immunodépression, surinfection, atteinte médullaire,
-
hémorragies, atteintes des muqueuses digestives et vésicale, myocarde
-
Atteintes endocrines: HGH, TSH, LH-FSH
-
Atteinte des fonctions cognitives
-
Atteintes biologiques [ hyper K+,ac urique, PO4 ]
7
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7
Son but est de détruire les cellules malignes pour obtenir une rémission complète. On parle de
rémission complète avec un examen clinique normal, une NFS normale et un myélogramme
riche, bien équilibré sans cellule blastique maligne.
Ce traitement initial, toujours commencé dans un service de Pédiatrie spécialisé, varie selon
les formes. Les leucémies sans critère de gravité reçoivent une chimiothérapie peu aplasiante.
Par contre, les leucémies aiguës avec critères de gravité (leucémies aiguës lymphoblastiques
dites graves et les leucémies aiguës non lymphoblastiques) sont traitées avec des
chimiothérapies lourdes responsables d'aplasies prolongées nécessitant un environnement
"protégé". Les leucémies promyélocytaires se compliquent à la phase initiale d'une CIVD.
La prophylaxie neuroméningée débute précocément avec des chimiothérapies intra
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rachidiennes et parfois ultérieurement une irradiation de l'encéphale (18 gys) car les drogues
faites par voie générale diffusent peu dans le système nerveux central.
4.1.3.2 Traitement au long cours
Une fois l'enfant en rémission complète, on effectue un traitement d'entretien et des
réinductions avec les drogues qui ont permis d'obtenir la rémission complète. Les réinductions
s'effectuent en hôpital de jour.
Plusieurs problèmes vont se poser durant ce traitement :
adaptation du traitement d'entretien. Ce traitement d'entretien est réalisé sous la
surveillance du médecin traitant. Les injections sont faites par une infirmière à domicile.
Avant chaque injection, on effectue une numération formule sanguine (NFS). Ainsi, la cure
peut être faite si l'enfant va bien et que la NFS est bonne ; par contre, elle est reportée si
l'enfant a un épisode infectieux intercurrent ou s'il existe un cytopénie.
survenue d'un épisode fébrile. La survenue d'un épisode fébrile nécessite un examen
clinique complet et une NFS. Si la NFS est normale, il faut avoir le même comportement
qu'avec un autre enfant. Si la NFS est anormale, il existe deux possibilités :
>soit une neutropénie, isolée ou associée à une atteinte des autres lignées. Dans ce cas, il faut
se méfier d'une infection bactérienne et ne pas hésiter à mettre l'enfant sous antibiotiques
même s'il n'existe pas de foyer. En fonction de la nature de la chimiothérapie, il est possible
de prévoir la durée de la cytopénie.
>soit une lymphopénie : dans ce cas, il faut craindre une immunosuppression importante et
évoquer une surinfection virale, mycosique ou parasitaire. Sur ces terrains, les pneumopathies
ou les encéphalites peuvent entraîner la mort.
transfusion de plaquettes si taux inférieur à 20 000 mm3.
dépister une rechute. L'enfant en rémission risque une rechute notamment durant les cinq
premières années et il faut un recul important avant de parler de guérison.
>il peut s'agir d'une rechute médullaire dépistée devant des symptômes décrits à la phase
initiale ou à l'occasion d'un myélogramme fait devant une anomalie de la NFS
> il peut s'agir d'une rechute localisée, méningée ou testiculaire. La rechute méningée est
diagnostiquée à la ponction lombaire faite devant toute céphalée ou signe neurologique telle
une paralysie des nerfs crâniens. Parfois, c'est une prise de poids importante qui dépiste une
atteinte neuroméningée. La rechute testiculaire est caractérisée par une augmentation du
volume, indolore d'un testicule.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 18
l'espérance de vie. Une fois en rémission, les enfants retournent à l'école. Il faut craindre la
rougeole et la varicelle. Les parents nous préviennent s'il existe une épidémie à l'école ou dans
l'entourage. Le traitement est arrêté ou bout de 3 ou 4 ans. les résultats globaux donnent 65 %
d'espoir de guérison.
4.1.3.3 La greffe médullaire
L'allogreffe médullaire allogénique représente un nouvel espoir mais nécessite une parfaite
identité HLA entre le donneur et le receveur.
Overview of myeloproliferative disorders
INTRODUCTION — An overview of the classic myeloproliferative disorders
(myeloproliferative neoplasms; eg, polycythemia vera, essential thrombocythemia,
primary myelofibrosis, chronic myelogenous leukemia) will be presented here [1] .
Detailed information on each of these disorders is presented separately.
CLASSIFICATION OF HEMATOLOGIC MALIGNANCIES — The hematopoietic
pluripotent stem cell is capable of both self-renewal and a stepwise differentiation, after a
stochastic determination, into either the lymphoid or myeloid lineage [2] . Thus, during
normal hematopoiesis, there exists a cellular hierarchy headed by a stable population of
pluripotent stem cells, which generate lineage-specific progenitors differentiating into the
various types of mature blood cells [3] . Effective hematopoiesis is facilitated by the
interactive functions of hematopoietic growth factors, various sets of receptors, and the
bone marrow microenvironment. (See appropriate topic reviews).
An operational classification of hematologic malignancies separates lymphoid from
myeloid processes (show figure 1). Each of these is in turn classified as being acute or
chronic, depending upon the proportion of morphologically and immunophenotypically
immature precursors (blasts) in the bone marrow. Thus, the myeloid hematologic
malignancies are divided into acute myeloid leukemia (bone marrow blasts of 20 percent
or more) and the chronic myeloid disorders (bone marrow blasts less than 20 percent).
The chronic myeloid disorders — The chronic myeloid disorders encompass several
clinicopathologic entities. Conceptually, they can be organized into those which either
display (the myelodysplastic syndromes) or do not display (myeloproliferative disorders)
significant dysmyelopoiesis [4] :
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 19
• The myelodysplastic syndromes (MDS) are characterized by dysplastic bone
marrow hyperplasia or even occasional hypoplasia, associated with variable
degrees of peripheral blood cytopenia with or without monocytosis [5] . The
paradox between the proliferative bone marrow and the cytopenic peripheral
blood picture in the MDS may be explained by increased intramedullary myeloid
precursor cell apoptosis [6] . (See "Treatment and prognosis of the
myelodysplastic syndromes").
• The myeloproliferative disorders (MPDs), unlike the MDS, usually exhibit terminal
myeloid cell expansion in the peripheral blood [7] . The MPDs are operationally
classified into "classic" and "atypical" MPDs. Classic MPDs include polycythemia
vera, essential thrombocytosis, chronic myelogenous leukemia (CML), and
primary myelofibrosis (PMF).
Atypical MPDs include those chronic myeloid disorders which are currently not classifiable
as either MDS or classical MPD: chronic myelomonocytic leukemia, juvenile
myelomonocytic leukemia, systemic mastocytosis, hypereosinophilic syndrome, chronic
neutrophilic leukemia, chronic eosinophilic leukemia, chronic basophilic leukemia, and
unclassified MPD. The latter includes the overlap MDS/MPD syndromes and atypical CML.
Clonal studies in the chronic myeloid disorders — Genetic and enzyme studies
based upon X-chromosome inactivation patterns have revealed a multipotent progenitor
cell origin for the neoplastic clone in both MDS [8] and MPD [9] . Furthermore, the clonal
process may develop at different progenitor cell levels in different patients, resulting in
lineage heterogeneity [10] . The clonal progenitor cell may or may not involve T and B
lymphocytes [10] . (See "Potential significance" below).
Studies using refined methods of X-linked DNA analysis have demonstrated polyclonal
hematopoiesis in some patients with essential thrombocythemia and monoclonal
hematopoiesis in healthy elderly women [11] . However, the utilization of JAK2V617F
mutation analysis has revealed that patients with "polyclonal" essential thrombocythemia
also display the mutation [12] . Therefore, X chromosome-based clonal assays might not
be adequate in detecting a minor clonal population against a polyclonal background.
These observations underline the heterogeneity, among patients, of the pathogenesis of
the MPDs. They also raise the possibility that monoclonal hematopoiesis may antedate
rather than follow the mutations described below which then give rise to MPD or MDS.
(See "Potential significance" below).
Familial disease — Familial clustering of polycythemia vera (PV), essential
thrombocytosis (ET), and primary myelofibrosis (PMF) has been well described. Presence
of the JAK2 mutation does not appear to represent the genetic predisposing factor [13-
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 20
18] , although it might indicate which family members are at higher risk of developing
one of the MPDs at a future date [19] . (See "Molecular pathogenesis of congenital
polycythemic disorders and polycythemia vera", section on Familial PV).
In a study of 458 adult patients with apparently sporadic disease, familial involvement
was noted in 8.7, 6.0, and 8.2 percent of those with PV, ET, or PMF, respectively [18] .
Patients with familial disease developed similar complications and disease evolution as
those with sporadic disease. Age distribution between parent and offspring and telomere
length shortening provided evidence for disease anticipation.
Observations such as the above, as well as diagnostic criteria for PV and ET, may not
pertain to children, owing to known mutations in several other genes (eg, hereditary
mutations of the erythropoietin receptor, thrombopoietin, MPL genes) in families with
polycythemia or ET presenting in childhood [20] . (See "Molecular pathogenesis of
congenital polycythemic disorders and polycythemia vera", section on Polycythemias with
defined molecular lesions and see "Diagnosis and clinical manifestations of essential
thrombocythemia", section on Familial essential thrombocythemia).
THE CLASSIC MYELOPROLIFERATIVE DISEASES
Diagnosis — Among the classic MPDs, only CML is genetically characterized by the
reciprocal chromosomal translocation between chromosomes 9 and 22, t(9;22). This
translocation is associated with a shortened chromosome 22 (the Philadelphia
chromosome) in 95 percent of the cases [21] . In the remaining cases, t(9;22) can be
demonstrated by either fluorescence in situ hybridization (FISH) or reverse transcriptase
polymerase chain reaction techniques for detection of BCR-ABL. (See "Molecular genetics
of chronic myelogenous leukemia").
The discovery that JAK2 mutations are found in virtually all patients with PV and
approximately 50 percent of those with either ET or PMF, has refined current diagnostic
criteria in classic MPD [22] :
• Polycythemia vera (PV) is considered to be present when an otherwise
unexplained increased hematocrit is accompanied by the presence of a JAK2
mutation along with a decreased erythropoietin level. (See "Diagnostic approach
to the patient with suspected polycythemia vera").
• Primary myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia, chronic idiopathic
myelofibrosis) is characterized by the presence of bone marrow fibrosis that
cannot be attributed to another myeloid disorder such as CML or MDS. (See
"Pathogenetic mechanisms in primary myelofibrosis (agnogenic myeloid
metaplasia)" and see "Clinical manifestations and diagnosis of primary
myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia)").
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 21
• Essential thrombocythemia (ET) is a diagnosis of exclusion, representing clonal or
autonomous thrombocytosis not classifiable as PV, PMF, CML, or MDS. (See
"Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia").
Within the context of the MPDs, an elevated red cell mass is specific for PV. However,
occasionally both CML and the MDS may present with either isolated thrombocytosis
suggesting ET [23] , or associated bone marrow fibrosis suggesting myelofibrosis [24,25]
. As a result, the diagnostic work up of patients with suspected MPD should always
include cytogenetic studies and careful morphologic evaluation to exclude the presence of
t(9;22) (CML) and dysmyelopoiesis (myelodysplastic syndrome), respectively.
Although most of the chronic myeloid disorders are classifiable as MDS, CML, PV, ET, or
PMF, some are difficult to categorize and may be referred to as atypical MPDs [26] . Rare
patients expressing both BCR-ABL and a JAK2 mutation have been described [27] .
Complications — As a group, the MPDs are predisposed to clonal evolution and disease
transformation [28] . The propensity to transform into acute myeloid leukemia differs
among the subgroups, being highest for CML (greater than 90 percent in the absence of
effective therapy) and least for ET (less than 5 percent). Patients with PV have an
approximately 10 and 25 percent chance of transforming into a myelofibrotic stage at 10
and 25 years of follow-up, respectively [29] .
Another biologic complication shared among the MPDs is the significant risk of
thrombohemorrhagic complications, most pronounced in PV and ET [30] .
• The thrombotic complications include arterial and venous thromboses and
microcirculatory disorders such as erythromelalgia (show picture 1) and visual
and neurologic symptoms [31] . Why this occurs is not well understood,
although serial in vivo activation of leukocytes, vascular endothelium, and the
coagulation system has been postulated [32] . Erythromelalgia is associated
with platelet consumption and platelet thrombi in the microvasculature; both
the shortened platelet survival and symptoms can be ameliorated by aspirin but
not heparin or coumadin, suggesting that a prostaglandin synthase product in
platelets plays an important role [33] .
• The bleeding episodes are usually mild, with spontaneous bleeding primarily
occurring in patients with high platelet counts; both quantitative and qualitative
changes in platelet function may contribute [31] .
Because of the variable risks of blastic transformation and thrombosis-associated deaths,
overall survival in the MPDs ranges from a "near-normal" life expectancy in patients with
essential thrombocythemia to a median of less than five years in patients with PMF [34] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 22
Quality of life — In addition to the major complications noted above (eg, thrombosis,
hemorrhage, evolution to AML), patients with MPD also suffer from a number of
debilitating symptoms, interfering with their quality of life (QOL). These issues were
evaluated in an Internet-based symptom survey of 1179 patients with MPD [35] . The
frequency of self-reporting for the following complaints were as follows:
• Fatigue — 81 percent
• Pruritus — 52 percent
• Night sweats — 49 percent
• Bone pain — 44 percent
• Fever — 14 percent
• Weight loss — 13 percent
Among each of the MPDs, fatigue was the most common complaint, being present in 85,
72, and 84 percent of those with PV, ET, and PMF, respectively. Approximately one-third
of the respondents needed assistance with activities of daily living and 11 percent
reported MPD-related medical disability.
Role of hematologic growth factors — The role of hematologic growth factors in
either the development or propagation of the clonal process in MPD remains undefined.
Growth factor independence of the clonal process in MPD is suggested by the following
observations:
• These diseases are characterized by spontaneous (without the addition of a
growth factor) hematopoietic colony formation [36] .
• Erythropoietin (Epo) levels in patients with PV are appropriately downregulated,
and molecular studies have not revealed genetic mutations involving the Epo
receptor [37] . The demonstration of overexpression of Bcl-x, an inhibitor of
apoptosis, in erythroid precursors from patients with PV provides a possible
explanation for how these cells can grow autonomously in the absence of Epo
[38] . (See "Molecular pathogenesis of congenital polycythemic disorders and
polycythemia vera").
• Molecular lesions have not been identified for either thrombopoietin (TPO) or the
TPO receptor (c-mpl) in essential thrombocythemia (ET), implying that the
clonal process is TPO-independent [39] . However, serum thrombopoietin (TPO)
concentrations in patients with ET are either normal or above normal,
suggesting defective feedback regulation [40] . Consistent with this observation,
TPO receptor expression in platelets and megakaryocytes is reduced in patients
with ET [41] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 23
TPO receptor expression in platelets and megakaryocytes is also absent or markedly
reduced in PV [42] . Thus, the proliferation of platelets in this disorder is presumably
independent of TPO as it is in ET.
While growth factors have not been implicated in the neoplastic process, they are
believed to contribute to the pathogenesis of bone marrow fibrosis associated with the
MPDs. In an experiment in mice, lethal irradiation was followed by grafting of bone
marrow cells infected with a retrovirus carrying murine TPO cDNA [43] . The initial phase
was characterized by marked elevations in the platelet and white blood cell counts
followed by a syndrome of bone marrow fibrosis, extramedullary hematopoiesis,
hepatosplenomegaly, anemia, and leukemic transformation. The PMF-like illness is
thought to be mediated by a megakaryocyte-derived overproduction of transforming
growth factor (TGF)-beta, which has previously been implicated in human myelofibrosis
[44] .
Gene expression profiling — In a study of 40 patients with PV, gene expression
profiling uncovered overexpression of a number of transcription factors, including NF-E2
(nuclear factor-erythroid derived 2) [45] . Overexpression of NF-E2 was noted in bone
marrow megakaryocytic, erythroid, and granulocytic precursors, leads to the
development of Epo-independent erythroid colonies, and may control lineage
commitment, resulting in overproduction of red cells and platelets.
Mutations of JAK2 and MPL
JAK2 mutations — A possible explanation for the hypersensitivity of hematopoietic
progenitor cells in the myeloproliferative disorders to growth factors and other cytokines
[46-48] has been provided by a study of the cytoplasmic tyrosine kinase Janus kinase 2
(JAK2), a gene found on the short arm of chromosome 9 (9p) [49-53] . A mutation in the
JAK2 gene leads to constitutive tyrosine phosphorylation activity that promotes
hypersensitivity to cytokines and induces erythrocytosis in a mouse model [49] . (See
"Molecular pathogenesis of congenital polycythemic disorders and polycythemia vera",
section on JAK2 mutation and see "Diagnostic approach to the patient with suspected
polycythemia vera", section on JAK2 mutation).
When found, the JAK2 mutation is most abundant in erythroid and myeloid cells,
although its presence in lymphoid cells of B-cell, T-cell, and NK-cell lineages is still
debated [54-58] . In one study of 115 patients with MPD, the JAK2 mutation, when
present, was found slightly more often in platelets than in granulocytes (72 versus 62
percent) [59] .
This mutation in exon 14 of JAK2 substitutes a bulky phenylalanine for a conserved valine
at position 617 in the JH2 or pseudokinase domain (Val617Phe, V617F), which negatively
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 24
regulates the kinase domain, causing cytokine-independent activation of JAK-STAT and
other pathways implicated in erythropoietin-receptor signaling [60] . This single gain-offunction point mutation in JAK2 has been identified in 95 to 97 percent of patients with
PV, 23 to 75 percent of those with ET, and 43 to 57 percent of those with PMF [50,61-63]
. Its presence in EPO-independent erythroid colonies links this mutation to growth factor
hypersensitivity [64] . Further, a study of JAK2 and the STAT pathway might allow for a
more reliable classification/diagnostic system for the myeloproliferative disorders
[60,65,66] . (See "Clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic
syndromes", section on RARS with thrombocytosis for a discussion of this interesting
myelodysplastic variant which also has myeloproliferative features).
As an example, the JAK2 V617F mutation has been found only infrequently in other
chronic myeloid disorders (eg, MDS, chronic myelomonocytic leukemia, systemic
mastocytosis, chronic neutrophilic leukemia), but has been seen in some patients with
acute myeloid leukemia following a prior MPD, strengthening the specific association
between this mutation and the classical BCR/ABL-negative MPDs (ie, PV, ET, PMF) [6770] . Of interest, one strain of transgenic mice highly expressing this JAK2 mutation
developed phenotypes closely resembling ET and PV, and developed PMF-like symptoms
as they aged [71] .
Documenting the presence or absence of this mutation should therefore be of value in
the differential diagnosis between PV and secondary polycythemia and between ET and
reactive thrombocytosis [72] , and may also serve as a marker to measure minimal
residual disease following treatment [73] .
The finding of dysregulated tyrosine kinase (TK) activity also suggests a possible
therapeutic approach to these disorders, via the use of small molecule JAK2 TK inhibitors
[53,74-78] , similar to that successfully employed in CML and other malignancies. (See
"Cellular and molecular biology of chronic myelogenous leukemia", section on Tyrosine
kinase activity and inhibitors and see "Tyrosine kinases and tyrosine kinase inhibitors in
malignancy" and see "Prognosis and treatment of primary myelofibrosis (agnogenic
myeloid metaplasia)", section on JAK2 inhibitors).
MPL mutations — Activating mutations of MPL, the thrombopoietin receptor, have been
found in patients with familial essential thrombocythemia. (See "Diagnosis and clinical
manifestations of essential thrombocythemia", section on Familial essential
thrombocythemia and see "Biology and physiology of thrombopoietin", section on Familial
essential thrombocythemia).
However, such mutations have not been commonly observed in patients with MPD [79] .
In one large study, novel somatic activating mutations in the thrombopoietin receptor
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 25
(MPL mutations W515L and W515K) were found in approximately five percent of patients
with PMF, one percent of those with ET, and in none of the patients with PV [80] .
Potential significance — The significance of JAK2 and MPL mutations in the genesis of
the MPDs as well as their relative roles in determining disease phenotype, leukemic
transformation, and the level of involvement of stem cells in these disorders are unclear
at present [57,58,81] . However, a number of observations suggest that clonal
myelopoiesis antedates acquisition of JAK2 or MPL mutations, and that the latter is
acquired in a lympho-myeloid progenitor cell [57] .
Some patients with PMF or ET have both mutations, and it is possible that homozygosity
or heterozygosity for a JAK2 mutation, presence or absence of a MPL mutation, the
balance between the sizes of their respective clones, MPL receptor expression, as well as
other host genetic variations (eg, single nucleotide polymorphisms within the JAK2 gene)
may help to determine disease phenotype (eg, degrees of thrombocytosis, leukocytosis,
and erythrocytosis, splenic size, pruritus, transformation to myelofibrosis) [82-91] as
well as response to hydroxyurea [92] .
Accordingly, quantitative assays for the JAK2 V617F mutation are preferred because they
enable better estimation of allele burden as well as molecular monitoring of treatment
response.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 26
GRAPHICS
Conceptual organization of hematologic malignancies
* Note: In the WHO Classification, chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and atypical CML are both classified as
Myelodysplastic/Myeloproliferative diseases. Agnogenic myeloid metaplasia is now called chronic idiopathic
myelofibrosis.
Erythromelalgia involving the hands
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 27
This photograph shows the presence of erythromelalgia of the hands in a woman with essential
thrombocythemia. This condition is associated with burning pain in the feet or hands accompanied
by erythema, pallor, or cyanosis, in the presence of palpable pulses, and is common in both
essential thrombocythemia and polycythemia vera. Photograph courtesy of Dr. Ayalew Tefferi, Mayo
Clinic.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 28
4.2 Tumeurs cérébrales
Le diagnostic repose d'abord sur la symptomatologie clinique variant avec chaque
localisation. L'examen tomodensitométrique crânien doit être effectué dès le moindre doute.
L'IRM précise la topographie tumorale.
LES TUMEURS CÉRÉBRALES
Origine: Souvent primitives
Localisation: 60% sont infratentorielles
Fréquence histologique:
-
astrocytome: 40 %
-
Médulloblastome 20 %
-
Ependymome: 8 %
-
Gliome du tronc cérébral: 4 %
-
Craniopharyngiome: 4%
-
! Hémangiome cérébelleux
Les symptômes sont liés
-
Soit à l’hypertension intra-crânienne: céphalées, vomissements, oedème papillaire
-
soit à la localisation: ataxie, strabisme, modification de la personnalité ou du
comportement
Prof O Battisti, oncologie
12
Prof O Battisti, oncologie
12
4.2.1 Tumeurs de la fosse postérieure
4.2.1.1 Tumeurs du cervelet et du IVème ventricule
les signes cliniques : l'hypertension intracrânienne est le signe dominant : céphalées,
vomissements, obnubilations. Chez le nourrisson, l'augmentation du périmètre crânien est le
premier symptôme. Les signes neurologiques sont plus discrets : torticolis permanent,
syndrome cérébelleux.
la chirurgie : elle suit le diagnostic en urgence. L'exérèse doit être aussi complète que
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 29
possible mais les risques opératoires sont de l'ordre de 10%. En cas d'astrocytome, si l'exérèse
est totale, on ne fait aucun traitement complémentaire ; sinon, on effectue une irradiation. Les
médulloblastomes nécessitent toujours une irradiation post-opératoire. Le taux de guérison est
de 40 %. Des séquelles sont possibles : déficits neurologiques, troubles endocriniens, retards
intellectuels.
4.2.1.2 Les tumeurs du tronc cérébral
Il s'agit de gliomes infiltrants.
clinique : les signes neurologiques dominent, marqués par une paralysie des nerfs crâniens.
L'atteinte des voies longues avec des troubles sensitifs et moteurs est d'importance variable.
traitement : la radiothérapie reste le seul traitement mais est très décevante. La survie est de
15 %.
4.2.2 Les tumeurs sus-tentorielles
4.2.2.1 Tumeurs de la ligne médiane
Elles comprennent les gliomes des voies optiques et du plancher du IIIème ventricule, les
tumeurs de la région pinéale et les crâniopharyngiomes.
4.2.2.2 Tumeurs des noyaux gris centraux
4.2.2.3 Tumeurs des hémisphères
Les crises convulsives sont fréquentes, souvent partielles.
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Page 30
4.3 Tumeurs abdominales
Une tumeur abdominale peut être bénigne ou maligne. Les tumeurs malignes sont dominées
par le néphroblastome et le neuroblastome.
4.3.1 Conduite à tenir
4.3.1.1 Symptômes
Le plus souvent, il s'agit de la découverte d'une tumeur par les parents ou par le médecin lors
d'un examen systématique. Il faut en préciser la forme, le siège, la consistance. La palpation
est complétée d'un toucher rectal. Ces tumeurs sont fragiles et doivent être palpées le moins
possible. La notion de "gros ventre" rapportée par la maman doit être prise au sérieux et ne
pas être mise sur le compte d'une "hypotonie des grands droits". Une échographie abdominale
permet de faire des diagnostics précoces et très souvent rassurer la maman.
4.3.1.2 Biologie
Il faut doser systématiquement l'alpha-foetoprotéine sérique, les catécholamines urinaires et
des hormones si certains symptômes orientent vers une tumeur sécrétante des glandes
endocrines.
4.3.1.3 Examens d'imagerie
ASP face et profil,
échographie précisant la taille et le siège de la tumeur,
UIV avec des clichés de face et de profil,
le scanner abdominal n'apporte pas plus de renseignements que l'échographie. Par contre,
l'IRM précise bien les caractères et l'extension de la tumeur.
Au terme de ces examens simples, on peut conclure à une tumeur intra ou rétropéritonéale et
dans ce dernier cas à un néphroblastome ou à un neuroblastome. Rappelons qu'une tumeur
intrapéritonéale est bien souvent le fait d'un lymphome qui atteint plus souvent le garçon (3
garçons pour 1 fille) entre 6 et 10 ans. Ces lymphomes sont de type B et la chimiothérapie
permet 90% de guérison tous stades confondus.
4.3.2 Tumeurs rétropéritonéales
4.3.2.1 Le néphroblastome (tumeur de Wilms)
Signes cliniques : la tumeur cliniquement évidente est quasi constante, donnant le contact
lombaire. L'hématurie existe dans 20 % des cas. Certaines malformations sont
significativement associées au néphroblastome : l'aniridie, une hémi-hypertrophie corporelle,
une viscéromégalie.
Radiologie : l'ASP montre une opacité tumorale et rarement des calcifications.
L'échographie et le scanner précisent le siège rénal de la tumeur et sa taille et recherchent un
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 31
envahissement de la veine cave inférieure. L'UIV ou les clichés standards de face et de profil
après angio scanner montrent des déformations et une désorganisation pyélocalicielle. Dans
10 % des cas, le rein est muet.
Le diagnostic différentiel se pose avec le neuroblastome, le kyste multiloculaire et
l'épithélioma à cellules claires du rein.
Bilan d'extension tumorale : il comprend une radiographie pulmonaire de face et de profil à
la recherche de métastases. La mise en évidence de métastases hépatiques est plus difficile.
Le traitement comporte toujours une chimiothérapie pré-opératoire puis une néphrectomie
suivie d'une chimiothérapie post-opératoire avec ou sans irradiation selon l'extension
locorégionale. L'existence d'une atteinte ganglionnaire histologique est péjorative.
Surveillance : le risque majeur est la survenue de métastases pulmonaires dépistées par des
radiographies systématiques toutes les six semaines la première année, tous les trois mois la
deuxième année et la troisième année, puis tous les six mois les deux années suivantes. On
surveille également par échographie le rein controlatéral. La survie globale est de 80 %.
4.3.2.2 Le neuroblastome rétropéritonéal
Les neuroblastomes sont des tumeurs sympathiques provenant des cellules de la crête neurale
formant les ganglions sympathiques et la médullosurrénale. Elle peuvent siéger à tous les
étages. Elles ont tendance à former des prolongements dans les trous de conjugaison vers le
canal rachidien et se révéler par une compression médullaire. Leurs localisations les plus
fréquentes sont : la gouttière thoracique latéro-vertébrale, la médullosurrénale et les chaînes
sympathiques et lombaires. Après l'âge de 1 an, le neuroblastome est métastatique d'emblée
dans 50 % des cas.
Nous n'étudierons ici que le neuroblastome rétro-péritonéal développé aux dépens de la
médullosurrénale.
Clinique : il est découvert soit devant une tumeur abdominale de volume variable, dure et
bosselée, aux limites imprécises, soit devant une compression médullaire. Les formes
métastatiques après l'âge d'un an se révèlent par une fièvre prolongée, des algies diffuses avec
un syndrome inflammatoire.
Radiologie : l'ASP montre des calcifications poudreuses dans la moitié des cas. A l'UIV, le
rein est refoulé vers lebas, les calices prenant une situation horizontale. L'échographie et le
scanner précisent aussi le siège extra-rénal de la tumeur et ses dimensions.
Biologie : il existe une augmentation de l'élimination urinaire des cathécholamines, des
HVA et VMA et de la dopamine dans 95 % des cas.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 32
Scintigraphie à la MIGB : elle montre une fixation de la tumeur ou des métastases. Cet
examen est très sensible et spécifique.
Bilan d'extension : la diffusion métastatique est fréquente après l'âge d'un an. Le bilan
comporte myélogrammes, biopsies osseuses, échographie et scintigraphie à la MIBG. Avant
traitement une biopsie permettra de rechercher en biologie moléculaire une amplification de
l'oncogène N-myc.
Le traitement : dans les formes peu évoluées, on effectue d'abord une exérèse chirurgicale
suivie de chimiothérapie. Dans les formes inopérables d'emblée, ou métastatiques, on
commence par une chimiothérapie, puis une exérèse suivie d'une chimiothérapie avec ou sans
irradiation. Pour les formes métastatiques chez les enfants de plus d'un an, on propose un
conditionnement lourd avec autogreffe de moëlle.
Résultats : la survie globale est faible. Les facteurs de bon pronostic sont les formes
localisées, extirpables et le jeune âge de l'enfant. En effet, les enfants âgés de moins d'un an,
même avec une tumeur disséminée, ont un bon pronostic s'il n'existe pas d'amplification de
l'oncogène N-myc.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 33
Pour les curieux
Treatment and prognosis of Wilms'tumor
INTRODUCTION — Wilms' tumor is the most common renal malignancy in children and
the fourth most common childhood cancer [1] . Survival rates have dramatically
improved from 20 percent in the mid-1960's to a current five-year overall survival rate of
90 percent. This improvement in survival is due primarily to multimodal treatment
(surgery, chemotherapy, and radiation) regimens based upon sequential clinical trials.
The treatment and outcome of Wilms' tumor will be reviewed here. The epidemiology,
presentation, diagnosis, and staging of Wilms' tumor are discussed separately. (See
"Presentation, diagnosis, and staging of Wilms' tumor").
PROGNOSTIC FACTORS — Several prognostic factors are associated with an increased
risk of tumor recurrence or death. The presence of poor prognostic factor(s) leads to
more aggressive initial therapeutic regimens, which are targeted to reduce the rates of
tumor recurrence and death. Detection of poor prognostic indicators is based upon the
assessment of the following factors:
• Tumor histology
• Tumor stage
• Age of the patient
• Presence of biological markers
Tumor histology — The most important poor prognostic indicator is diffuse anaplastic
tumor histology, defined as the presence of multipolar polypoid mitotic figures and
marked nuclear enlargement with hyperchromasia [2] . Patients with this unfavorable
tissue histology have poor outcomes as illustrated by the following studies [2-7] :
• In a study of 632 patients from the National Wilms' Tumor Study (NWTS) group
with nonmetastatic disease at diagnosis, multivariate analysis demonstrated
that anaplastic or sarcomatous histology was associated with increased rates of
recurrence, metastases, and death [4] . Although diffuse anaplasia was
detected in the tumors of 10 to 14 percent of patients, those with diffuse
anaplastic tumor accounted for more than 60 percent of the deaths.
• In another report from the NWTS group, diffuse anaplasia was the most
significant predictor of a shorter survival time after diagnosis [5] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 34
The poor prognosis of patients with diffuse anaplastic tumor appears to be due to tumor
resistance to therapy [6] .
Patient with focal anaplasia (anaplastic tissue confined to one or two discrete sharply
localized loci within the primary tumor) have an event-free survival (EFS) rate that is
between patients with nonaplastic tumor histology (referred to as favorable histology)
and those with diffuse anaplasia [6] .
Tumor stage — Staging criteria for Wilms' tumor are based upon the anatomic extent of
the tumor without consideration for genetic, histologic, or biologic markers [8] . Higher
stages (stages III through V) represent more extensive disease and have a poorer
prognosis than lower stages (stages I and II) [4,9-12] . (See "Outcome" below).
As an example, in the above-mentioned NWTS study, multivariate analysis demonstrated
that the presence of microscopically confirmed disease in regional lymph nodes (stage 3
tumor) was associated with increased rates of recurrence, metastases, and death [4] .
Other poor prognostic factors associated with stage 3 tumor included tumor spillage and
the presence of tumor thrombus in the renal vein or inferior vena cava.
There are two major staging systems currently in use (show table 1):
• National Wilms' Tumor Study (NWTS) staging — The NWTS surgical staging
occurs prior to administration of chemotherapy and is used throughout the
United States and Canada.
• International Society of Pediatric Oncology (SIOP) staging — The SIOP surgical
staging occurs after four weeks of chemotherapy and is used extensively in
Europe.
Both staging criteria are discussed in detail separately. (See "Presentation, diagnosis,
and staging of Wilms' tumor", section on Staging).
Age — In the past, children less than 24 months of age generally had a lower relapse
rate than older patients, which resulted in a better clinical outcome [13] . With improved
therapeutic interventions, the effect of age as a prognostic factor has been reduced
[4,14] .
Adults with Wilms' tumor have the same survival rate as children with similar tumor
histology and stage when treated with the same therapeutic regimens [15,16] . However,
the rate of treatment-related toxicity appears to be higher in adult patients [16] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 35
Biologic markers — Biologic markers are not currently used in the staging of Wilms'
tumors. However, several markers appear to be predictive of outcome and may in the
future be used for staging and guiding treatment decisions.
The most promising of these is the loss of heterozygosity (LOH) at chromosome 16q in
tumor cells [17] . Patients with this molecular marker have increased rates of relapse
and morality as demonstrated by the following studies:
• In a study from the NWTS group of 232 patients, patients with tumor-specific
LOH at 16q had a relapse rate that was 3.3 times higher and a mortality rate 12
times higher than patients without this marker [17] .
• In a more recent study from the NWTS, tumor-specific LOH at 16 q and 1p was
independently associated with a higher risk for relapse and death in a subset of
patients with favorable histology (non-anaplastic) [18] .
Based upon these findings, future clinical trials with augmented therapy are planned in
children with favorable histology and the presence of LOH at 16q or 1p [8] .
An increase in gene copy number (aneuploidy) in tumor cells is another biological marker
that appears to be associated with poor outcome [19] .
MANAGEMENT — Most children with newly diagnosed Wilms' tumor are treated by
research protocols with risk stratification based upon prognostic indicators of tumor
histology and staging. These regimens conducted by cooperative groups are based upon
multimodal therapy (surgery, chemotherapy, and radiation). They have resulted in
excellent clinical outcome with an overall five-year survival rates of 90 percent in children
with Wilms' tumor. (See "Outcome" below and see "Prognostic factors" above).
The two major research groups that care for the largest number of patients with Wilms'
tumor are:
• National Wilms' Tumor Study (NWTS) group — The NWTS group was established
in 1969 and includes almost all of the pediatric oncology centers in the United
States and Canada. The NWTS has been incorporated into the Children's
Oncology Group (COG), which will conduct future trials in children with Wilms'
tumor. Our institution is a member of the COG group.
• International Society of Pediatric Oncology (SIOP) — The SIOP group was
established in the early 1970s. It primarily includes European pediatric oncology
centers with additional centers located in Asia and Africa.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 36
Children who are suspected of having Wilms' tumor should be referred to a pediatric
cancer center for evaluation and treatment.
Unilateral renal involvement — The NWTS and SIOP differ in their management of
unilateral Wilms tumor (stages I through IV Wilms' tumor), specifically regarding the
timing of chemotherapy relative to surgical excision. NWTS protocols are based upon
surgical resection and staging prior to chemotherapy administration. In contrast, SIOP
protocols are based upon surgical resection and staging four weeks after the initial
administration of chemotherapy. Both treatment approaches have excellent and
comparable clinical outcomes. (See "Outcome" below).
National Wilms' Tumor Study — The NWTS group has conducted clinical trials from
1969 to 2002 based upon primary surgical resection as initial treatment for children with
unilateral Wilms' tumor [4,7,10,20-24] . Adjunctive chemotherapy is administered after
surgery. The choice of chemotherapeutic agents and the length of therapy (18 versus 24
weeks) are dependent upon the tumor histology and stage (show table 1). Radiation
therapy is used in patients with stage III or IV tumors. (See "Tumor histology" above and
see "Tumor stage" above).
Because our institution is a member of the NWTS/COG group, we treat patients using the
NWTS/COG protocols or use these protocols as guidelines for therapy (show table 2) [8] .
We currently are enrolling patients based upon the newly opened COG protocols for
treatment of all stages of Wilms tumor with both favorable and unfavorable histologic
features.
Our approach for treatment of Wilms' tumor is based upon the tumor stage and the COG
protocols as follows:
• Stages I and II — Primary surgical resection is followed by 18 weeks of vincristine
and dactinomycin. No radiation therapy is required. Primary resection alone
resulted in a higher relapse rate than the combination of surgical excision and
chemotherapy and is not currently recommended [25] .
In ongoing COG studies, the following treatment options are being evaluated:
- Patients less than two years of age with stage 1 favorable histology and a tumor
that weighs less than 550 grams will be observed.
- All other stage I patients and all stage II patients with favorable histology who do
not have loss of heterozygosity (both 1p and 16g) will be treated with two drugs:
vincristine and actinomycin D. When there is LOH of both 1p and 16g in patients with
stage I disease who are either equal to or greater than two years of age or their tumor
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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weighs more than or equal to 550 grams, the treatment will consist of three drugs with
the addition of doxorubicin to actinomycin D and vincristine. Similarly any patient with
stage II disease with LOH of 1p and 16g will receive three drugs.
• Stage III — Primary surgical resection is followed by 24 weeks of triple drug
chemotherapy of vincristine, dactinomycin, and doxorubicin. Radiation therapy
(dose of 10.8 Gy) is administered to the affected flank.
In ongoing COG studies, patients with stage III disease with loss of heterozygosity for
both 1p and 16q will receive cyclophosphamide and etoposide in addition to the standard
triple drug therapy.
• Stage IV — Primary surgical resection is followed by 24 weeks of triple drug
chemotherapy of vincristine, dactinomycin, and doxorubicin. In an ongoing COG
study, radiation therapy (dose of 12 Gy) is administered to the whole lung field
only if the lung metastases do not completely respond after six weeks of
chemotherapy. If the lung metastases are completely resected prior to
enrollment then whole lung radiation will start at week one. In patients with
evidence of spread of disease to the regional lymph nodes in the hilum and/or
paraortic nodes, radiation therapy (dose of 10.8 Gy) is administered to the locoregional area including the appropriate half of the abdomen as indicated.
International Society of Pediatric Oncology — The SIOP regimens for treatment of
stages I through IV Wilms tumor with favorable histologic features (show table 1) [8] are
based upon clinical trials conducted from 1971 to 2000 [26-30] .
Pre-operative chemotherapy with vincristine and dactinomycin are administered to
patients with renal tumors for four weeks prior to surgery. However, if there is evidence
of metastatic disease beyond the abdominal-peritoneal region (eg, lung metastases),
triple drug chemotherapy (vincristine, dactinomycin, and adriamycin) is given for six
weeks preoperatively. Following preoperative chemotherapy, surgical excision and
staging are performed [17] .
In some centers, biopsies are used to make a histologic diagnosis prior to the initiation of
chemotherapy [31] . However, tumor biopsy may result in the introduction of tumor cells
within the abdominal cavity, which increases the tumor stage to stage III resulting in a
more intense postoperative regimen. (See "Presentation, diagnosis, and staging of Wilms'
tumor", section on Staging).
Postoperative SIOP regimens are based upon tumor staging as follows [8] :
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 38
• Stage I — Postoperative chemotherapy with vincristine and dactinomycin is
administered for four weeks. No radiation therapy is given.
• Stage II — Postoperative chemotherapy with vincristine, actinomycin, and
adriamycin, is administered for 27 weeks. If there is tumor involvement of the
regional lymph nodes, radiation therapy (dose of 15 Gy) is given.
• Stage III — Postoperative chemotherapy with vincristine, actinomycin, and
adriamycin is administered for 27 weeks. Radiation therapy (dose of 15 Gy) is
given.
• Stage IV — Initial postoperative chemotherapy with vincristine, actinomycin, and
adriamycin is given. After nine weeks, if complete remission is achieved, the
same chemotherapeutic regimen is administered for a total course of 27 weeks.
If complete remission is not achieved after nine weeks, chemotherapy is
intensified with ifosfamide, carboplatin, etoposide, and doxorubicin for an
additional 34 weeks. If lung lesions persist after 9 weeks of initial
chemotherapy, radiation therapy (dose of 12 Gy) is administered.
Comparison of approaches — Although the NWTS and SIOP regimens differ in the
timing of chemotherapy relative to surgical excision, they have comparable current fiveyear overall survival rates of 90 percent. (See "Outcome" below).
The two regimens have the following advantages and disadvantages:
• Preoperative chemotherapy (SIOP regimen) usually reduces tumor volume, and
may make surgical excision easier thus decreasing the likelihood of tumor
spillage. This appears to reduce the potential need for local radiation due to
spillage of tumor cells [32] .
• In the SIOP approach, patients with benign renal tumors may receive
preoperative chemotherapy. This was illustrated in several SIOP trials that
reported 1.5 percent of patients who received chemotherapy had benign tumors
[29,30] .
• Initial surgical excision (NWTS regimen) allows an accurate assessment of the
histologic diagnosis and tumor extent. It prevents patients with benign tumors
from receiving unnecessary chemotherapy.
In a study from the United Kingdom Children's Cancer Study Group, patients with newly
diagnosed potentially resected renal tumors were randomly selected to undergo
immediate nephrectomy, or percutaneous renal biopsy, followed by chemotherapy and
then nephrectomy [33] . There was no difference between the two groups in five-year
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 39
event-free survival. Further clinical trials comparing the two approaches are required to
determine the most efficacious and safe regimen in the management of Wilms' tumor.
Bilateral renal involvement — Although only 7 percent patients with Wilms' tumors
present with stage V disease (bilateral renal involvement), their care is challenging as the
therapeutic goal is to adequately treat the bilateral tumor loci while trying to preserve
renal function.
Historically, the management of patients with bilateral disease included initial
nephrectomy of the more involved side combined with partial nephrectomy or excisional
resection of the lesion in the contralateral kidney (initial surgical excision). In these
patients, recurrent tumor and subsequent nephrectomy of the remaining kidney occurred
and accounted for the majority of cases of end-stage renal failure in patients with Wilms
tumors. This was illustrated in a study of 39 patients with ESRD from the NWTS group
[34] . Renal failure was caused by subsequent nephrectomy of the remaining renal tissue
for persistent or recurrent tumor in 24 patients who had bilateral Wilms' tumor [34] .
(See "Late effects" below).
In retrospective studies of children with stage V disease conducted by NWTS, renal
parenchymal-sparing resection (tumor resection following preoperative chemotherapy)
have comparable overall patient survival to those with initial surgical excision [35,36] .
This was illustrated in a review of 98 children enrolled in the NWTS-4 who underwent
renal parenchymal-sparing resection. The rate of local tumor recurrence was 8.2 percent
and the four-year overall survival rate was 82 percent.
In a retrospective study from a single center, 10 of 12 patients with stage V disease
underwent bilateral nephron-sparing resection [37] . The overall survival rate was 83
percent at a mean follow-up of 3.9 years, and 9 of 10 surviving patients had no evidence
of disease. The two patients who died had bilateral diffuse anaplastic histology. Longterm complications included local tumor recurrence in two patients, intestinal obstruction
in two, ureteropelvic junction obstruction in one, and renal failure in one patient.
Therefore, renal parenchymal-sparing resection appears to have some promise in
reducing the number of children with bilateral disease who require dialysis and eventual
renal transplantation [35] . This should be confirmed by prospective long-term outcome
studies.
In our institution, we have been following the recommendations of the NWTS for
treatment of patients with stage V Wilms' tumor [8,38,39] :
• Biopsy of suspected lesions in both kidneys to establish the diagnosis of stage V
Wilms tumor and the tumor histology.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 40
• Biopsy of abnormal lymph nodes or other lesions suggestive of extrarenal spread.
Based upon the extrarenal involvement, local staging for each kidney is
performed.
• The choice of preoperative chemotherapeutic agents is based upon the tumor
histology and the local staging. Patients with stage II tumor with favorable
histology are treated with vincristine and dactinomycin. Doxorubicin is added to
patients with more extensive disease. Patients with anaplastic tumor receive a
combination of vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, and etoposide.
• After five weeks of chemotherapy, the patient is evaluated for surgical tumor
excision. If the tumor remains too large, additional chemotherapy or radiation
therapy is added. At surgery, partial nephrectomy or wedge resection should be
performed on both kidneys, if possible, and radical nephrectomy is performed
only when the extent of tumor precludes any salvaging of renal parenchyma.
An upcoming study for patients with bilateral Wilms tumor from the COG will evaluate the
clinical outcome of a regimen of four courses of triple drug therapy (vincristine,
dactinomycin D and doxorubicin) beginning at diagnosis and then every 3 weeks followed
by surgery. Evaluation will be performed at week six to assess feasibility for definitive
surgery. If the tumors are unresectable at week six, two more courses of chemotherapy
are given and at week 12, definitive surgery is performed. Post-operative chemotherapy
and radiotherapy will be administered based upon the histopathology findings of the
resected tumor. If there is radiographic evidence of involvement of both kidneys this
protocol does not mandate biopsies for histologic confirmation at diagnosis prior to
therapy.
Anaplastic histology — Patients with diffuse anaplastic tumor have a poorer outcome.
As a result, trials using more intensive therapy (eg, addition of cyclophosphamide and
etoposide) have been conducted in patients with anaplastic Wilms' tumor. Despite the
more aggressive intervention, the 4-year event-free survival (EFS) rates is only about 55
percent [40] . Future clinical trials are planned in the hopes of finding a more effective
regimen that will improve the EFS of patients with diffuse anaplastic Wilms' tumor.
Lung metastases — NWTS and SIOP groups differ in their management of patients with
lung metastases.
• In SIOP protocols, chest radiography is used to evaluate the lung metastases
response to therapy. If lung nodules disappear from subsequent chest
radiographs after a few courses of chemotherapy, radiation to lungs is not
given. In one study of 36 patients from six centers treated with this regimen,
the four-year event-free survival (EFS) rate of 83 percent [41] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 41
• In NWTS protocols, chest computed tomography (CT) or chest radiography is
used to detect lung metastases. If lesions are present on chest radiography,
patients receive whole lung radiation therapy. When lesions are detected by CT
(and not by chest radiograph), radiation to the lungs is recommended only if the
lesions in the lungs are proven to be positive for tumor cells.
A study from the United Kingdom Children's Cancer Study Group reported a six-year
survival rate of 65 percent in patients with lung metastases and favorable tumor
histology who did not receive lung irradiation [42] . A subsequent study from this group
showed that outcome may be compromised if pulmonary radiation is not performed in
patients with lung metastases [43] . Of 102 eligible patients, 72 received radiotherapy to
the lungs ahd 30 did not receive radiotherapy. At a median follow-up of 9.3 years, the
event-free survival rate was better in patients who received pulmonary radiation (79
versus 53 percent).
In an attempt to identify a subset of patient with lung metastases who may not require
pulmonary radiation therapy, a COG open trial has began to enroll patients to address
the question of whether radiation is of additional benefit in patients with lung
metastases, which completely resolve following the initial six weeks of chemotherapy.
OUTCOME — Overall five-year survival rates for Wilms' tumor has steadily improved
from 20 percent in the late 1960s to 90 percent in the most recent clinical trials from
both the NWTS and SIOP groups [8,22,30] .
However, event-free survival (EFS) rates vary among individuals and are dependent
upon the tumor histology, stage, and size, and the age of the patient at diagnosis. This is
illustrated by the following findings from the NWTS trials:
• Patients who are under 2 years of age with small stage I favorable-histology
tumor (less than 550 gms in weight) have the best prognosis with four year
event-free survival (EFS) rates of 93 percent [9] .
• Patients with stage II or III favorable-histology tumor have reported eight-year
EFS rates of 84 to 90 percent [8,44] .
• Patients with diffuse anaplastic tumor have the poorest prognosis. In a trial of
patients with stage II through IV diffuse anaplastic tumor, a regimen of fourdrug chemotherapy (vincristine, dactinomycin, doxorubicin, and
cyclophosphamide,) and abdominal radiation resulted in four-year EFS rates of
54 percent versus 27 percent in patients who received the same regimen but
without cyclophosphamide, [40] . Similar poor outcome was reported in a trial
from SIOP of 21 patients with diffuse aplastic Wilms' tumor with a five-year EFS
rate of 38 percent [45] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 42
• The four-year patient survival rate for patients with stage V (bilateral) Wilms'
tumor with favorable histology is approximately 82 percent [36] and 70 percent
at 10 years after diagnosis [12] . However, patients with diffuse anaplasia in
one kidney have a lower survival rate [46] .
Tumor recurrence — Approximately 1 percent of children develop tumor in the
contralateral kidney six years after the initial diagnosis of Wilms' tumor, with 90 percent
occurring within the first two years [10,22] . The presence of nephrogenic rests (foci of
persistent metanephric cells) places a child at increased risk for tumor recurrence [47] .
(See "Presentation, diagnosis, and staging of Wilms' tumor", section on Pathogenesis).
Although survival rates have improved with salvage therapy, patients who have
recurrence of their tumor have post-relapse three-year and five-year survival rates of 50
to 60 percent [48,49] .
In patients with recurrent tumor, the following prognostic factors are associated with
favorable response to salvage therapy and improved outcome [8,49,50] :
• Relapse occurs more than 12 months after initial diagnosis
• Favorable histology of the initial tumor
• Low tumor stage of initial disease
• Initial treatment with only dactinomycin and vincristine
• Few pulmonary nodules
• No previous radiation to tumor bed
• Complete resection of original tumor
The optimal salvage therapy regimen is still unknown. The treatment of recurrent Wilms'
tumor has consisted of multi-agent regimens with cyclophosphamide, ifosfamide,
carboplatin, etoposide, and cisplatin [48,51-62] .
High-dose chemotherapy with stem cell rescue has been suggested as an option in
patients with recurrent tumor, especially in those with adverse prognostic indicators.
However, the efficacy of this approach remains unknown [8] .
COMPLICATIONS
Early complications — Early complications are generally related to therapy and include
adverse effects of chemotherapeutic drugs and surgical complications such as bowel
obstruction, hemorrhage, and wound infection [63] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 43
Late effects — Late adverse effects are primarily dependent upon the type and intensity
of therapy used to treat patients. Patients who received more intense chemotherapy and
radiation therapy are more likely to have late complications. These include renal
impairment, cardiotoxicity, hepatotoxicity, and secondary malignancies.
• Renal impairment — Renal impairment may be caused by surgical loss of renal
parenchyma, and renal injury from chemotherapy and radiation therapy. In a
retrospective review of the NWTS database, the risk for developing renal failure
after therapy for Wilms' tumor was approximately 1 percent.
Patients with bilateral renal involvement are at increased risk for renal impairment
[12,34] , especially if they also received radiation therapy. This was illustrated from a
study from the NWTS group of 81 patients with stage V tumor who received radiation
therapy [64] . A third of patients had elevated serum creatinine concentrations, 18
patients had moderate renal insufficiency, and 10 had severe renal insufficiency.
Renal failure associated with unilateral disease is rare and most commonly associated
with Denys-Drash syndrome or radiation nephritis [34,64-67] . (See "Presentation,
diagnosis, and staging of Wilms' tumor", section on Denys-Drash syndrome).
• Cardiotoxicity — Treatment with anthracyclines (eg, doxorubicin) may cause
cardiovascular complications including congestive heart failure and increased
left ventricular afterload [68,69] . Risk of developing cardiac abnormalities is
dependent upon the cumulative dose and the dose-intensity used. In a report of
97 patients with Wilms' tumor who received doxorubicin (mean cumulative dose
303 mg/m2), 25 percent of patients had evidence of increased left ventricular
afterload documented by echocardiography [69] . (See "Cardiotoxicity of
anthracycline-like chemotherapy agents").
• Hepatotoxicity — Chemotherapeutic agents (vincristine and dactinomycin) and
hepatic irradiation may damage the liver [70,71] . The liver damage from
dactinomycin appears to be dose-related as illustrated by the varying incidence
of hepatotoxicity (2.8 to 14.3 percent) in patients who received different doses
and schedules of dactinomycin [71] .
• Second malignancies — Patients with Wilms' tumors are at increased risk for
developing second malignancies. In a report from the NWTS group that
reviewed the late outcome of 5278 patients treated between 1969 and 1991,
there were 43 reported cases of second neoplasms [72] . Patients who received
both radiation therapy and doxorubicin had the highest risk of developing a
second malignancy. All reported second solid tumors occurred within the
radiation field and were detected at a mean of 16.1 years post-therapy for the
original Wilms' tumor.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 44
• Other adverse effects from radiation — Other complications resulting from
radiation therapy include muscle atrophy, short stature, and scoliosis. Children
who receive 10 Gy or more at an age younger than 1 year are at most likely to
have growth (height) impairment. Stature loss is due to the extension of
standard flank radiation over the spinal column [73,74] .
Radiation to the chest for lung metastases may result in thyroid disease and damage
mammary tissue in young patients.
• Fertility — Patients with Wilms' tumor generally do not have infertility problems.
However, females who received high doses of abdominal radiation have higher
rates of pregnancy complications, perinatal mortality, and low birth weight
babies [75-77] .
FOLLOW-UP — Children with Wilms' tumor should be examined on a regular basis by a
clinician who is familiar with the natural history of the disease and the complications of
therapy. Follow-up care is focused ongoing surveillance for tumor recurrence and late
treatment-related complications.
The primary care provider (PCP) can often provide routine care with coordinated
scheduled visits to the oncologist, especially if the family lives some distance from the
oncology treatment center. Long-term follow-up guidelines for children who have
received treatment for cancer in childhood are available at the Children's Oncology Group
web site, http://www.survivorshipguidelines.org/.
Screening for tumor recurrence — The lung is the most frequent first site of
recurrence. Although, tumor recurrence is best detected by lung computed tomography
(CT), this modality is associated with increased radiation exposure compared to
ultrasonography or chest radiography. As a result, there is no consensus regarding the
best modality for screening or the frequency of screening.
In patients with stages I and II tumors, chest radiography and abdominal ultrasound are
generally used. They are performed every 6 to 8 weeks during therapy, then every three
months for two years, and followed by every six months for an additional two years. For
patients with higher stage disease, some pediatric oncologists recommend CT scans of
the chest and abdomen to detect recurrences early during the first two years after
therapy is completed.
Abdominal ultrasonography is performed to detect tumor recurrence in residual kidney
tissue or another abdominal location. Abdominal ultrasound can detect early
infradiaphragmatic relapses, which may be seen in patients with stage II and III tumor.
The frequency of ultrasonography is dependent on whether nephrogenic rests (foci of
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 45
persistent metanephric cells) were identified in the kidney(s) at the time of initial tumor
diagnosis. Patients with nephrogenic rests are at increased risk for relapse. (See "Tumor
recurrence" above and see "Presentation, diagnosis, and staging of Wilms' tumor",
section on Pathogenesis).
At our institution, we utilize the following schedule for abdominal ultrasonography [39] :
• In patients with nephrogenic rests or those with tumor-predisposing syndromes
(WAGR, Denys-Drash, or Beckwith-Wiedemann syndromes), exams are
performed every three months until the child is eight years old.
• In patients without nephrogenic rests or tumor-predisposing syndromes, exams
are performed every three months for two years and then every six months for
an additional two years.
Screening for therapy-related complications — Screening for late complications is
based upon the expected likelihood of adverse events related to the therapeutic regimens
used. Many of these complications, as previously described, can be detected by history,
physical examination, assessment of serum creatinine and urinalysis, and
echocardiogram. (See "Late effects" above).
In addition, patients with stage IV are at risk for late effects of radiation therapy.
• Patients who received bone radiation therapy should be monitored for radiationassociated second neoplasm with annual bone radiographs of the irradiated
bones till full growth is attained and then every five years.
• Patients who received chest radiation therapy should have thyroid functions tests
obtained yearly for at least five years for surveillance of hypothyroidism. These
patients are also at risk for pulmonary function abnormalities, and pulmonary
function studies should be considered.
FUTURE DIRECTIONS — With the current overall survival rate of 90 percent in children
with Wilms' tumor, future research will shift towards maximizing cure while minimizing
treatment-related toxicities. Future trials will also study the role of biological markers in
identifying patients with a poorer prognosis and, perhaps, guiding therapy. (See "Biologic
markers" above).
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS — Survival rates have dramatically improved in
patients with Wilms' tumors to the current five-year overall survival rate of 90 percent.
• This improved outcome is a result of clinical trials based upon multimodal therapy
(surgery, chemotherapy, and radiation therapy), which were primarily
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 46
conducted by two cooperative groups, the National Wilms Tumor Study (NWTS)
group and the International Society of Pediatric Oncology (SIOP). The NWTS
group has been incorporated into the Children's Oncology Group (COG),
• Both the NWTS/COG and SIOP groups base their therapeutic regimens upon the
presence of poor prognostic factors, particularly histologic documentation of
diffuse anaplasia (unfavorable histology) and high tumor stages (eg, tumor
stages III through V), (show table 1 and show table 2). (See "Prognostic
factors" above and see "Management" above).
• For patients with unilateral Wilms tumor (stages I through IV), we recommend
that patients be treated with multimodal therapeutic regimens that include
surgical excision and chemotherapy, and the addition of radiation therapy for
stages III and IV tumor (show table 2) (Grade 1A). (See "Management"
above).
Because our institution is a member of the COG group, we treat patients with unilateral
Wilms' tumor with initial surgical excision followed by chemotherapy. An alternate
approach (used by the SIOP group) is to treat patients preoperatively with chemotherapy
prior to surgical excision. In both approaches, radiation therapy is administered to
patients with stage III or IV tumor. Patients treated by either approach have excellent
and comparable clinical outcomes
• For patients with bilateral Wilms' tumor (stage V), we suggest renal parenchymalsparing resection following biopsy and preoperative chemotherapy rather than
initial surgical excision (unilateral nephrectomy of the more involved side and
partial nephrectomy of the contralateral kidney) (Grade 2C). The two
approaches have comparable overall patient survival rates and the renal
parenchymal-sparing resection may reduce the number of children with end
stage renal failure. (See "Bilateral renal involvement" above).
• Although the overall five-year survival rates is 90 percent in the most recent
clinical trials from both the NWTS and SIOP groups, event-free survival (EFS)
rates vary among individuals and are primarily dependent upon tumor histology
and stage. (See "Outcome" above).
• Approximately 1 percent of children develop tumor recurrence. Although salvage
therapy have improved survival rates, the post-relapse three-year and five-year
survival rates are only 50 to 60 percent. (See "Tumor recurrence" above).
• Long-term complications are related to the type and intensity of the treatment
regimen. Patients with diffuse anaplastic tumors or higher stage tumors receive
more aggressive chemotherapy and radiation therapy, and are at greater risk
for both early and late adverse effects. (See "Complications" above).
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 47
• Long-term follow-up is necessary for survivors of Wilms' tumor for ongoing
surveillance for tumor recurrence and late treatment-related complications. This
includes scheduled imaging of the chest (chest CT or chest radiography) and
abdominal ultrasonography. (See "Follow-up" above).
GRAPHICS
Staging systems for renal tumors
Stage
I
II
NWTSG (before
chemotherapy)
SIOP (after chemotherapy)
Tumor is limited to the kidney
and completely excised
Tumor is limited to kidney or surrounded
with fibrous pseudocapsule if outside of the
normal ontours of the kidney, the renal
capsule or pseudocapsule may be
infiltrated with the tumor, but it does not
reach the outer surface, and is completely
resected (resection margins "clear")
The tumor was not ruptured
The tumor may be protruding into the
pelvic system and "dipping" into the ureter
before or during removal
(but it is not infiltrating their walls)
The vessels of the renal sinus
The vessels of the renal sinus are not
are not involved beyond 2 mm
involved
There is no residual tumor
Intrarenal vessel involvement may be
apparent beyond the margins of present
excision
Tumor extends beyond the
The tumor extends beyond kidney or
kidney but is completely excised penetrates through the renal capsule
and/or fibrous pseudocapsule into perirenal
fat but is completely resected (resection
margins "clear")
No residual tumor is apparent at The tumor infiltrates the renal sinus and/or
or beyond the margins of
invades blood and lymphatic vessels
excision
outside the renal parenchyma but is
completely resected
Tumor thrombus in vessels
The tumor infiltrates adjacent organs or
outside the kidney is stage II if vena cava but is completely resected
the thrombus is removed en bloc
with the tumor
Although tumor biopsy or local
spillage confined to the flank
were considered stage II by
NWTSG in the past, such events
will be considered stage III in
upcoming COG studies.
III
Lymph nodes in the renal hilum, Incomplete excision of the tumor, which
the periaortic chains, or beyond extends beyond resection margins (gross
are found to contain tumor
or microscopical tumor remains
tumor
postoperatively)
confined to Diffuse peritoneal contamination Any abdominal lymph nodes are involved
by the tumor
the
Implants are found on the
Tumor rupture before or intraoperatively
abdomen
peritoneal surfaces
(irrespective of other criteria for staging)
Residual
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 48
Tumor extends beyond the
surgical margins either
microscopically or grossly
Tumor is not completely
resectable because of local
infiltration into vital structures
IV
Presence of hematogenous
metastases or metastases to
distant lymph nodes
V
Bilateral renal involvement at
the time of initial diagnosis
The tumor has penetrated through the
peritoneal surface
Tumor thrombi present at resection
margins of vessels or ureter, transsected
or removed piecemeal by surgeon
The tumor has been surgically biopsied
(wedge biopsy) prior to preoperative
chemotherapy or surgery
Regional lymph node involvement was
considered stage II in the previous SIOP
staging system.
Hematogenous metastases (lung, liver,
bone, brain, etc.) or lymph node
metastases outside the abdomino-pelvic
region
Bilateral renal tumors at diagnosis
COG: Children's Oncology Group; NWTSG: National Wilms' Tumor Study Group; SIOP: International Society of
Pediatric Oncology.
Reproduced with permission from: Metzger, ML, Dome, JS. Current therapy for Wilms' tumor. Oncologist
2005; 10:815. Copyright ©2005 AlphaMed Press.
Treatment regimens for Wilms' tumor with favorable or standard histologic
features from recently completed NWTSG and SIOP studies
NWTS-5
SIOP 93-01
Chemotherapy
Stage*
I
II
III
IV
Chemotherapy
VA x 18
weeks
VA x 18
weeks
VDA x 24
weeks
VDA x 24
weeks
Radiation therapy
-
Preoperative
VA x 4
weeks
VA x 4
weeks
10.8 Gy
VA x 4
weeks
12 Gy lung (if
VDA x 6
lung metastasis) weeks
10.8 Gy flank (if
local stage III)
Postoperative
VA x 4 weeks
Radiation therapy
-
VDA x 27 weeks Node-negative: none
Node-positive: 15 Gy
VDA x 27 weeks 15 Gy
CR after 9
None if lung lesions
weeks: VDA x 27 disappear by week 9,
weeks
otherwise 12 Gy
No CR after 9
weeks: ICED x
34 weeks
* Note that the NWTSG stage is determined before surgical resection and the SIOP stage after resection; the staging
systems are not equivalent.
Patients were randomly assigned to receive postoperawas no less effective for 4 weeks than for 18 weeks.
A: dactinomycin; C: carboplatin; CR: complete remission; D: doxorubicin; E: etoposide; I: ifosfamide; NWTS: National
Wilms' Tumor Study; NWTSG: National Wilms' Tumor Study Group; SIOP: International Society of Pediatric Oncology;
V: vincristine.
Reproduced with permission from: Metzger, ML, Dome, JS. Current therapy for Wilms' tumor. Oncologust
2005; 10:815. Copyright ©2005 AlphaMed Press.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 49
Pour les curieux
Clinical presentation, diagnosis, and staging evaluation of neuroblastoma
INTRODUCTION — The term neuroblastoma is commonly used to refer to a spectrum of
neuroblastic tumors (including neuroblastomas, ganglioneuroblastomas, and
ganglioneuromas) that arise from primitive sympathetic ganglion cells. Neuroblastomas,
which account for 97 percent of all neuroblastic tumors, are heterogeneous, varying in
terms of location, histopathologic appearance, and biologic characteristics [1] . They are
most remarkable for their broad spectrum of clinical behavior, which can range from
spontaneous regression, to maturation to a benign ganglioneuroma, or aggressive
disease with metastatic dissemination leading to death [2] .
Clinical diversity correlates closely with numerous clinical and biological factors (including
patient age, tumor stage and histology, and genetic and chromosomal abnormalities),
although its molecular basis remains largely unknown. For example, most infants with
disseminated disease have a favorable outcome following treatment with chemotherapy
and surgery, although the majority of children older than 1 year of age with advancedstage disease die from progressive disease despite intensive multimodality therapy.
The clinical presentation, diagnosis, and staging evaluation of neuroblastoma will be
presented here. The epidemiology, pathogenesis, pathology, treatment, and prognosis of
neuroblastoma are presented separately. (See "Epidemiology; pathogenesis; and
pathology of neuroblastoma" and see "Treatment and prognosis of neuroblastoma").
Olfactory neuroblastoma, a malignancy of the olfactory epithelium, which has a different
cell of origin, presentation, and treatment than neuroblastoma, also is discussed
separately. (See "Olfactory neuroblastoma").
CLINICAL PRESENTATION — Neuroblastomas can arise anywhere throughout the
sympathetic nervous system. The adrenal gland is the most common primary site (40
percent) (show radiograph 1), followed by abdominal (25 percent), thoracic (15 percent),
cervical (5 percent), and pelvic sympathetic ganglia (5 percent) (show radiograph 2) [3]
. Less commonly, tumors arise within the central or autonomic nervous systems [1] . In
approximately 1 percent of cases, a primary tumor cannot be identified. Neuroblastoma
may metastasize to lymph nodes, bone marrow, cortical bone, dura, orbits, liver, and
skin (show radiograph 3 and show radiograph 4) [4] .
Presenting symptoms — The presenting symptoms reflect the location of the primary
tumor and the extent of metastatic disease, if present. Patients with localized disease can
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 50
be asymptomatic, whereas children with advanced disease appear ill at presentation,
usually with systemic symptoms.
Signs and symptoms of neuroblastoma may include [5,6] :
• Abdominal mass (retroperitoneal or hepatic)
• Abdominal pain or constipation
• Proptosis
• Periorbital ecchymoses ("raccoon eyes", from periorbital ecchymosis caused by
orbital metastases)
• Horner syndrome (miosis, ptosis, anhidrosis)
• Localized back pain, weakness (from spinal cord compression)
• Scoliosis, bladder dysfunction
• Palpable nontender subcutaneous nodules
• Opsoclonus myoclonus ataxia syndrome
• Otherwise unexplained secretory diarrhea (from paraneoplastic production of
vasoactive intestinal polypeptide [VIP])
• Systemic symptoms (fever, weight loss)
• Bone pain
• Anemia
• Heterochromia iridis (different colors of the iris or portions of the iris)
• Hypertension
• Unilateral nasal obstruction
Abdominal tumors — Approximately two-thirds of primary neuroblastomas arise in the
abdomen; among these, approximately two-thirds are from the adrenal glands [2,6] .
Abdominal tumors can present with abdominal pain or fullness, abdominal mass, or
abdominal obstruction (rarely). When the primary tumor arises from the organs of
Zuckerkandl (a pair of embryonic organs that persist until shortly after birth and are
located near the aortic bifurcation), the child may have symptoms related to compression
of the bowel or bladder (eg, constipation, reduced bladder capacity, enuresis) [2] . Large
abdominal tumors also can compress venous or lymphatic drainage, leading to scrotal
and lower extremity edema. A sudden and dramatic increase in tumor size with
abdominal distention and discomfort can result from spontaneous hemorrhage into the
tumor [2] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 51
An abdominal mass may be detected in an asymptomatic child by the primary care
physician during a routine examination. In a review of malignant abdominal masses
diagnosed at a children's hospital, the mass was detected by the primary care provider
during a well-child or brief acute-care visit in 11 percent of cases, highlighting the
importance of the abdominal examination in all patients [5] . The mass is typically, but
not always, nontender, fixed, and firm.
Thoracic tumors — Primary thoracic tumors may be detected incidentally on
radiographs obtained in the evaluation of other complaints (eg, respiratory symptoms,
trauma) [2] . (See "Paravertebral tumors" below). Mediastinal tumors can cause tracheal
deviation or narrowing with resultant stridor, although high thoracic and cervical masses
may be associated with a Horner syndrome (ptosis, miosis, and anhidrosis) [2] . (See
"Horner's syndrome"). Large thoracic tumors, usually associated with mechanical
obstruction, may cause the superior vena cava syndrome [7] . (See "Superior vena cava
syndrome").
Paravertebral tumors — Because neuroblastomas may arise from paravertebral
sympathetic ganglia (paraganglia), primary tumors (usually in the retroperitoneum or
mediastinum) are able to invade the spinal canal through the neural foramina, creating a
so-called dumbbell tumor (show radiograph 2). The subsequent epidural spinal cord
compression, an oncologic emergency, can cause pain, motor or sensory deficits, or loss
of bowel and/or bladder control. The subtle and gradual onset of such neurologic
symptoms in young children can make diagnosis difficult. (See "Clinical features and
diagnosis of epidural spinal cord compression, including cauda equina syndrome").
Involvement of the cervical paravertebral sympathetic chain and inferior cervical
(stellate) ganglion can result in the Horner syndrome (ipsilateral ptosis, miosis, and
anhidrosis) [8,9] . (See "Horner's syndrome"). Heterochromia iridis (different colors of
the iris or portions of the iris) is common among infants who have congenital Horner
syndrome, but also occurs in acquired cases [10] . In one retrospective review of 405
cases of neuroblastoma, unilateral Horner syndrome was present in 14 children (3
percent) and was the presenting sign in nine (2 percent) [11] .
Infants with an isolated, congenital Horner syndrome should undergo careful examination
for cervical and abdominal masses, and a measurement of urinary vanillylmandelic acid
(VMA) [10,12] . Radiologic evaluation of the head, neck, and chest is warranted for those
who have acquired Horner syndrome, or whose Horner syndrome is associated with other
signs (eg, increasing heterochromia, cervical mass, other cranial nerve palsies). (See
"Screening for neuroblastoma" below).
In a retrospective review of 23 infants with an isolated Horner syndrome, urinary VMA
was measured in 21, and radiographic imaging (computed tomography [CT] or magnetic
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 52
resonance imaging [MRI]) of the chest and neck undertaken in 12 [10] . Previously
undetected pathology was found in two infants (one with cervical neuroblastoma and
another with a benign ganglioneuroma of the left pulmonary apex); a third had been
diagnosed with abdominal neuroblastoma before presenting for evaluation of Horner
syndrome. Four infants were thought to have birth trauma as an explanation for their
Horner syndrome, and no underlying cause was identified among the remaining 16; no
additional pathology developed among these patients after a mean 9.3 years of followup.
Catecholamine secretion — Neuroblastoma tumor cells are characterized by defective
catecholamine synthesis, which results in the accumulation and excretion of the
intermediates homovanillic acid (HVA), VMA, and dopamine. Secretion of these
catecholamines may give rise to symptoms (eg, hypertension, see below). In addition,
HVA and VMA can be measured in the urine and are useful for diagnosis and in
monitoring disease activity. (See "Urine catecholamines" below).
Paraneoplastic syndromes — Several unique paraneoplastic syndromes can be
associated with both localized and disseminated neuroblastomas.
Opsoclonus myoclonus — Opsoclonus-myoclonus-ataxia (OMA) is a well-known
paraneoplastic syndrome that occurs in 1 to 3 percent of cases of neuroblastoma
[11,13,14] . Conversely, as many as 50 percent of children with opsoclonus-myoclonus
have an underlying neuroblastoma [15,16] .
The characteristic symptoms of OMA are rapid, dancing eye movements, rhythmic
jerking, and/or ataxia. Evidence for an immune mechanism underlying this
paraneoplastic syndrome includes the presence of serum autoantibodies to several neural
antigens and improvement of symptoms with immunosuppressive therapy. Some of the
antibodies are directed against cerebellar Purkinje cells [17-19] , although no single
specific antibody marker has been identified [20] . This syndrome is discussed in detail
elsewhere. (See "Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial nerves", section
on Paraneoplastic opsoclonus myoclonus ataxia).
Unfortunately, there are no clinical features that reliably distinguish between
neuroblastoma-associated and nonneuroblastoma-associated OMA. A full oncologic
evaluation should be undertaken in all children with OMA because the paraneoplastic
syndrome may precede the appearance of a systemic neoplasm [21] . In one systematic
review of published cases of OMA among 93 infants, 45 of whom had neuroblastoma,
clinical information regarding tumor detection could be obtained in 43. Tumor was
detected within three months of the onset of OMA in 26 (60 percent), and between 3 and
47 months in 15 (35 percent) [22] . In two cases, OMA developed 15 to 19 months after
resection of neuroblastoma, without evidence of tumor recurrence.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 53
An initial evaluation to find an underlying neuroblastoma may or may not be revealing; if
the etiology remains uncertain, evaluation may be repeated in several months. Patients
with OMA as a paraneoplastic syndrome require multidisciplinary care including oncology;
neurology; and physical, speech, and occupational therapy. Children suspected of having
OMA should be evaluated by both neurologists and oncologists. The diagnostic evaluation
should include [23] :
• Brain imaging (computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging
[MRI]) to look for structural lesions, although neuroimaging is not typically
performed in the evaluation of neuroblastoma
• Chest and abdominal imaging with radiographs, ultrasonography, CT or MRI
• Measurement of urinary VMA and HVA
• 131-I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan (See "Diagnostic and staging
evaluation" below)
Elevated concentrations of urinary VMA and HVA are diagnostic, but low levels do not
exclude neuroblastoma. In several series, urinary VMA and HVA were normal in up to 36
percent of children with neuroblastoma in association with paraneoplastic opsoclonus
[24-27] .
Neuroblastomas that are associated with OMA are usually of lower stage and have a
more favorable prognosis for survival [28] . On the other hand, children who have OMA
are often left with long-term neurologic deficits following therapy (eg, cognitive and
motor delays, language deficits, and behavioral abnormalities) [26-31] . For example, in
the largest outcome study of 29 children with neuroblastoma and OMA, 20 had persistent
posttreatment neurologic deficits [28] .
Secretion of VIP — Autonomous secretion of vasoactive intestinal peptide (VIP) by the
tumor is another paraneoplastic syndrome that is rarely associated with neuroblastoma.
VIP secretion can cause abdominal distension and intractable secretory diarrhea with
associated hypokalemia [32] ; these symptoms usually resolve after removal of the
tumor [33] .
The diagnosis of a VIP-secreting tumor is established by the presence of an otherwise
unexplained high-volume secretory diarrhea and a serum VIP concentration in excess of
75 pg/mL. A single elevated VIP level should be confirmed by additional testing. VIPproducing tumors are more often the less aggressive ganglioneuroblastomas and
ganglioneuromas rather than undifferentiated neuroblastomas [34] . (See "The VIPoma
syndrome", section on Diagnosis).
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 54
Metastatic disease — Neuroblastoma metastasizes by both lymphatic and
hematogenous routes. Regional lymph node involvement is found in 35 percent of
children who have apparently localized disease [2] . Involvement of lymph nodes outside
the cavity or region of origin (ie, abdomen, thorax, pelvis) is considered to represent
disseminated disease.
Hematogenous spread extends most often to bone, bone marrow, skin, and liver.
Metastatic involvement of the liver is common in infants, and can cause respiratory
compromise [2] . Neuroblastomas also may spread to lung and brain parenchyma, but
this usually occurs as a manifestation of relapsing or end-stage disease [35] .
Metastatic spread to the bones and bone marrow can cause pain (especially with
ambulation), blood count abnormalities, and fever [2,36-38] . In young children, who
cannot complain of pain, bone pain may manifest as a limp or unexplained irritability.
Tumor infiltration of the periorbital bones, typically unilateral, can cause the
characteristic periorbital ecchymosis ("raccoon eyes"), ptosis, and proptosis. In one
retrospective review of 405 cases of neuroblastoma, proptosis or periorbital ecchymosis
was present in 15 percent [11] .
Metastatic spread to the skin manifests as papules or subcutaneous nodules that can be
distributed over the entire body. These lesions are present in approximately one-third of
children with congenital neuroblastoma, and are typically described as firm, bluish-red,
and nontender [39-41] . The lesions have a distinctive response to rubbing, characterized
by central blanching with a surrounding halo of erythema that persists for 30 to 60
minutes [40,41] . The differential diagnosis of skin nodules is presented below. Rigorous
evaluation is important to determine the etiology of the nodules so that the child can be
appropriately treated. Children with skin nodules that are biopsy-proven to be
neuroblastoma should undergo a full tumor evaluation by an oncologist.
Prenatal diagnosis — Obstetrical sonography has been used with increasing frequency
over the past three decades. As the ease and accuracy of third-trimester imaging has
improved, and the indications for these studies have broadened, the incidence of prenatal
diagnosis of neuroblastoma has risen steadily [42-44] . Prenatally detected adrenal
masses typically are found during ultrasonographic examinations performed after 32
weeks gestation, with the earliest observed at 18 weeks [45] . More than 55 cases of
antenatally discovered neuroblastoma have been reported in the literature since the
original report in 1983 [44,46] . One hundred children per year in North America are
diagnosed with neuroblastoma either prenatally or at younger than 3 months of age.
Because most of these tumors are present antepartum, the incidence of prenatal
diagnosis is likely to continue to rise.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 55
If an adrenal tumor was detected on prenatal ultrasonography performed for unrelated
reasons and the fetus was otherwise progressing normally, repeat ultrasonography after
delivery should be performed. Urine catecholamines also may be helpful in distinguishing
a neuroblastoma from other potential masses including adrenal hemorrhage and vascular
malformations, although a negative result does not exclude the diagnosis.
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS — The differential diagnosis of neuroblastoma includes a
variety of neoplastic and nonneoplastic conditions, and varies according to tumor
location. Distinguishing these conditions from neuroblastoma may be particularly difficult
in patients whose tumors do not produce catecholamines, or who do not have an obvious
primary tumor [2] .
When the tumor arises in a suprarenal location, Wilms' tumor and hepatoblastoma should
be considered. In thoracic and retroperitoneal locations, lymphoma, germ cell tumors,
and infection should be considered. Metastatic involvement of the bone marrow must be
distinguished from lymphoma, small cell osteosarcoma, mesenchymal chondrosarcoma,
the Ewing's sarcoma family of tumors, primitive neuroectodermal tumors (PNETs),
undifferentiated soft-tissue sarcomas such as rhabdomyosarcoma, and leukemia,
particularly megakaryoblastic leukemia. If the spinal canal is involved, either as a
metastatic lesion or by extension of the primary tumor, the differential diagnosis should
extend to other neurodevelopmental tumors such as desmoid tumors, epidermoid
tumors, and teratomas, as well as astrocytomas [47] .
Opsoclonus-myoclonus syndrome may occur in association with other conditions besides
neuroblastoma [13,21,48-56] :
• Tumors: Hepatoblastoma
• Infections: Poliovirus, parainfluenza virus, coxsackie virus B3 and B2, EpsteinBarr virus, St. Louis encephalitis virus, salmonella, Lyme disease, rickettsia,
syphilis, psittacosis, and HIV
• Ingestions: Lithium, phenytoin, amitriptyline, diazepam, cocaine
• Toxic exposures: Toluene, thallium, organophosphates, clordecone, strychnine
• Metabolic derangements: biotin-responsive multiple carboxylase deficiency,
hyperosmolar nonketotic coma
The differential diagnosis of skin nodules in newborns and infants includes dermoid and
other cysts, subcutaneous fat necrosis, benign tumors (eg, infantile myofibromatosis,
congenital self-healing reticulohistiocytosis) and other malignant tumors (eg, infantile
fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, and congenital leukemia). Biopsy may be required for
definitive diagnosis. (See "Skin nodules in newborns and infants").
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 56
The causes of secretory diarrhea are listed in the table (show table 1).
DIAGNOSTIC AND STAGING EVALUATION — All patients with suspected
neuroblastoma should undergo a complete history and physical examination. Most
patients will undergo laboratory evaluations including routine blood counts, serum
chemistries, and tests of liver and kidney function. In addition, ferritin and lactate
dehydrogenase (LDH) concentrations may be helpful; they may be elevated initially and
can be expected to return to normal during adequate treatment.
Diagnostic criteria — Minimum criteria for establishing a diagnosis of neuroblastoma
have been agreed upon by an international consensus panel [57] . A definitive diagnosis
of neuroblastoma requires one of the following:
• An unequivocal histologic diagnosis from tumor tissue by light microscopy, with or
without immunohistochemistry, electron microscopy, or increased urine (or
serum) catecholamines or their metabolites.
• Evidence of metastases to bone marrow on an aspirate or trephine biopsy with
concomitant elevation of urinary or serum catecholamines or their metabolites.
Staging workup — A complete evaluation of patients with suspected neuroblastoma is
mandatory before beginning treatment. The evaluation is best completed at a major
pediatric cancer center where pediatric oncologists and radiologists familiar with
neuroblastoma can be closely involved in the planning and coordination [58] . The goal is
to evaluate the extent of disease, which, in turn, determines the clinical and pathologic
stage, treatment, and to a great extent, prognosis. (See "Treatment and prognosis of
neuroblastoma").
Neuroblastomas are staged according to the International Neuroblastoma Staging
System (INSS), which was initially developed in 1986 and revised in 1993 (show table 2)
[57] . The minimal requirements for establishing a diagnosis of neuroblastoma are
presented above; the minimum requirements for staging include:
• Bilateral iliac crest bone marrow aspirate and biopsy; core biopsies must contain
at least 1 cm of marrow, excluding cartilage, to be considered adequate
• Bone radiographs and either technetium radionuclide scan or MIBG scan
• Abdominal imaging by CT or MRI scan with three-dimensional tumor
measurements
• Chest radiograph (anteroposterior [AP] and lateral); chest CT or MRI are
necessary only if the chest radiograph is positive or if abdominal mass or lymph
node disease extend into the chest
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 57
• Head CT is not necessary unless clinically indicated
Radiologic evaluation — Ultrasonography (US) is often the initial radiologic study in
the evaluation of a child with an abdominal mass, the most common presentation of
neuroblastoma. US can usually be obtained quickly, and may confirm the presence and
location of the mass. However, it should be followed by either CT or MRI [57] .
CT or MRI of the primary tumor may reveal a heterogeneous mass, possibly containing
calcifications (show radiograph 1). When the mass is adjacent to the spine, an MRI is
particularly helpful for evaluation of spinal canal invasion (show radiograph 2).
A radionuclide bone scan is a sensitive tool for evaluating metastatic spread to cortical
bone. The primary mass is sometimes seen as well. Plain radiographs are not as sensitive
as bone scans because of the degree of cortical bone destruction needed to visualize a
lesion on plain film. However, false-negative bone scan results may occur in patients with
lytic metastases within the distal end of long bones [59] . In addition, in infants younger
than 1 year of age, bone scans may be difficult to interpret because immobilization is
difficult, and improper knee positioning (on account of slight knee flexion and external
rotation of the leg) may cause superimposition of the epiphysis and metaphysis,
obscuring the usual tracer concentration gradients [59] . Thus, plain radiographs (eg, a
skeletal survey) (show table 3) may be necessary in young infants [59] .
MIBG is a chemical analog of norepinephrine that is selectively concentrated in
sympathetic nervous tissues such as neuroblastoma. It can be labeled with radioactive
iodine and imaged by scintigraphy. The MIBG scan is both sensitive and specific for
neuroblastoma, and is recommended at diagnosis and repeat evaluations of the tumor
[57,60-63] . Because radioactive iodine is used, the thyroid gland must be protected by
the simultaneous administration of non-radioactive iodine (eg, potassium iodide). Despite
prophylaxis, thyroid dysfunction becomes a potential complication in up to 64 percent of
patients [64-66] . The addition of thyroxine and methimazole to potassium iodide, and
continuation of thyroid protection for four weeks after the last dose of radiolabeled MIBG,
may be more effective in preventing thyroid dysfunction [67] .
Urine catecholamines — As noted previously, neuroblastoma tumor cells have
defective synthesis of catecholamines resulting in the accumulation and excretion of the
intermediates HVA, VMA, and dopamine. Unlike the adrenal chromaffin cells and
pheochromocytomas, neuroblastic cells lack the final enzyme that converts these
intermediates to norepinephrine and epinephrine.
HVA and VMA can be measured in the urine, and are useful in both diagnosis and
monitoring disease activity. Urinary catecholamine metabolites are elevated in 90 to 95
percent of patients with neuroblastoma using sensitive assays [68-70] . Screening
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 58
programs for neuroblastoma using urine catecholamines are discussed below. (See
"Screening for neuroblastoma" below).
Biopsy — Histologic confirmation is required for definitive diagnosis. Tissue is usually
obtained by incisional biopsy of the primary tumor or bone marrow biopsy/aspirate in
patients who are suspected to have metastatic disease in the marrow. The nature and
extent of the initial diagnostic procedure for a child with suspected neuroblastoma should
be decided only after consultation with a pediatric surgeon and oncologist who are
familiar with the diagnosis and treatment of neuroblastoma.
For tumors that appear to be localized and resectable without substantial morbidity, the
initial diagnostic procedure may include a complete or near-complete resection of the
primary tumor and sampling of non-adherent ipsilateral and contralateral lymph nodes.
The initial procedure should not include resection of vital structures (eg, kidney, spleen)
or major motor or sensory nerves (the section of which would lead to permanent
disability).
Bone marrow disease is evaluated by aspiration and biopsy of the bone marrow, usually
at the posterior iliac crests. Two separate sites are assayed, resulting in four samples
(two aspirations, two biopsies). If any of the four assays demonstrate tumor cells (show
bone marrow 1), the bone marrow is considered positive for disease [57] . All four assays
must be without evidence of tumor for the bone marrow to be considered clear. In a
subset of cases, bone marrow biopsy may not be sufficient to guide therapy because it
does not provide information about the histologic grade of the primary tumor. (See
"Treatment and prognosis of neuroblastoma", section on Histology).
Tumor tissue or bone marrow, if positive for tumor, should be evaluated for MYCN status
and DNA ploidy at a centralized laboratory. Proper handling of the tissues after biopsy is
crucial in determining treatment. Thus, biopsy should be undertaken with the guidance of
a pediatric oncologist whenever possible.
SCREENING FOR NEUROBLASTOMA — Because outcome is significantly better for
patients with localized disease and younger age, several groups have attempted to
develop screening programs for neuroblastoma in infancy by measuring urinary
catecholamines [71-74] . The aim of these studies has been to ascertain whether earlier
detection would decrease the incidence of high-risk or advanced-stage disease, and
ultimately improve survival.
Four large studies from Japan, Canada, Austria, and Europe have screened over 10
million children at either 6 to 7 months or 1 year of age. The incidence of neuroblastoma
diagnosis was compared with historic controls [72] , unscreened children from the same
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 59
country [74] , or unscreened populations in other cities [71,73] . All of these studies
were remarkably similar:
• Screening led to more neuroblastomas being diagnosed in the screened
population; however, the additional tumors were mainly low-stage tumors with
favorable biologic features. Many of these tumors presumably would have
undergone spontaneous regression, and never would have been diagnosed
clinically.
• There was no decrease in the incidence of high-risk tumors in children beyond the
age of screening (ie, older than 1 year of age).
• Mortality was not lower in the screened populations.
These observations were supported in a pilot study of observation in Japanese infants
with neuroblastoma detected through mass screening [75] . Infants were eligible for
inclusion if their tumors were stage I or II (show table 2), less than 5 cm in diameter,
and did not involve large vessels or organs. Immediate resection was performed for
increase in size, elevation of tumor markers, or evidence of metastasis. Spontaneous
regression occurred in 13 of 22 cases (59 percent); eight of the remaining tumors were
resected for increase in size, elevation of tumor markers, and/or parental request; and
one tumor was resected at the parents' request. Among the resected tumors, five had
favorable biologic features. All patients survived without recurrence. (See "Treatment
and prognosis of neuroblastoma", section on Prognostic factors).
An adverse impact of screening was suggested in the study from Canada, in which 2 of
the 43 patients whose tumors were detected by screening had significant adverse effects
because of treatment for their favorable-prognosis neuroblastoma [73] .
Recommendation — Screening for neuroblastoma with urine catecholamines does not
reduce mortality. Universal screening of infants for neuroblastoma with urine
catecholamines is not recommended.
Recommendation — Screening for neuroblastoma with urine catecholamines does not
reduce mortality. Universal screening of infants for neuroblastoma with urine
catecholamines is not recommended.
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS — Neuroblastoma should be considered in the
differential diagnosis of children who present with:
• Abdominal mass (retroperitoneal or hepatic)
• Abdominal pain or constipation
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 60
• Proptosis
• Periorbital ecchymoses ("raccoon eyes")
• Horner syndrome (miosis, ptosis, anhidrosis)
• Localized back pain, weakness
• Scoliosis, bladder dysfunction
• Palpable nontender subcutaneous nodules
• Opsoclonus myoclonus ataxia syndrome
• Otherwise unexplained secretory diarrhea
In children with the above symptoms or signs and additional supportive evidence for
neuroblastoma (eg, adrenal mass on ultrasonography, elevated urinary catecholamines),
completion of the evaluation is best performed at a major pediatric cancer center where
pediatric oncologists, surgeons, and radiologists familiar with neuroblastoma can be
closely involved in the planning and coordination [58] .
Definitive diagnosis of neuroblastoma must be made by histologic confirmation or
evidence of metastases to bone marrow with concomitant elevation of catecholamines in
the urine [2] .
The minimal recommended evaluation for primary disease should include CT or MRI scan
of the primary site with three-dimensional measurements and MIBG scan if available,
plus the following [57] :
• Bilateral iliac crest bone marrow aspirate and biopsy
• Technetium radionuclide scan plus plain radiographs for certain patients
• Abdominal imaging by CT or MRI scan with three-dimensional measurements
• Chest radiograph (AP and lateral)
GRAPHICS
Neuroblastoma arising from the adrenal gland
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 61
The tumor is heterogeneous in appearance and contains calcifications. Note how it surrounds and
displaces the aorta. Courtesy of Heidi V Russell, MD, Jason M Shohet, MD, and Jed G Nuchtern, MD.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 62
Pelvic neuroblastoma
MRI of a large pelvic neuroblastoma with extension into the spine. Courtesy of Heidi V Russell, MD,
Jason M Shohet, MD, and Jed G Nuchtern, MD.
Metastatic neuroblastoma of the skull
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 63
The bone itself has developed an osteoclastic reaction. There is an intracranial component of the
metastasis putting pressure on the brain and causing a midline shift. Courtesy of Heidi V Russell, MD,
Jason M Shohet, MD, and Jed G Nuchtern, MD.
Multiple neuroblastoma metastases
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 64
MIBG scan of a newly diagnosed patient with multiple metastases. Arrows specifically demonstrate
cranial and leg bone metastases as well as the primary adrenal tumor. Courtesy of Heidi V Russell,
MD, Jason M Shohet, MD, and Jed G Nuchtern, MD.
Major causes of secretory diarrhea*
Factitious diarrhea (laxative abuse)
Enterotoxin-producing bacterial pathogens (eg, cholera, E coli)
Rectal villous adenoma
Neuroendocrine tumors
VIPoma
Carcinoid syndrome
Gastrinoma (Zollinger-Ellison syndrome)
Lymphocytic or collagenous colitis
Self-limited cryptogenic diarrhea
Congenital diarrhea
Bile salt enteropathy
* Secretory diarrhea is defined as diarrhea associated with a stool osmolal gap less than 50 mosmol/kg.
Modified from: Donowitz, M, Kokke, FT, Saidi, R, N Engl J Med 1995; 332:725.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 65
International neuroblastoma staging system
Stage
1
2A
2B
3
4
4S
Defintion
Localized tumor with complete gross excision, with or without microscopic residual
disease; representative ipsilateral lymph nodes negative for tumor microscopically
(nodes attached to and removed with the primary tumor may be positive)
Localized tumor with incomplete gross excision; representative ipsilateral
nonadherent lymph nodes negative for tumor microscopically
Localized tumor with or without complete gross excision; with ipsilateral
nonadherent lymph nodes positive for tumor. Enlarged contralateral lymph nodes
must be negative microscopically
Unresectable unilateral tumor infiltrating across the midline, with or without
regional lymph node involvement; or localized unilateral tumor with contralateral
regional lymph node involvement; or midline tumor with bilateral extension by
infiltration (unresectable) or by lymph node involvement
Any primary tumor with dissemination to distant lymph nodes, bone, bone
marrow, liver, skin and/or other organs (except as defined for stage 4S)
Localized primary tumor (as defined for stage 1, 2A or 2B), with dissemination
limited to skin, liver, and/or bone marrow (limited to infants <1 year of age)
Reproduced with permission from: Brodeur, GM, Pritchard, J, Berthold, F, et al. Revisions of the
international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993;
11:1466. Copyright © 1993 American Society of Clinical Oncology.
The standard skeletal survey
Appendicular skeleton
Humeri (AP)
Forearms (AP)
Hands (oblique PA)
Femurs (AP)
Lower legs (AP)
Feet (AP)
Axial skeleton
Thorax (AP and lateral)
Pelvis (AP, including mid-and lower-lumbar spine)
Lumbar spine (lateral)
Cervical spine (lateral)
Skull (frontal and lateral)
Technique
High resolution
High contrast
AP: anterposterior; PA: posteranterior.
Adapted from Diagnostic imaging of child abuse. Pediatrics 2000; 105:1345.
Clump of neuroblastoma cells within the bone marrow
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 66
Bone marrow aspirate from a patient with metastatic neuroblastoma shows a clump of cells
forming a rosette. Note the indistinct borders between cells in this clump of tumor cells. Courtesy of
David S Rosenthal, MD and William C Moloney, MD.
5 Les problèmes humains
«TOUS LES ENFANTS (CANCÉREUX)
1. IATROGÈNES
2. MUCITES
Prof O Battisti, oncologie
RENCONTRERONT ANGOISSE ET NON PAS UNE
MAIS DES DOULEURS AU COURS DE LEUR
MALADIE»
3. DOULEURS
CHRONIQUES
29
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 67
I. DOULEURS IATROGENES
PREVENTION
* Eutentic mixture of local anesthesics
* Vitesse de pénétration : 2,5 mm/h
* Précautions :
- Retirer Emla après 2 h
- Nourrissons < 3 mois : max 2 g/j
- ! si avec médicaments
méthémoglobinémiants
Prof O Battisti, oncologie
1.- EMLA
30
I. DOULEURS IATROGENES
EMLA : MODE D’EMPLOI
Indications
30 min
2h
1 1/2 h - 2 h
1 1/2 h - 2 h
2h
1 1/2 h - 22 h
L’appliquer tôt
Réchauffer le site
Appliquer une noisette de crème sans l’étaler
31
Tegaderm
Emballer le tout
Retirer la crème 5 minutes avant l’acte pour
éviter la vasoconstriction
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Prof O Battisti, oncologie
I.D.
I.M.
Prise de sang
Mise en perfusion
PL
Réservoir s/cutané
Délai
Page 68
Les problèmes humains concernent l'équipe soignante, les parents et l'enfant. Ceci est lié à la
notion de cancer, souvent vécue comme une fatalité, l'agression thérapeutique subie par
l'enfant, les perturbations familiales entraînées et le risque parfois imprévisible d'une rechute.
Ceci nécessite une confiance permanente entre l'enfant, ses parents et l'équipe soignante.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 69
I. DOULEURS IATROGENES
PREVENTION
2. DORMICUM (MIDAZOLAM)
Anxiété
Dose
Délai
I.V.
0,1 mg/kg 1 min
Intranasal* 0,2 mg/kg 2-3’
Rectal
0,5 mg/kg 5-10’
Prof O Battisti, oncologie
Aucune analgésie => (analgésie locale)
Surveiller l’enfant pendant 1 h
Durée
10-20’
15-20’
15-20’
32
(* douloureux chez 50% des enfants)
I. DOULEURS IATROGENES
PREVENTION
4.
* PROTOXYDE D’AZOTE = MEOPA
Mélange équimolaire O2 / Protoxyde d’azote
* Equilibre dans cerveau : 90% en 7’
* EFFETS :
- Analgésie
- Anxiolyse
- Sédation
{consciente
{coopération
{sécurité
Prof O Battisti, oncologie
=> administrer 3’ avant de stimuler
Elimination du cerveau : 20% après 3’ d’arrêt
* AUTO-ADMINISTRATION :
34
l’enfant doit tenir sont masque
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Page 70
I. DOULEURS IATROGENES
PREVENTION
EMLA
3.
*P.L. :
> 8 ANS +
DORMICUM
EMLA +
* KETALAR I.V ou IM
*PM :
EMLA
+
PROPOFOL
ou
KETALAR
Prof O Battisti, oncologie
< 8 ANS * DIPRIVAN I.V.
ou
!! PROTOXYDE D’AZOTE
33
I. DOULEURS IATROGENES
PROTOXYDE D’AZOTE
INDICATIONS
Sutures - Abcès - Ablation fils - Pansements
Voies lacrymales - Sonde vésicale
Anxiété
PL
PM
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Peur
...
EFFETS INDESIRABLES
Nausées - Vomissements
0,5 à 3%
Vertiges
1 - 22%
Excitation
35
4%
Sédation excessive
0,1 - 4%
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Page 71
I. DOULEURS IATROGENES
PROTOXYDE D’AZOTE
CONTRE-INDICATIONS
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- Durée Longue > 20’
- Psychoses - Névroses
- Cavités dilatées
- HTIC - Epilepsie
36
II. MUCITES
1. DEFINITION
Lésions des muqueuses buccales dues à la
chimiothérapie ou à la radiotéhrapie.
BOUCHE NOMALE
-
Milieu septique
en équilibre précaire
-
contrôle sur le plan mécanique et immuno-logique par :
la muqueuse buccale
la salive
-
Les cellules de la muqueuse buccale se renouvellent en 14 jours
-
Les dents constituent une source d’infection potentielle
! caries
! plaque dentaire
Prof O Battisti, oncologie
-
37
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 72
II. MUCITES
2.
CHIMIOTHERAPIE
EFFETS DIRECTS
a) Arrêt des mitoses au niveaux des
cellules de la muqueuse buccales
Ulcérations superficielles isolées ou en
nappes, là où la zone kératinisée est la
plus faible : - joues
- face interne lèvres
- face inférieure langue
Prof O Battisti, oncologie
Cellules détruites non remplacées
Porte ouverte à l’infection
38
b)
Flux salivaire
II. MUCITES
3.
CHIMIOTHERAPIE :
EFFETS INDIRECTS
a)
Neutropénie :
- ulcérations nécrotiques creusantes,
multiplies, TRES DOULOUREUSES
b)
Thrombopénie : hémorragie
taches purpuriques
d)
Déficit immunitaire :
- infections virales : herpès, zona, varicelle
Prof O Battisti, oncologie
± étendues et
- gingivite ulcéronécrotique
- infections mycosiques : candida albicans
- infections bactériennes :
à l’origine de septicémie
39
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 73
II. MUCITES
4. RADIOTHERAPIE
Mucite Radique
Prof O Battisti, oncologie
ASIALIE => Mycoses chroniques
40
II. MUCITES
5.
PREVENTION
a) Soins dentaires
- détection des foyers infectieux dentaires
parodontaux lors du bilan
ou
préchimiothérapique
b) Bains de bouche avec application
antiseptique et antimycosique
- Nystatine
- Néomycine SO4
- Solumédrol
anesthésique
1 flacon
1g
40 mg
pâte
Prof O Battisti, oncologie
- brossage des dents systématique avec une
brosse à dents douce + dentifrice
et/ou
gingivodentaire ayant une
action antiseptique (chlorhexidine)
- (Lidocaïne)
41
c)
- Aqua ad
500 ml
Mâcher du chewing-gum pour augmenter
le flux salivaire
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 74
II. MUCITES
6.
TRAITEMENT
a)
Veiller au lavage des dents
Rincer avec un hydropulseur
Chewing-gum
c)
Bains de bouche 6x/j avec même solution
qu’en prévention mais avec de la Lidocaïne
Ne pas frotters les lésions - Ecouvillon doux
d)
Antidouleurs puissants :
Contramal goutte
Morphine sirop Oramorph
e)
Anti-infectieux :
- Anti- Candida : Diflucan IV (3-5 mg/kg/j)
- Anti-Virus :
Zovirax (10 mg/kg/8h)
- Antibiothérapie large:
42
Augmentin
ou Tazocin = Targocid
Amukin
Prof O Battisti, oncologie
b)
III. DOULEURS CHRONIQUES
RAPPEL SEMIOLOGIQUE
1°)
Réactions émotionnelles
- pleurs - cris
-
2°)
PA
Signes directs de douleur
- position antalgique
- protection zone douloureuse
3°)
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- tachycardie
Atonie psychomotrice
- la plus méconnue
43
- symptomatologie pseudodépressive
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Page 75
III. DOULEURS CHRONIQUES
OBJECTIFS
- Soulager la nuit
=> permettre le sommeil
- Soulager le jour
en laissant l’enfant éveillé
- Soulager à la mobilisation
Prof O Battisti, oncologie
=> permettre l’activité
A.- MEDICAMENTS
4 Règles :
* voie orale de préférence
* pas à la demande mais Préventif
* molécules pures
* déterminer la dose efficace individuelle
B.- TECHNIQUES LOCO-REGIONALES
44
Péridurale
Bloc
Intrathécale
III. DOULEURS CHRONIQUES
TRAITEMENT MEDICAMENTEUX
A)
ANALGESIQUES
1. Périphériques :
Paracétamol Perfusalgan
Acide acétylsalycilique
buscopan
2. a) Antalgiques centraux faibles :
Dafalgan - Codéine
b) Antalgiques centraux intermédiaires :
Tramadol = Contramal :
Prof O Battisti, oncologie
Perdolan Mono
c) Antalgiques centraux forts : MORPHINE
45
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 76
III. DOULEURS CHRONIQUES
TRAITEMENT MEDICAMENTEUX
B) COANALGESIQUES
1.
Anxiolytiques : Prazépam - Lysanxia
1 mg/kg/j = 1 goutte/2kg/j
2. Anti-inflammatoires : Ibuprofen - Junifen
8 à 10 mg/kg/j 4x/jour
Prof O Battisti, oncologie
3.
Contre les douleurs neuropathiques :
Anticonvulsivants : Rivotril : 0,1 mg/kg/j
Antidépresseurs :
Tofranil : 0,3 mg/kg/j
1x/le soir
CORTICOIDES
Méthylprednisolone
P. OS : Médrol
2 mg/kg/j
I.V. : Solumédrol: anti-inflammatoire, antalgique, psychostimulant
46
UTILISATION < DOULEUR
< ESPERANCE DE VIE
MORPHINE
MONITORISATION
p. os :
Narcan
0,1 mg/kg
Prof O Battisti, oncologie
Constipation
sirop
forme retard
IV pompe Sous cutanée à Morphine
47
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 77
III. DOULEURS CHRONIQUES
Patients très sévèrement douloureux
en phase terminale
Déf. : > 3 mg/kg/h
1) Atteinte d’un nerf ?
Compression médullaire ?
* Stéroïdes à hautes doses
* Radiothérapie
* Chirurgie
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=>
de MORPHINE I.V.
2) Anesthésie loco-régionale
48
3) Sédation profonde =>
à bien discuter
III. DOULEURS CHRONIQUES
* ALIMENTATION
* HYDRATATION
* TRANSFUSION
* HYPNOSE
RELAXATION
* DIALOGUE
Prof O Battisti, oncologie
* DIFFICULTES
MICTIONNELLES
*EMPATHIE
49
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 78
5.1 Diagnostic et premier traitement
Lorsque le diagnostic de cancer est certain, on l'annonce aux parents en adaptant les
explications à leur niveau de compréhension. Le traitement est expliqué ainsi que les
complications qui peuvent survenir, de sorte qu'ils ne seront pas surpris de ce qui pourra
arriver. Il est souvent nécessaire de répéter plusieurs fois les mêmes explications. De même, il
faut prévenir l'enfant de la gravité de sa maladie, avec des mots adaptés à l'âge sans forcément
rentrer dans les détails : toujours donner un élément de réponse aux questions posées par
l'enfant, toujours expliquer le traitement.
5.2 La rémission
Les parents ressentent un énorme soulagement au point, parfois, de ne plus penser à la gravité
de la maladie. C'est dire la nécessité d'une bonne confiance pour poursuivre le traitement qui
très souvent rendra l'enfant malade. Le rôle du médecin est de favoriser la réinsertion de
l'enfant à l'école. Le petit enfant accepte bien son traitement mais chez le grand enfant, près de
l'adolescence, la chimiothérapie entraîne souvent une révolte. La fin du traitement est souvent
une étape difficile à franchir entre la joie d'échapper aux désagréments du traitement et la peur
de voir disparaître cette protection.
5.3 Les rechutes et la mort
Lorsqu'il n'y a plus de possibilités thérapeutiques, on prévient les parents dont l'attitude est
variable, certains souhaitent un soulagement de l'enfant, d'autres demandant des nouveautés
thérapeutiques. Le rôle du médecin sera d'éviter à l'enfant des traitements douloureux et
inutiles et de savoir prendre en charge l'enfant jusqu'à sa mort ; soit à l'hôpital, soit au
domicile. Il ne faut pas hésiter à prescrire des antalgiques majeurs (morphines). Il ne faut pas
laisser seul un enfant qui va mourir. Après la mort, la plupart des parents surmontent cette
épreuve mais le couple est souvent perturbé. Les frères et soeurs assument cela très mal. Déjà
durant la maladie, ils se sont sentis un peu délaissés et après la mort, ils ont le sentiment
d'avoir tout perdu.
5.4 La guérison et l'avenir
Un enfant sur deux guérit du cancer. Il faudra un jour lui annoncer la nature de sa maladie.
Dans certains cas, il le savait déjà et dans d'autres, il s'en doutait. Les séquelles physiques sont
très variables quand il y en a : amputations, séquelles de la radiothérapie entraînant une
modification de l'image corporelle. Les séquelles gonadiques sont mal vécues, notamment la
stérilité, c'est pourquoi il importe non seulement de guérir les enfants mais de leur apporter
une qualité de vie en supprimant les séquelles qui rappellent toujours le cancer.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 79
Pour beaucoup, une vie normale sociale, professionnelle et familiale est possible. L'insertion
professionnelle se fera d'autant mieux que leur scolarité aura été bonne.
LE RÉTINOBLASTOME
Prof O Battisti, oncologie
Le gène porteur est
Sur le chromosome
13
22
Prof O Battisti, oncologie
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
22
Page 80
RETINOBLASTOME
Prof O Battisti, oncologie
Énucléation
Risque de cancer 2° dans les formes
Héréditaires ( sarcome ostéogénique )
23
Prof O Battisti, oncologie
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
23
Page 81
Les Tumeurs de la voûte du crâne chez l'enfant
Les tumeurs de la voûte du crane sont rares chez l'enfant. La voûte du crâne étant d'origine
membraneuse, il n'existe pas de tumeur de la voûte du crâne d'origine cartilagineuse.
1. Tumeurs bénignes
La tumeur bénigne la plus fréquente de la voûte du crâne chez l'enfant est le kyste dermo•de,
qui représente un résidu ectodermique inclus dans la voûte du crâne. Ces tumeurs grossissent
lentement et sont rarement symptomatiques.
Il existe une lacune osseuse, finement cerclée par une zone de condensation osseuse.
La zone la plus fréquente est la zone du ptéryon.
Ces kystes dermoïdes peuvent s'accompagner, lorsqu'ils sont médians, en particulier en
intrapariétal et en occipital, d'un trajet fistuleux venant au contect du vermis cérébelleux. Ces
dermoïdes s'intègrent alors dans le cadre d'un dysraphisme cérébral. Un examen par résonance
magnétique est alors indispensable afin de préciser les connections de ce trajet fistuleux avec
le reste du parenchyme cérébral.
2. Tumeurs d'origine vasculaire
Les tumeurs d'origine vasculaire sont rares.
Il est possible d'observer des angiomes osseux, des lymphangiomes intradiploïques. La
tumeur vasculaire la plus fréquente est probablement le kyste osseux anévrysmal, qui se
présente comme une lésion expansive de la voûte du crâne, intradiploïque.
Le diagnostic peut être suspecté au scanner devant l'existence d'une lésion soufflante de la
voûte du crâne, avec de multiples septa et un contenu présentant des niveaux liquides liés à la
sédimentation des hématies dans le liquide kystique.
Les méningiomes sont très rares chez lenfant, encore plus rares, sont les méningiomes intraosseux qui peuvent apparaître comme une tumeur primitive osseuse.
3. Tumeurs malignes primitives
3.1. Sarcome ostéogénique
Les ostéosarcomes de la voûte du crâne sont exceptionnels. Ils peuvent s'observer après
radiothérapie ou associés à une dysplasie fibreuse.
Le progonome mélanotique est rare, mais est assez caractéristique de l'enfant. Dans 90 % des
cas, cette tumeur siège dans la région de la fontanelle antérieure. Sur la radio du crâne, il
existe un aspect en feu d'herbe et l'IRM peut parfois mettre en évidence la présence de
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 82
mélanimne sur l'existence d'un hypersignal en T1 et d'un hyposignal sur les séquences en écho
de gradient T2.
3.2. Rhabdomyosarcome
RHABDOMYOSARCOME
Prof O Battisti, oncologie
Forme alvéolaire
Forme botryoïde
21
Prof O Battisti, oncologie
21
Les rhabdomyosarcomes s'observent dans 22 à 26 % au niveau de la tête et du cou, mais ils
sont exceptionnellement localisés à la voûte.
3.3. Histiocytose X
L'histiocytose X traitée ailleurs, est fréquemment localisée au niveau de la voûte du crâne.
Ces lésions entraînent une lacune à bord géographique sans condensation périphérique
pouvant donner une masse palpable et donc une tumeur clinique.
L'examen TDM ou l'IRM montrent qu'il existe effectivement une tumeur des parties molles
avec parfois un contingent intracrânien important.
3.4. Lymphome
Les lymphomes primitifs de la voûte du crâne sont exceptionnels, mais ont été décrits.
4. Métastases
Les métastases les plus fréquemment rencontrées au niveau de la voûte du crâne sont les
métastases de neuroblastome qui peuven pafois révéler la lésion en particulier au niveau
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 83
orbitaire. Leur aspect radiologique est celui d'une ou de plusieurs lésions lytiques sans
condensation périphérique avec une prédilection au niveau de la mastoïde et du rocher.
L'examen TDM et/ou l'IRM montrent parfois l'existence d'un envahissement extra-dural par
les cellules malignes.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 84
TUMEURS OSSEUSES DE L'ENFANT
1. INTRODUCTION
Les tumeurs osseuses de l'enfant sont variées; elles représentent différents types histologiques,
bénins ou malins, primitifs ou secondaires. On en rapproche les processus dits pseudotumoraux dont l'approche diagnostique est identique. Le point de départ peut être de diverses
origines: ostéogénique, cartilagineuse, fibreuse, inconnue ou autre (tableau 1). Les tumeurs
malignes sont dominées par l'ostéosarcome ostéogénique ou la tumeur d'Ewing; elles sont
approximativement dix fois moins fréquentes que les tumeurs bénignes. Certaines étiologies
comme les métastases ou le chondrosarcome sont, contrairement à ce que l'on observe chez
l'adulte, rares ou exceptionnelles; de même, le myélome ne se rencontre pas à l'âge
pédiatrique. Inversement, d'autres étiologies sont l'apanage du jeune: histiocytose à cellules de
Langerhans (granulome éosinophile), kyste osseux essentiel, kyste anévrysmale.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 85
ORIGINE
BENIN
MALIN
Ostéogénique
Ostéome ostéoïde ++
Ostéosarcome
Ostéome
ostéogénique ++
Ostéoblastome
Ilôt condensant bénin
Chondrogénique
Ostéochondrome +++
Chondrosarcome (e)
Chondrome +
Chondroblastome
Fibrome chondromyxoïde
Fibreuse
Lacune fibreuse corticale
Fibrosarcome (e)
+++
Fibrome non ossifiant ++
Desmoïde périosté
Dysplasie fibreuse (forme
monostotique)
Ostéofibrodysplasie (e)
Hématologique
Granulome éosinophile ++
Métastases
Lymphome (e)
(Leucémie)
Inconnue
Tumeur à cellules géantes
Tumeur d'Ewing ++
(forme agressive possible)
(origine
Kyste osseux essentiel +
neuroectodermique)
Kyste osseux anévrysmal
Vasculaire
Hémangiome
Hémangioendothéliome
épithéloîde (e)
Autres
Kyste dermoïde ou
Chordome (notochorde) (e)
épidermoïde +
Adamantinome (e)
Tableau 1 : Tumeurs et Pseudo-Tumeurs Osseuses (liste non exhaustive)
Note: le nombre de croix donne un ordre croissant de fréquence approximatif, (e):
exceptionnel
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 86
Les situations cliniques dans lesquelles sont découvertes une tumeur osseuse sont variables.
La douleur dont il faudra préciser les caractères ou une tuméfaction d'apparition récente sont
les plus fréquentes. La fièvre est exceptionnellement rencontrée (tumeur d'Ewing). Une
découverte fortuite est possible (clichés pour traumatisme, radiographie du thoraxÉ). Enfin,
c'est dans le cadre d'un bilan d'extension d'un processus tumoral ou d'une maladie générale
que la ou les lésions osseuses pourront être mises en évidence.
Les différentes techniques d'imagerie occupent une place déterminante dans l'étude des
processus tumoraux osseux. Quels que soient les signes d'appel, les clichés simples ont un
rôle fondamental:
-
mise en évidence de la lésion,
-
base à l'orientation étiologique,
-
indication des autres explorations.
Il est indispensable de disposer de clichés d'excellente qualité prenant la totalité du membre
associés à des clichés localisés sur la lésion avec différents degrés de rotation. La
tomodensitométrie est réservée maintenant à l'exploration des localisations axiales (ceintures,
rachis, base du crâne) et, si besoin, à l'étude de la matrice tumorale. La scintigraphie aux
dérivés phosphonatés marqués au Technétium 99m avec étude en trois phases est utile pour
apprécier la vascularisation de la lésion et la réaction métabolique osseuse; sa spécificité est
très faible (excepté pour l'ostéome ostéoïde). L'IRM est indispensable pour déterminer
l'extension loco-régionale des processus tumoraux; elle est de plus très utile à l'évaluation de
la réponse à la chimiothérapie des tumeurs malignes.
Si la biopsie osseuse est souvent nécessaire pour poser le diagnostic précis de la lésion,
l'analyse des données de l'imagerie confrontées aux données cliniques (âge, en particulier)
permet de réduire dans la plupart des cas les hypothèses à un petit nombre, voire à un seul
diagnostic. Si la biopsie s'avère indispensable, elle ne sera pratiquée qu'après les explorations
d'imagerie. En dehors du type même de la tumeur, le diagnostic se pose souvent avec les
lésions infectieuses ou certains processus post-traumatiques.
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Page 87
2. ÉLÉMENTS D'ORIENTATION ÉTIOLOGIQUE
Plusieurs éléments doivent être envisagés:
-
la morphologie de la lésion,
-
sa topographie,
-
le nombre de lésions,
-
l'âge de découverte.
2.1. Morphologie de la lésion
L'analyse de la morphologie de la lésion porte sur la taille, la position de la lésion dans un
plan transversal, la réaction de l'os, l'état de la corticale, la réaction du périoste, la matrice
tumorale et les parties molles adjacentes. Il faut impérativement apprécier l'agressivité de la
lésion.
•Taille de la lésion: schématiquement, une lésion de plus de 6 centimètres de long est le plus
souvent maligne, mais cette règle est loin d'être absolue.
• Position de la lésion dans un plan transversal: la position du centre de la lésion peut être
déterminée si la lésion n'est pas trop volumineuse. On distingue les lésions centrales,
excentrées, corticales ou juxtacorticales. Cette distinction peut être utile au diagnostic (tableau
2).
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POSITION CENTRALE
Kyste osseux essentiel
Enchondrome
Ostéoblastome
Tumeur d'Ewing
POSITION EXCENTREE
Tumeur à cellules géantes
Chondrome fibromyxoïde
Kyste anévrysmal
Ostéosarcome
Ostéoblastome
POSITION CORTICALE
Lacune fibreuse corticale
Ostéome ostéoïde
Kyste anévrysmal
Ostéosarcome
Tumeur d'Ewing
Ostéoblastome
POSITION JUXTACORTICALE OU
Ostéochondrome
PAROSTEALE
Chondrome
Kyste anévrysmal
Ostéosarcome
Tumeur d'Ewing
Tableau 2 - Quelques étiologies selon la position de la lésion dans un plan transversal
• Réaction de l'os: elle peut être ostéolytique, condensante ou mixte.
L'ostéolyse peut être géographique (type I de Lodwick), mitée (type II) ou ponctuée (type III).
L'ostéolyse géographique correspond à une destruction osseuse d'un seul tenant; selon les
limites de cette ostéolyse, on distingue le type IA avec sclérose marginale, le type IB sans
sclérose marginale mais à limites nettes et le type IC à limites floues.L'ostéolyse mitée est
caractérisée par la juxtaposition et parfois la confluence de lacunes de plus de 5 mm de
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Page 89
diamètre. L'ostéolyse ponctuée correspond à de multiples lacunes corticales de petite taille.
Ces différents types peuvent être associés. (Tableau 3)
La réaction condensante peut répondre à plusieurs mécanismes dont l'association est possible:
ostéocondensation péri-ostéolytique (IA), stimulation ostéoblastique, nécrose osseuse, matrice
tumorale ostéogénique. La combinaison de réaction lytique et condensante est aussi possible.
• Etat de la corticale: la corticale peut être intacte, lysée, érodée sur sa face interne
("scalloping endostéal"), sur sa face externe ou présenter un trouble du modelage d'origine
périostée.
• Réaction périostée: sa présence traduit une ostéogénèse réactionnelle lorsque la lésion atteint
le périoste. Sa morphologie dépend de la vitesse d'évolution du processus causal. On distingue
les appositions périostées spiculaires, perpendiculaires à la corticale, les appositions
lamellaires parallèles à la corticale, uniques ou multiples, fines ou épaisses. Les appositions
périostées peuvent être interrompues réalisant en périphérie l'Žperon de Codman. Une
apposition épaisse et longitudinale témoigne d'un processus lentement évolutif; inversement,
des appositions fines, une spiculation, une interruption sont en
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Page 90
OSTEOLYSE GEOGRAPHIQUE
Kyste osseux essentiel
TYPE IA
Kyste osseux anévrysmal
Lacune corticale fibreuse
Dysplasie fibreuse
Chondrome
Chondroblastome
Fibrome chondromyxoïde
Granulome éosinophile
Ostéomyélite circonscrite
OSTEOLYSE GEOGRAPHIQUE
Kyste osseux essentiel
TYPE IB
Kyste osseux anévrysmal
Lacune corticale fibreuse
Dysplasie fibreuse
Chondrome
Fibrome chondromyxoïde
Granulome éosinophile
Ostéomyélite circonscrite
Tumeur à cellules géantes
OSTEOLYSE GEOGRAPHIQUE
Tumeurs malignes (I ou II)
TYPE IC
Ostéomyélite
Granulome éosinophile
OSTEOLYSE MITEE
Tumeurs malignes (I ou II)
Ostéomyélite
Granulome éosinophile
OSTEOLYSE PONCTUEE
Tumeurs malignes (I ou II)
Ostéomyélite
Granulome éosinophile
Déminéralisation d'autres causes
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Page 91
REACTION OSTEOCONDENSANTE
Ostéome ostéoïde
Ostéome
Ilôt condensant bénin
Ostéosarcome
Infarctus osseux
Ostéomyélite
Fracture en cours de consolidation
REACTION MIXTE LYTIQUE ET
Tumeurs malignes (I ou II)
CONDENSANTE
Ostéomyélite
Tableau 3 - Quelques étiologies selon l'aspect de la réaction osseuse
Note: Plusieurs lésions peuvent avoir des présentations différentes en
faveur d'un processus agressif. Une orientation étiologique grossière est possible devant la
morphologie de l'apposition périostée (Tableau 4).
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Page 92
REACTION PERIOSTEE
Ostéome ostéoïde
UNILAMELLAIRE EPAISSE
Granulome éosinophile
Hématome sous-périosté
Ostéomyélite
Troubles métaboliques
REACTION PERIOSTEE
Granulome éosinophile
PLURILAMELLAIRE OU
Tumeur maligne I ou II
UNILAMELLAIRE FINE
Hémopathie
Hématome sous-périosté
Cal post-fracturaire
Ostéomyélite
APPOSITIONS SPICULAIRES
Ostéosarcome
Tumeur d'Ewing
Chondrosarcome
Ostéomyélite
Cal hypertrophique
REACTION PERIOSTEE
Tumeur maligne
DISCONTINUE
Granulome éosinophile
Hématome sous-périosté
Ostéomyélite
Tableau 4 - Différentes réactions périostées et principales étiologies
• Matrice tumorale: l'analyse de la matrice tumorale peut apporter des éléments d'orientation
étiologique. La nature cartilagineuse d'une lésion se caractérise par la présence de
calcifications lobulées ("en pop-corn") ou arciformes. La constatation de niveaux liquides se
fait dans diverses lésions: kyste anévrysmal (++), kyste osseux essentiel fracturé,
ostéosarcome télangiectasique, ostéoblastome, tumeur à cellules géantes, hémangiome
osseux, ostéomyéliteÉ
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Page 93
• Parties molles adjacentes: l'extension dans les parties molles correspond à diverses
circonstances. On distingue le développement exo-osseux exclusif (ostéochondrome, sarcome
parostéal, certains kystes anévrysmauxÉ) et le développement accompagné d'une atteinte
endo-osseuse (tumeur d'Ewing, ostéosarcome, kyste anévrysmal, ostéoblastomeÉ). Il s'agit
dans ce dernier cas d'un caractère d'agressivité, d'autant plus que l'extension est concentrique.
Au terme de cette analyse, on peut différencier:
-
Lésion lentement évolutive : ostéolyse type IA, trouble du modelage osseux;
hyperostose corticale ou apposition périostée unilamellaire épaisse.
-
Lésion intermédiaire: ostéolyse type IB; appositions périostées fines, plurilamellaires
continues.
-
Lésion rapidement évolutive: ostéolyse type IC, II ou III; appositions périostées
rompues ou spiculaires; envahissement des parties molles.
2.2. Topographie de la lésion
La topographie de la lésion sur un os long ou sur un os plat peut donner une orientation
étiologique.
• Epiphyse
-
chondroblastome et tumeur à cellules géantes, mais aussi granulome éosinophile et
infection.
• Métaphyse
-
pas d'orientation possible, prés d'un tiers des lésions, quelque soit le type, sont
métaphysaires fémorales inférieures ou tibiales supérieures; 80% des ostéosarcomes siègent
près du genou.
• Diaphyse
-
tumeur d'Ewing, métastase mais aussi processus infectieux.
• Os plat (côte ou aile iliaque)
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Page 94
-
tumeur d'Ewing, granulome éosinophile, métastase, chondrome et chondrosarcome
(aile iliaque), kyste anévrysmal et processus infectieux.
• Rachis
-
corps vertébral: granulome éosinophile, tumeur d'Ewing, métastase, angiome;
-
arc postérieur: ostéoblastome, kyste anévrysmal;
-
base du crâne et sacrum: siège de prédilection du chordome.
2.3. Nombre de lésions
Des lésions osseuses tumorales multiples se rencontrent dans diverses circonstances:
ostéochondromes, chondromes, granulome éosinophile, métastases, exceptionnellement
tumeur d'Ewing métastatique d'emblée ou ostéosarcome multifocal.
2.4. Age de découverte
Avant l'âge de 5 ans, une lésion agressive est le plus souvent une métastase de neuroblastome,
un granulome éosinophile, plus rarement une tumeur d'Ewing, exceptionnellement un
fibrosarcome. Penser chez le nourrisson aux formes monostotiques d'hyperostose corticale
infantile (omoplate, aile iliaque).
Au-delà de l'âge de 5 ans, une lésion agressive est plutôt une tumeur d'Ewing ou un
ostéosarcome.
La tumeur à cellules géantes ne survient en règle qu'après le milieu de la 2ème décade.
2.5. Au total
Au terme de cette première analyse, trois situations schématiques sont possibles :
-
Lésion d'allure bénigne certaine (biopsie à visée diagnostique inutile, mais quelquefois
geste chirurgical nécessaire: exostose avec compression sur les structures voisines, kyste
osseux en zone portante, exérèseÉ).
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Page 95
-
Lésion d'allure agressive avec comme première hypothèse une tumeur maligne
(biopsie chirurgicale indispensable à réaliser après le bilan complet d'imagerie).
-
Diagnostic hésitant: s'inscrivent dans ce cadre, les lésions présentant un caractère
évolutif intermédiaire (cf supra) ou les lésions mal explorées par les clichés simples.
La stratégie d'exploration peut se résumer dans le tableau suivant:
Clichés simples
Aspect bénin
Diagnostic hésitant
STOP
ou surveillance
TDM
± scinti
± IRM
Aspect agressif
IRM
+ bilan d'extension
à distance
BIOPSIE
TRAITEMENT
3. PRINCIPALES ÉTIOLOGIES
3.1. Lésions bénignes
3.1.1. Lacune fibreuse corticale (cortical dŽfect), fibrome non ossifiant et desmo•de pŽriostŽ
Ce sont des anomalies très fréquentes. La lacune fibreuse corticale n'est jamais
symptomatique. L'aspect radiologique est caractéristique: lésion métaphysaire corticale, de
petite taille, à limites nettes et liseré d'ostéocondensation. La disparition spontanée est
possible ou l'évolution peut se faire vers le fibrome non ossifiant. L'aspect de celui-ci est
identique à celui de la lacune corticale, de taille plus importante, supérieure à 3 cm, révélé
dans un tiers des cas par une fracture.
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Page 96
Le desmoïde périosté est une lésion de même nature. Il se rencontre le plus souvent chez les
garçons entre 10 et 15 ans, de façon bilatérale dans un tiers des cas. Sa topographie est
particulière: insertion du grand pectoral sur l'humérus, partie postérieure du condyle fémoral
interne, au dessus du tubercule des adducteurs. La possibilité de petites appositions périostées
perpendiculaires peut poser un problème diagnostique (non réglé par la scintigraphie) avec
une lésion maligne: mais la topographie et l'absence de symptomatologie voire une
surveillance rapprochée permettent de confirmer la bénignité de la lésion.
3.1.2. Ostéome ostéoïde
Le contexte peut être évocateur: douleurs osseuses nocturnes,traînantes, calmées par les
salicylés. L'aspect radiologique est celui d'hyperostose réactionnelle intense masquant souvent
la lacune du nidus (qui est la lésion). Le diagnostic se fait par la scintigraphie osseuse:
hyperfixation précoce, intense et localisée. La TDM est utile dans certains cas:
-
rachis, pour localiser le nidus au milieu de la condensation qui peut déborder sur les
arcs postérieurs adjacents;
-
localisations articulaires, o
-
os ronds ou à formes complexes (bassin), pour orienter la voie d'abord chirurgicale. La
la réaction condensante peut être à distance du nidus;
TDM peut aussi guider l'exérèse percutanée.
3.1.3. Ostéochondrome ou exostose
C'est une lésion fréquente, révélée par la palpation, ou de découverte fortuite; isolée le plus
souvent, ou multiple dans le cadre d'une maladie exostosante. Il s'agit d'une formation ostéocartilagineuse à base osseuse large (sessile) ou étroite (pédiculée), recouverte d'une coiffe
cartilagineuse.L'ostéochondrome peut siéger sur n'importe quel os à croissance enchondrale,
de siège métaphysaire sur les os longs, orienté vers la diaphyse. Aspect radiologique
important: continuité du cortex de l'os atteint et de l'exostose. Le risque de dégénérescence en
chondrosarcome est exceptionnel à l'âge pédiatrique et survient plutôt en cas de maladie
exostosante ou de localisation iliaque ou rachidienne.
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Page 97
3.1.4. Chondrome
Lésion d'origine cartilagineuse, le chondrome se présente comme une lacune lobulée, de
topographie le plus souvent centrale (mais chondrome périosté possible), refoulant et
amincissant la corticale, sans réaction périostée (en l'absence de fracture), avec calcifications
floconneuses évocatrices dans 50% des cas. La main est atteinte dans la moitié des cas.
3.1.5. Kyste essentiel
Le kyste osseux essentiel est asymptomatique en dehors de la survenue de fracture (2/3 des
cas), plus fréquente chez le garçon, après l'âge de 3 ans. Son aspect et sa topographie sont très
évocateurs. Il s'agit d'une lacune ovoïde de contours nets, avec pseudo-cloisons par crêtes
pariétales; un remodelage osseux est possible. Le contenu est de type liquidien (TDM),
parfois hémorragique avec apposition périosté en cas de fracture. La lésion est centrée,
métaphysaire au contact du cartilage de croissance, humérale supérieure (50% des cas),
fémorale supérieure (25% des cas); une migration diaphysaire se fait avec la croissance,
quand le kyste n'est plus actif.
3.2. Lésions malignes
3.2.1. Tumeurs malignes primitives
Les chimiothérapies lourdes et la chirurgie conservatrice permettent une amélioration du
pronostic des tumeurs malignes primitives des os chez l'enfant. Le pronostic global à 5 ans est
de plus de 50% pour la tumeur d'Ewing et environ 70 % pour l'ostéosarcome. Le bilan
d'extension loco-régionale, réalisé avant la biopsie, est fait par IRM, et doit préciser la limite
de l'extension intra-médullaire, en particulier par rapport à l'épiphyse et l'importance de
l'extension aux parties molles. Au delà du bilan initial, l'imagerie a un rôle fondamental dans
l'appréciation de l'efficacité thérapeutique. Le chondrosarcome, l'adamantinome, le
fibrosarcome, l'histiocytofibrome malin peuvent survenir dans la deuxième décade mais sont
exceptionnels.
3.2.1.1. Ostéosarcome ostéogénique
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Page 98
C'est la plus fréquente des tumeurs malignes de l'enfant. Plusieurs aspects sont possibles:
ostéocondensant, ostéolytique ou mixte. Dans près de 80% des cas, la lésion touche la
métaphyse fémorale inférieure ou tibiale supérieure. Cette tumeur présente quelques
particularités:
-
localisations médullaires à distance possibles dans la même diaphyse (skip
métastases), leur identification est essentielle pour déterminer le niveau de la résection
osseuse;
-
métastases pulmonaires fréquentes, pouvant se calcifier ou s'excaver;
-
métastases osseuses rares.
Parmi les nombreuses formes anatomo-pathologiques, citons:
-
ostéosarcome périostéal: tumeur développée entre périoste et corticale, avec
médullaire souvent normale;
-
sarcome parostéal: développé dans les parties molles en regard d'une corticale normale
à laquelle il n'est rattaché que par un pont osseux.
3.2.1.2.Tumeur d'Ewing
Il s'agit d'une tumeur d'origine neuro-ectodermique, touchant l'enfant à un âge un peu plus
précoce que l'ostéosarcome. On distingue deux types de localisations: os longs et os plats. Sur
les os longs (40% des cas), la diaphyse est plus souvent atteinte que la métaphyse. Le bilan
d'extension est le même que pour l'ostéosarcome. Sur les os plats (60% des cas), les
localisations préférentielles sont l'aile iliaque et les côtes. Le contingent tumoral tissulaire
extra-osseux peut être volumineux avec atteinte osseuse très discrète, voire invisible. Les
métastases peuvent être pulmonaires, osseuses ou médullaires (mÏlle hématopoïétique).
3.2.2. Métastases osseuses
Chez l'enfant, les métastases osseuses sont relativement rares; elles surviennent dans le
neuroblastome, le rhabdomyosarcome, l'exceptionnel sarcome du rein, les tumeurs osseuses
malignes primitives et le rétinoblastome. Leur découverte se fait dans deux circonstances:
bilan d'extension d'une tumeur connue par scintigraphie, douleur localisée motivant une
exploration radiologique. La topographie est très variée. L'aspect radiologique est
pratiquement dans tous les cas celui d'une lésion agressive.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 99
3.3. Lésions agressives non malignes
Certaines étiologies bien qu'histologiquement bénignes peuvent présenter un aspect
radiologique agressif.
3.3.1. Granulome éosinophile
Localisation osseuse unique ou multiple de l'histiocytose à cellules de Langerhans
(histiocytose X), le granulome éosinophile se manifeste toujours par une ostéolyse mais avec
des degrés très variables d'agressivité. L'IRM a permis de montrer que la réaction dans les
parties molles adjacentes peut être très importante. Crâne, fémur, rachis (vertebra plana),
bassin sont les localisations les plus fréquentes.
3.3.2. Kyste anévrysmal
Le kyste anévrysmal est une lésion kystique composée de plusieurs cavités hématiques
séparées par des septa d'épaisseur variable. Cette lésion est souvent très expansive; elle touche
les os longs et les os plats (bassin, rachis, arc postérieur surtout). Le kyste anévrysmal peut
être primitif ou associé à une tumeur bénigne ou maligne adjacente.
3.3.3. Ostéoblastome
Son histologie est la même que celle de l'ostéome ostéoïde mais son volume est plus
important. Son caractère expansif est responsable de son aspect agressif. Il touche souvent le
rachis sur l'arc postérieur. Par l'étude de la matrice tumorale, la TDM permet la différenciation
avec le kyste anévrysmal.
3.3.4. Chondroblastome
Tumeur cartilagineuse bénigne, le chondroblastome est très particulier par sa topographie
épiphysaire ou épiphyso-métaphysaire et son caractère lytique, parfois très expansif. Des
calcifications témoignant de la nature cartilagineuse sont reconnues dans plus de 50% des cas.
En raison de la topographie et du caractère lytique, le diagnostic peut se poser avec la tumeur
à cellules géantes, mais celle-ci est exceptionnelle.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 100
3.3.5. Diagnostic différentiel
Dans ce cadre, le diagnostic différentiel se pose avec les lésions de nature infectieuse, les
lésions de nature post-traumatique (fracture de fatigue, cal hypertrophique, arrachements
apophysaires répétitifs, hématome sous-périosté) et la myosite ossifiante circonscrite dont la
nature post-traumatique n'est pas toujours retrouvée.
La myosite ossifiante circonscrite se traduit par une tuméfaction douloureuse et parfois
fébrile, touchant la cuisse, le bras, le bassin et les métacarpiens ou métatarsiens plus rarement.
Elle se caractérise par des calcifications juxtaosseuses associées souvent à une apposition
périostée. Eléments diagnostiques importants: calcifications prédominant en périphérie et
d'évolution rapide. Il ne faut pas confondre cette lésion bénigne avec un ostéosarcome
parostéal ou une tumeur d'Ewing. Le diagnostic histologique avec l'ostéosarcome parostéal
peut être difficile, ceci donnant toute sa valeur à l'étude radiologique.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 101
Pour les curieux
Osteosarcoma: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis,
and histology
INTRODUCTION — Osteosarcomas are primary malignant tumors of bone that are
characterized by the production of osteoid or immature bone by the malignant cells [1-3]
. Osteosarcomas are uncommon tumors. Only about 400 cases are diagnosed each year
in the United States, mainly in children and adolescents [4] . Despite their rarity,
osteosarcomas are the most common primary malignancy of bone in children and
adolescents, and the fifth most common malignancy among adolescents and young
adults aged 15 to 19 [5,6] .
The survival of patients with malignant bone sarcomas has improved dramatically over
the past 30 years, largely as a result of chemotherapeutic advances. Before the era of
effective chemotherapy, 80 to 90 percent of patients with osteosarcoma developed
metastatic disease despite achieving local tumor control, and died of their disease. It was
surmised (and subsequently demonstrated [7] ) that the majority of patients had
subclinical metastatic disease that was present at the time of diagnosis, even in the
absence of overt metastases.
Chemotherapy can successfully eradicate these deposits if initiated at a time when
disease burden is low. As a result, all patients with osteosarcoma are treated with
adjuvant chemotherapy, although the optimal timing (ie, preoperative or postoperative)
is controversial. With multimodality therapy, at least two-thirds of patients with nonmetastatic extremity osteosarcomas will be long-term survivors; up to 50 percent of
those with limited pulmonary metastases may be cured of their disease; and long-term
relapse-free survival can be expected in about 25 percent of all patients who present with
metastatic disease.
Here we will provide an overview of the epidemiology, clinical presentation, diagnosis,
staging, and histopathology of patients with osteosarcoma. Diagnostic evaluation and
biopsy techniques for primary bone tumors, an overview of treatment and outcomes,
principles guiding surgical management of bone sarcomas, and chemotherapy in the
treatment of osteosarcoma are discussed in detail elsewhere. (See "Bone tumors:
Diagnosis and biopsy techniques" and see "Bone sarcomas: Principles of surgical
management" and see "Chemotherapy in the management of osteosarcoma").
EPIDEMIOLOGY — As noted previously, osteosarcoma is an uncommon tumor, and it
accounts for only 5 percent of childhood cancers overall. However, osteosarcoma is the
most common primary bone tumor affecting children and young adults. Osteosarcomas
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 102
comprise 56 percent of all bone cancers in individuals under the age of 20, while Ewing's
sarcoma accounts for 34 percent, and chondrosarcomas are responsible for 6 percent [8]
. (See "Epidemiology, pathology, and molecular genetics of the Ewing's sarcoma family of
tumors").
In contrast to Ewing's sarcoma, which is extremely rare in older adults, there is a
bimodal age distribution of osteosarcoma incidence, with peaks in early adolescence, and
in adults over the age of 65. In children, the peak incidence is between 13 and 16 years
of age (show figure 1), a time that appears to coincide with the adolescent growth spurt.
For unclear reasons, osteosarcomas are more common in boys than in girls, and in black
as compared to Caucasian children [9] .
RISK FACTORS AND PATHOGENESIS — The majority of osteosarcomas are sporadic,
while inherited predisposition accounts for a minority of cases.
Risk factors — Several predisposing factors have been identified [10] .
Prior irradiation or chemotherapy — Osteosarcoma is the most frequent second
primary cancer occurring during the first 20 years following radiation therapy for a solid
cancer in childhood [11,12] . Early estimates suggested that approximately 3 percent of
osteosarcomas could be attributed to prior irradiation [11,13-15] . However, a higher
incidence is likely to be revealed as more patients survive long enough after primary
irradiation to develop this complication. The interval between irradiation and the
appearance of a secondary osteosarcoma ranges from 4 to over 40 years, averaging 12
to 16 years. (See "Pathogenetic factors in soft tissue and bone sarcomas").
Prior exposure to chemotherapy, particularly alkylating agents, is also associated with
secondary osteosarcomas, and may potentiate the effect of previous radiation [11-13] .
The risk of a secondary bone cancer is predominantly related to alkylating agents, and is
dose-dependent. At least one report suggests that treatment with anthracyclines may
shorten the interval to development of a secondary bone tumor [14] .
Paget disease and other benign bone lesions — Cases of osteosarcoma in patients
older than 40 years of age are frequently associated with Paget disease, a focal skeletal
disorder characterized by an accelerated rate of bone turnover [16] . Although the
incidence of bone tumors is markedly increased in patients with Paget disease, they only
occur in 0.7 to 1 percent of cases [17] . Sarcomatous transformation is most often seen
in long-standing Paget disease, but is not necessarily related to the extent of skeletal
involvement [18] . Although histologically indistinguishable from other osteosarcomas,
multiple bone involvement is common, and the prognosis is, overall, poor. (See "Clinical
manifestations and diagnosis of Paget disease of bone").
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 103
The etiology of Paget disease is unclear, but genetic factors are thought to play a
pathogenetic role. Both Paget disease and Pagetoid osteosarcoma are associated with
loss of heterozygosity of chromosome 18, possibly involving the same site of a postulated
tumor suppressor gene [19,20] . (See "Clinical manifestations and diagnosis of Paget
disease of bone", section on Bone tumors).
In addition to Paget disease, other benign bone lesions are associated with an increased
risk of osteosarcoma. These include osteochondroma (solitary or multiple), enchondroma
(solitary or multiple [Ollier's disease]), chronic osteomyelitis, multiple hereditary
exostoses, fibrous dysplasia, sites of bone infarcts, and sites of metallic implants for
benign conditions [21,22] .
Inherited conditions — Genetic conditions with a known predisposition to
osteosarcoma include hereditary retinoblastoma, Li-Fraumeni syndrome, RothmundThomson syndrome, and the related Bloom and Werner syndromes. Because of the
association of these genetic conditions with osteosarcomas, particularly in the setting of
multiple primary malignancies [23] , careful detailing of family history is important for
patients with newly diagnosed osteosarcoma.
The genetic abnormality associated with heritable forms of retinoblastoma (ie, germline
mutations of the retinoblastoma gene) are associated with an increased risk of
developing second primary tumors, 60 percent of which are soft tissue sarcomas and
osteosarcomas [15,24,25] . Patients with the sporadic type of retinoblastoma are at a
much lower risk. As an example, in one study of 1604 patients with retinoblastoma, the
cumulative incidence of a second cancer at 50 years after diagnosis was 51 percent for
hereditary cases, compared to only 5 percent for nonhereditary (sporadic) disease [15] .
(See "Overview of retinoblastoma" and see "Pathogenetic factors in soft tissue and bone
sarcomas").
Li-Fraumeni syndrome is a familial cancer syndrome in which affected family members
display a spectrum of cancers, including breast, soft tissue, adrenocortical, and brain
tumors, leukemias, and osteosarcomas [26] . Many of these patients carry germline
inactivating mutations in the p53 tumor suppressor gene, which is involved in cell cycle
regulation and maintaining the integrity of the genome [27,28] . Despite this important
association, the number of osteosarcomas that are attributable to Li-Fraumeni syndrome
is small [29,30] . In one series of 235 unselected children with osteosarcoma, only 3
percent carried constitutional germline mutations in p53 [29] .
Rothmund-Thomson syndrome (RTS, also called poikiloderma congenitale) is an
autosomal recessive condition characterized by distinctive skin findings (atrophy,
telangiectasias, pigmentation), sparse hair, cataracts, small stature, skeletal anomalies,
and a significantly increased risk for osteosarcoma [31,32] . In one cohort of 41 patients
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 104
with RTS, 13 (32 percent) developed osteosarcoma [31] . Clinically, these tumors tend to
develop at a younger age than seen in the general population.
A specific loss of function mutation in the RECQL4 gene has been identified in
approximately two-thirds of patients with RTS, and is closely associated with the risk for
osteosarcoma. In one series of 33 patients with RTS, none of the 10 patients without a
truncating mutation in this gene developed osteosarcoma, while among the 23 patients
with truncating mutation, the incidence of osteosarcoma was five cases per year with 230
person-years of observation [33] . Other members of the RecQ gene family are mutated
in Bloom syndrome and Werner syndrome, two diseases with overlapping clinical
features, including a predisposition to develop osteosarcoma [33] .
Molecular pathogenesis — Although the etiology of osteosarcoma is unclear, a
relationship between rapid bone growth and the development of osteosarcoma is
suggested by the following:
• The peak incidence of osteosarcoma occurs during the adolescent growth spurt
• The tumor appears most frequently at sites where the greatest increase in bone
length and size occurs (the metaphyseal portions of the distal femur, proximal
tibia, and proximal humerus) (show figure 3)
• Osteosarcomas occur at an earlier age in girls, corresponding to their more
advanced skeletal age and earlier adolescent growth spurt.
These data have led to speculation that bone tumors arise from an aberration of the
normal process of bone growth and remodeling at a time when rapidly proliferating cells
are particularly susceptible to oncogenic agents, mitotic errors, or other events leading to
neoplastic transformation [18] . However, studies examining the relationship between
factors related to growth and development and the risk of bone sarcomas have revealed
no consistent pattern [34,35] .
The specific nature of this aberration or aberrations that leads to tumorigenesis remains
elusive, and is the subject of intense investigation [10,36] . In contrast to other
sarcomas, there are no characteristic translocations or other molecular genetic
abnormalities in osteosarcomas. (See "Pathogenetic factors in soft tissue and bone
sarcomas", section on Genetics and molecular pathogenesis). Most osteosarcomas have a
complex unbalanced karyotype. The highest frequency of loss of heterozygosity (which
implies the loss of a putative tumor suppressor gene) in osteosarcomas is reported for
chromosomes 3q, 13q (the location of the retinoblastoma gene), 17p (the location of the
p53 gene), and 18q, the chromosomal region that has been linked to osteosarcomas
arising in the setting of Paget disease (See "Paget disease and other benign bone lesions"
above) [19,20,37-39] .
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 105
Combined inactivation of the retinoblastoma and p53 tumor suppressor pathways is
common in osteosarcomas [10,36,40] . The potential contribution of p53 pathway
abnormalities to tumorigenesis is particularly intriguing, given the increased incidence of
osteosarcoma in families with the Li-Fraumeni syndrome, an inherited condition in which
p53 is mutationally inactivated. (See "Inherited conditions" above). Normal or "wild type"
p53 appears to play a role in the normal development and physiology of bone [41] ,
since p53-null mice display failure of skull growth and delayed longitudinal bone growth
in utero [42] . Furthermore, bone cell lysates from p53-null mice also fail to activate
normal apoptotic pathways [36] . The contribution of p53 and other genetic
abnormalities to the pathogenesis of osteosarcoma is beyond the scope of this
discussion; an excellent review is available [36] .
As will be discussed below, the majority of patients are presumed to have metastatic
disease at presentation, with the majority being subclinical. Gene expression profiling
through the use of DNA microarray analysis is beginning to uncover the molecular events
that dictate metastatic potential, findings that may pave the way for future molecularly
targeted therapies [43,44] .
CLINICAL PRESENTATION — The majority of patients with osteosarcoma present with
localized pain, typically of several months' duration. Pain frequently begins after an
injury, and may wax and wane over time. Systemic symptoms such as fever, weight loss,
and malaise are generally absent. The most important finding on physical examination is
a soft tissue mass, which is frequently large and tender to palpation. Osteosarcomas
have a predilection for the metaphyseal region of the long bones (show figure 2). The
most common sites of involvement, in descending order, are: distal femur, proximal
tibia, proximal humerus, middle and proximal femur, and other bones [45] .
Laboratory evaluation is usually normal, except for elevations in alkaline phosphatase (in
approximately 40 percent) [8] , lactate dehydrogenase (LDH, in approximately 30
percent) [46] , and erythrocyte sedimentation rate. Laboratory abnormalities do not
correlate with disease extent, although a very high LDH level is associated with a poor
clinical outcome [47] .
At the time of presentation, between 10 and 20 percent of patients have demonstrable
macrometastatic disease, and are classified as stage III according to the staging system
used by the Musculoskeletal Tumor Society (see "Staging system" below). Distant
metastases most commonly involve the lungs, but can also involve bone [48] .
Occult micrometastases are presumed to be present in the majority of those who appear
to have clinically localized disease, since before the era of adjuvant chemotherapy, over
80 percent of patients with osteosarcoma developed metastatic disease despite achieving
local tumor control. It was surmised that these patients had subclinical metastases that
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 106
were present at the time of diagnosis [49] . With routine use of systemic adjuvant
chemotherapy, at least two-thirds of patients with nonmetastatic osteosarcoma will be
long-term survivors, implying the success of chemotherapy in eradication of
micrometastases.
DIAGNOSIS AND STAGING EVALUATION — The first diagnostic test to arouse
suspicion for a primary bone tumor is generally a plain radiograph of the affected area
[50] . Characteristic features of conventional osteosarcomas (which account for the
majority of cases, see below) include destruction of the normal trabecular bone pattern,
indistinct margins, and no endosteal bone response. The affected bone is characterized
by a mixture of radiodense and radiolucent areas, with periosteal new bone formation,
lifting of the cortex, and formation of Codman's triangle (show radiograph 1). The
associated soft tissue mass is variably ossified in a radial or "sunburst" pattern. (See
"Bone tumors: Diagnosis and biopsy techniques").
Differential diagnosis — The correct histologic diagnosis of osteosarcoma may be
predicted in up to two-thirds of patients who have a characteristic radiographic
appearance, clinical features, and tumor location [51] . However, no radiographic finding
is pathognomonic, and biopsy is required for definitive diagnosis. The differential
diagnosis includes other malignant bone tumors (ie, Ewing's sarcoma, lymphoma, and
metastases), benign bone tumors (eg, osteoid osteoma, chondroblastoma,
osteochondroma), and nonneoplastic conditions, such as osteomyelitis, eosinophilic
granuloma, and aneurysmal bone cysts. (See "Langerhans cell histiocytosis (Eosinophilic
granuloma) of bone" and see "Overview of osteomyelitis in adults" and see "Approach to
radiographic imaging in the setting of suspected osteomyelitis")
Occasionally, no abnormalities will be evident on plain radiographs. In such cases,
magnetic resonance imaging (MRI) should be obtained if clinical suspicion for a bone
tumor is high. Even for patients with characteristic plain radiographic findings, MRI is
indicated for surgical planning (see "Staging system" below).
Staging work-up — Patients with overt metastatic disease at presentation have a
significantly worse outcome than those with localized disease. Because a significant
proportion of patients with metastases (including up to one-half of those with limited
pulmonary involvement) may be amenable to cure, a thorough staging workup is
imperative to facilitate surgical planning.
Imaging studies — The staging work-up should include the following:
• MRI of the entire length of the involved long bone. MRI is superior to computed
tomography (CT) for defining soft tissue extension, particularly to the
neurovascular bundle, joint and marrow involvement, and the presence of skip
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 107
lesions (ie, medullary disease within the same bone, but not in direct contiguity
with the primary lesion) [52] .
• CT scans are best suited to evaluate the thorax for metastatic disease, which is
essential because approximately 80 percent of osteosarcoma metastases
involve the lungs [49,53] . Because of the possibility of false-positive results,
histologic confirmation is indicated for suspected sites of metastatic disease,
particularly if a given lesion was not detected on plain films.
CT may also underestimate the extent of pulmonary involvement by metastatic tumor
[54,55] . In one study, metastases would have been missed in more more than one-third
of cases by any tactic other than manual palpation of the lung during open thoracotomy
[54] . These data raise doubt as to the advisability of minimal access procedures (eg,
thoracoscopic metastasectomy) when the goal is resection of all pulmonary metastases
[56-58] .
The role of PET and integrated PET/CT imaging in patients with osteosarcoma is
incompletely characterized [59,60] .
• Radionuclide bone scanning with technetium is the preferred method for
evaluating the entire skeleton for the presence of multiple lesions. Although a
positron emission tomography (PET) scan may have greater utility for assessing
the response to preoperative chemotherapy, at least one study suggests it is
inferior to radionuclide bone scanning for the detection of osseous metastases
from osteosarcoma [61] , and to spiral CT for detecting pulmonary metastases
[59] .
Biopsy — Once the diagnosis of a primary bone tumor is suspected, referral should be
made to a facility with expertise in pediatric oncology for further management, including
a diagnostic biopsy. The biopsy should be carried out by an orthopedic surgeon who is
experienced in the management of osteosarcoma, and ideally by the same surgeon who
will perform the definitive surgery. Proper planning of the biopsy with careful
consideration of the future definitive surgery is important so as not to jeopardize the
subsequent treatment, particularly a limb salvage procedure [62] . This topic is discussed
in detail elsewhere. (See "Bone tumors: Diagnosis and biopsy techniques").
Staging system — The Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) staging system is most
often used for bone sarcomas, and was developed by Enneking at the University of
Florida [63,64] . This is a surgical staging system, and is not used to decide medical
(chemotherapy) treatment for patients with osteosarcoma.
The MSTS staging system characterizes nonmetastatic malignant bone tumors by grade
(low-grade [stage I] versus high-grade [stage II]), and further subdivides these stages
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 108
according to the local anatomic extent (intracompartmental [A] versus
extracompartmental [B]). The compartmental status is determined by whether the tumor
extends through the cortex of the involved bone. Patients with distant metastases are
categorized as stage III.
HISTOLOGIC CLASSIFICATION — The histologic diagnosis of an osteosarcoma is
based on the presence of a malignant sarcomatous stroma, associated with the
production of tumor osteoid and bone. Osteosarcomas are thought to arise from a
mesenchymal stem cell that is capable of differentiating towards fibrous tissue, cartilage,
or bone. As a result, they share many features with chondrosarcomas and fibrosarcomas,
tumors of the same family of bone sarcomas (show table 2), with which osteosarcoma
can be easily confused. However, chondrosarcomas and fibrosarcomas are distinguished
by their lack of osteoid substance, which is required for the diagnosis of osteosarcoma.
Because some osteosarcomas have a limited degree of osteoid production and variable
histomorphology, immunohistochemistry may be required for confirmation of the
diagnosis. In contrast to Ewing's sarcoma and many soft tissue sarcomas, osteosarcomas
are not associated with any characteristic chromosomal translocations [65] . (See
"Epidemiology, pathology, and molecular genetics of the Ewing's sarcoma family of
tumors" and see "Pathogenetic factors in soft tissue and bone sarcomas").
Conventional osteosarcomas — The largest group are the conventional
(intramedullary high-grade) osteosarcomas, which account for approximately 90 percent
of all osteosarcomas [66] . These tumors typically involve the metaphysis of long bones,
and are most common in adolescents and young adults (show figure 1).
Depending upon the predominant cellular component, conventional osteosarcomas are
subclassified as osteoblastic (accounting for 50 percent of conventional osteosarcomas),
chondroblastic (25 percent), or fibroblastic (25 percent) (show table 2) [50] . Despite
histologic differences, their clinical behavior and management are similar.
• Osteoblastic osteosarcoma is characterized by abundant osteoid production that
forms a fine or coarse lacelike pattern around the tumor cells; massive amounts
may result in distortion of the malignant stromal cells. Some tumors contain
thick trabeculae of osteoid that form an irregular anastomosing network. The
degree of mineralization is variable.
• Fibroblastic osteosarcomas are predominantly composed of high-grade spindle
cell stroma that contains only focal osteoid production. More pleomorphic
tumors may resemble malignant fibrous histiocytoma, but the distinction can be
made by the identification of osteoid.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 109
• In chondroblastic osteosarcomas, cartilaginous matrix production is evident
throughout most of the tumor. While the majority of the tumor tends to be of
lower grade, the chondroid areas may contain cytologically atypical cells that
are characteristic of higher-grade tumors. These chondroblastic foci are
admixed with malignant spindle cells that produce osteoid trabecula.
Histologic variants — In addition to the three subcategories of conventional
osteosarcoma, there are several variants:
• Small cell
• Telangiectatic
• Multifocal
• Malignant fibrous histiocytoma [MFH] subtype
These variants were originally thought to carry a worse prognosis. However, with modern
aggressive therapy, they appear to behave similarly. Other subtypes (the superficial
parosteal and periosteal osteosarcomas) are associated with a more indolent biologic
behavior and are more common in older patients.
Small cell osteosarcoma — Small cell osteosarcoma is noteworthy for the confusion
that may arise in its distinction from other "small round blue cell tumors" such as Ewing's
sarcoma by conventional light microscopy of hematoxylin and eosin (H&E) stained
sections [67] . Immunohistochemical staining, cytogenetics, and molecular genetic
studies may be required to establish the diagnosis [68,69] . (See "Treatment of the
Ewing's sarcoma family of tumors").
Telangiectatic osteosarcomas — Telangiectatic osteosarcomas are high-grade,
vascular tumors which contain little osteoid. Because of their purely lytic appearance on
plain radiographs, they can be confused with aneurysmal bone cysts or giant cell tumors
of bone. Grossly they appear as a "multicystic bag of blood", and a solid mass of tumor is
usually absent [66] . As a result, it may be difficult to obtain diagnostic tissue on biopsy.
Histologically, the minimal osteoid formation and numerous multinucleated giant cells are
reminiscent of a benign giant cell tumor of bone. However, the cells are highly
pleomorphic.
The age distribution and treatment are identical to classic high-grade osteosarcoma. The
response to chemotherapy and survival are similar to conventional osteosarcomas [70] .
Multifocal osteosarcoma — Rarely, patients present with multiple synchronous sites of
involvement at diagnosis, all of which resemble the primary tumor. It is difficult to
determine whether these represent synchronous multiple primary lesions or considered
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 110
metastases. Regardless of their designation, the prognosis is usually dismal. Multicentric
osteosarcoma may also be metachronous in that other bony lesions occur years after
treatment of the first.
Malignant fibrous histiocytoma — MFH of bone has an appearance similar to
osteosarcoma, but without osteoid production. Although they tend to have a lower rate of
tumor necrosis following induction chemotherapy, long-term survival rates are similar to
conventional osteosarcomas [71] .
Surface osteosarcomas — In contrast to these intramedullary variants, the surface
(also called juxtacortical) osteosarcomas differ with respect to prognosis and therapy.
These osteosarcomas include the parosteal and periosteal low-grade types, and the highgrade surface osteosarcomas [71,72] . Surgery alone is curative for the low-grade
varieties, as long as they do not enter the marrow cavity [73] .
• Parosteal osteosarcoma — The typical parosteal osteosarcoma is a surface lesion
composed of low-grade fibroblasts that produce woven or lamellar bone. It
occurs in an older age group than conventional intramedullary osteosarcoma,
usually between the ages of 20 and 40 years. The posterior aspect of the distal
femur is the most commonly involved site, but other long bones may be
affected. The tumor arises from the cortex as a broadly based lesion. With time,
however, this lesion may invade the cortex and enter the endosteal cavity.
Treatment is by surgical resection alone, with expected survival rates of 80 to
90 percent [74] .
• Periosteal osteosarcoma — Periosteal osteosarcoma (also called juxtacortical
chondrosarcoma) is a moderate-grade, chondroblastic surface lesion frequently
located in the proximal tibia, which has the same age distribution as
conventional intramedullary osteosarcoma (show figure 3). The likelihood of
metastases is greater than that for the low-grade parosteal tumors, but lower
than the classic intramedullary osteosarcoma. The benefit of adjuvant
chemotherapy is less clear for periosteal osteosarcomas, but is recommended in
most centers because of the estimated 20 percent metastatic rate.
• High-grade juxtacortical osteosarcoma — Conventional high-grade osteosarcomas
may also develop on the surface of the bone, where they may be confused with
parosteal or periosteal osteosarcoma. They are treated similar to conventional
intramedullary osteosarcomas.
• Osteosarcoma of the jaw — Another distinct variant is osteosarcoma of the jaw,
which tends to occur in older patients, has an indolent course, and is more often
associated with local recurrences than with distant metastases.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 111
• Extraosseous osteosarcomas — Extraosseous osteosarcomas, usually involving
the soft tissues, are rarely encountered, and usually occur in the setting of prior
radiation exposure [75] .
GRAPHICS
Bone cancer age-specific incidence rates by histology, all races, both sexes,
SEER 1976-84 and 1986-94 combined
Data from: Gurney, JG, Swenson, AR, Bulterys, M. Malignant bone tumors. In: Cancer Incidence and
Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Ries, LAG, Smith,
MA, Gurney, JG, et al. (Eds), National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda,
MD 1999. p.101.
Periosteal osteosarcoma involving femoral diaphysis in 14-year-old boy who
presented with painful thigh mass
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 112
(A) Anteroposterior radiograph of femur shows cortical thickening (with Codman triangles [solid
arrows] superiorly and inferiorly) that is eroded by a broad-based soft-tissue mass, with
involvement of the underlying preexisting cortex (open arrow). Perpendicular periosteal reaction
extends into the soft-tissue mass (arrowheads). (B) Bone scintigram (anterior projection) shows
marked and eccentric increased radionuclide uptake (*). (C) Coronal T1-weighted MR image
(650/17) also shows thickened cortex, which is extrinsically eroded centrally (r) by the broadbased intermediate-signal-intensity soft-tissue mass (m). The marrow shows focal areas of
decreased signal intensity (arrows) that are separated from the soft-tissue mass by normal
intervening cortex. Reproduced with permission from: Murphey, MD, Robbin, MR, McRae, GA, et al. The
many faces of osteosarcoma. Radiographics 1997; 17:1205. Copyright © Radiological Society of North
America.
Components of a long bone
The primary ossification center, the epiphysis, consists of the articular cartilage and the end of the
long bone. The physis is the cartilaginous plate, commonly referred to as the growth plate, that is
located between the epiphysis and the metaphysis.
Radiographs (posteroanterior [A] and lateral [B] projections) of a conventional
osteosarcoma involving the distal femur and extending up the shaft
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 113
The tumor demonstrates a mixed lytic and sclerotic appearance, a soft tissue mass with ossification
apparent in the soft tissue (red arrow), periosteal reaction and the formation of Codman's triangle
proximally (white arrow). Reproduced with permission from: Link, MP, Gebhardt, MC, Meyers, PA.
Osteosarcoma. In: Principles and practice of pediatric oncology, 4th ed, Pizzo, PA, Poplack, DG (Eds),
Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2002. p.1056. Copyright © 2002 Lippincott Williams and
Wilkins.
Classification of primary malignant bone tumors
I. Osteosarcoma
A. Intramedullary high grade (conventional)
1. Osteoblastic
2. Chondroblastic
3. Fibroblastic
4. Mixed
5. Small cell
6. Other (telangiectatic, epithelioid, chondromyxoid fibroma-like,chondroblastoma-like, osteoblastomalike, giant cell rich)
B. Intramedullary low grade
C. Juxtacortical high grade (high grade surface osteosarcoma)
D. Justacortical intermediate grade chondroblastic (periosteal osteosarcoma)
E. Juxtacortical low grade (parosteal osteosarcoma)
II. Chondrosarcoma
A. Intramedullary
1.
2.
3.
4.
Conventional (hyaline/myxoid)
Clear cell
Dedifferentiated
Mesenchymal
B. Juxtacortical
III. Primitive neuroectodermal tumor/Ewing's sarcoma
IV. Angiosarcoma
A. Conventional
B. Epithelioid hemangioendothelioma
V. Fibrosarcoma/malignant fibrous histiocytoma
VI. Chordoma
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 114
A. Conventional
B. Dedifferentiated
VII. Adamantinoma
A. Conventional
B. Well differentiated-osteofibrosis dysplasia-like
VIII. Other
A. Liposarcoma
B. Leiomyosarcoma
C. Malignant peripheral nerve sheath tumor
D. Rhabdomyosarcoma
E. Malignant mesenchymoma
F. Malignant hemangiopericytoma
G. Sarcoma, NOS*; primary malignant lymphoma; and multiple myeloma are not
included
* NOS, not otherwise specified.
Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The
original source for this material is the AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) published by
Springer-Verlag New York, Inc.
LES TUMEURS OSSEUSES
Bénigne: ostéome ostéoïde
Maligne:
- souvent au niveau du membre inférieur
- douleurs, métastases
sarcome de Ewing:
ostéosarcome
Prof O Battisti, oncologie
S’accompagne volontiers d’une tumeur des masses molles
17
Prof O Battisti, oncologie
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
17
Page 115
LES TUMEURS ABDOMINALES.
I - LES NEUROBLASTOMES
1 - Anatomie pathologique
2 - Le diagnostic
3 - le bilan
4 - Le traitement
II - LES TUMEURS DU REIN
A - Le néphroblastome
1 - Anatomie pathologique
2 - Le diagnostic
3 - Le bilan d'extension
4 - Le traitement
B - Les autres tumeurs du rein
III - LES AUTRES TUMEURS ABDOMINALES
A - Les tumeurs du foie
B - Les tumeurs de la surrénale
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 116
Les tumeurs abdominales de l'enfant sont pratiquement toutes malignes. Trois d'entre elles
sont fréquentes, le neuroblastome, le néphroblastome et le lymphome, ce dernier n'étant pas
chirurgical. Quelles que soient les circonstances de découverte, la démarche diagnostique est
identique. On demande une échographie, qui sera complétée par une tomodensitométrie et le
dosage des marqueurs tumoraux.
Dans les cas douteux, une ponction biopsie à l'aiguille fine peut se justifier, mais il n'y a pas
de place pour une laparotomie exploratrice. Le traitement vise non seulement à guérir ces
enfants, mais à le faire avec le minimum de séquelles. C'est la raison pour laquelle, il faut
moduler les divers traitements efficaces, chimiothérapie, chirurgie, et à un moindre degré
radiothérapie. Enfin il faut savoir qu'on observe de plus en plus souvent des néo-tumeurs,
induites par la chimiothérapie.
I - LES NEUROBLASTOMES
LE NEUROBLASTOME
Symptômes liées aux métastases:hépatomégalie, douleurs
osseuses, nodules sous-cutanés, exophtalmie, adénopathies,
boîterie, paraplégie, perte de poids, pâleur
Imagerie..
Biologie: dosage des catécholamines urinaires ( VMA, HVA
)
Marqueurs: NSE, MIBG radioactif
Prof O Battisti, oncologie
Masse abdominale ou le long de la chaîne sympathique
14
Prof O Battisti, oncologie
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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IMAGES DE NEUROBLASTOMES
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15
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15
LES TUMEURS DE LA CRÊTE
NEURALE
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10
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10
Ce sont des tumeurs embryonnaires malignes du tissu sympathique, se développant aux
dépens de la crête neurale, et pouvant siéger de la région cervicale au petit bassin. La
localisation abdominale est la plus fréquente.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 118
Le neuroblastome se voit dans un cas pour dix mille naissances, 95 % se voient avant l'âge de
8 ans, 50 % autour de l'âge de 2 ans. Près de 60% sont métastatiques au diagnostic.
1 - Anatomie pathologique
a) macroscopique.
Habituellement la tumeur principale est mal limitée, infiltrante et il peut être difficile de
différencier tumeur principale et adénopathies. C'est surtout dans les formes néonatales que la
tumeur est bien limitée, encapsulée, mollasse et d'exérèse habituellement facile.
La localisation, elle peut être latérale ou centrale.
1 - Latérale, la tumeur peut siéger dans la loge surrénalienne, l'exérèse est rarement difficile,
les ganglions sont latéro-aortiques ou latéro-caves. Différentes sont les localisations sus
rénales, habituellement au niveau des splanchniques dont l'exérèse est plus difficile, et dont
les adénopathies peuvent être médiastinales. Des neuroblastomes péri-vasculaires développés
aux dépens du sympathique péri-artériel rénal, nécessitent une dissection des pédicules
rénaux. La localisation sous rénale, lombaire, rétro-psoïque est d'exérèse facile, mais peut
s'accompagner d'un prolongement au niveau d'un trou de conjugaison. D'autre part il faut
quelquefois passer à travers le psoas pour mettre en évidence une petite tumeur.
2 - La localisation centrale péri-vasculaire, développée aux dépens du sympathique périaortique est d'exérèse difficile lorsque la tumeur est au contact de l'artère mésentérique
supérieure, du tronc coeliaque et de l'origine de la veine porte. Par contre pour les tumeurs
siégeant sous l'implantation de la mésentérique supérieure, l'exérèse est rarement difficile.
b) microscopique
Il s'agit d'une tumeur ayant une architecture lobulée, avec des cellules de petite taille, un
noyau arrondi. Ces cellules peuvent se grouper en rosette ; lorsqu'elles sont bien différenciées,
on peut arriver au ganglioneuroblastome en sachant qu'il n'y a pas de relation évidente entre
cette dernière tumeur et le ganglioneurome qui est une lésion bénigne. Histologiquement
SHIMADA a montré que chez les enfants entre 1 an 1/2 et 5 ans, les meilleurs cas sont les
formes les plus différenciées avec un index mitotique faible. Avant 1 an 1/2 l'index mitotique
élevé est de mauvais pronostic, après 5 ans on ne peut établir d'histo-pronostic.
2 - Le diagnostic
a) les signes révélateurs
Le diagnostic peut être fait dès la période anténatale, à partir de la 29e semaine d'aménorrhée.
L'échographie montrant une lésion surrénalienne, qui peut être kystique ou solide. Le
diagnostic est celui du néphrome mésoblastique et de certaines hémorragies surrénaliennes
foetales, mais en fait ces dernières surviennent souvent sur un neuroblastome in situ. Ces
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 119
neuroblastomes foetaux peuvent métastaser in utéro, sur le foie et le placenta. Ils peuvent
s'accompagner d'une augmentation des catécholamines chez la mère. C'est dans ces cas qu'on
peut observer des hypertensions maternelles et des syndromes pré-éclampsiques. La conduite
à tenir en prénatal dépend de l'existence ou non d'une hypertension ou d'un syndrome préeclampsique, de l'âge au diagnostic, de l'existence ou non de signes indirects d'immaturité
pulmonaire.
Le signe révélateur habituel est la découverte d'une masse abdominale, dure, souvent
irrégulière, parfois très volumineuse, et surtout fixée. Il est plus rare que le diagnostic soit fait
devant un tableau de compression médullaire, en rapport avec une tumeur en sablier, enfin il
n'est pas exceptionnel que le neuroblastome soit découvert à l'occasion de métastases, soient
douleurs osseuses, soit syndrome
d'HUTCHINSON lié à des métastases orbitaires, soit syndrome de PEPPER qui se voit chez
le nourrisson réalisant un gros foie, quelquefois énorme, mais parfaitement lisse. Il est rare
que le neuroblastome soit révélé par une diarrhée motrice en rapport avec une hypersécrétion
de VIP ou par un syndrome occulo-cérébello-myoclonique.
b) L'imagerie : l'échographie montre une masse plus ou moins bien limitée, solide, ses
rapports avec les organes du voisinage sont mieux visualisés par la tomodensitométrie. La
tumeur présente des calcifications 8 fois sur 10, est de siège postérieur, refoule les organes de
voisinage, peut envahir un ou plusieurs trous de conjugaison. Les formes pseudo-kystiques
sont rares, elles se voient surtout à la période néonatale. L'existence à l'intérieur de ces kystes
de cloisons et de zones charnues doit permettre d'éliminer l'hématome surrénalien, qui est
habituellement bilatéral, et survient dans un contexte particulier. Il faut savoir qu'un
hématome unilatéral de la surrénale peut avoir un aspect pseudo-kystique et être en rapport
avec un neuroblastome in situ. Le diagnostic est d'autant plus difficile, que ces formes
sont peu sécrétantes.
c) Le diagnostic biologique : l'élévation des catécholamine urinaires, VMA-HVA et
Dopamine, se voient dans 95 % des neuroblastomes (les normes dépendent de chaque
laboratoire). Ainsi l'imagerie et les marqueurs tumoraux permettent de faire le diagnostic dans
l'immense majorité des cas. Dans certains cas douteux, la scintigraphie à la MIBG peut
confirmer le diagnostic et mettre en évidence des métastases. Les cellules neuroblastiques
vont incorporer la Méta Iodo Benzyl Guanidine qui sera marquée à l'iode radio actif, ce qui
fait qu'on aura une hyperfixation au niveau de la tumeur principale et des éventuelles
métastases. Cette scintigraphie est positive 9 fois sur 10.
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C'est seulement lorsque les marqueurs et la scintigraphie à la MIBG sont négatifs qu'on pourra
être amené à faire une ponction biopsie à l'aiguille fine.
3 - le bilan
L'imagerie, en particulier le scanner, va préciser la taille maximum de la tumeur, sa
localisation par rapport à la ligne médiane, mais surtout ses rapports avec les gros vaisseaux.
Il est exceptionnel que le neuroblastome soit parfaitement bien limité. Il est difficile de savoir
en pré-opératoire et quelles que soient les données de l'imagerie, s'il existe un plan de clivage
entre tumeur et gros vaisseaux. L'élément essentiel est le rapport avec les zones dangereuses,
tronc coeliaque, mésentérique supérieure, artères rénales.
L'imagerie recherche aussi les adénopathies satellites mais en dehors de l'existence de
ganglions calcifiés, il est difficile de savoir si une adénopathie est pathologique ou non. Pour
les tumeurs très postérieures il faut rechercher les rapports avec les trous de conjugaison et
éventuellement un prolongement intra-canalaire, qui peut nécessiter une IRM. Les métastases
médullaires sont recherchées en faisant des myélogrammes dans au moins dix sites, et des
biopsies médullaires dans deux endroits différents, les métastases osseuses sont surtout
recherchées par la scintigraphie à la MIBG. Les métastases hépatiques par l'échographie et le
scanner, enfin il existe des métastases sous cutanées.
Des études biologiques et génétiques seront faites après biopsie, ou après exérèse de la
tumeur. On insiste surtout sur l'intérêt pronostique de l'amplification du Proto oncogène Nmyc. Au terme de ce bilan on peut faire une classification de la tumeur, à un stade purement
clinique. (tableau)
4 - Le traitement
a) les moyens thérapeutiques
1 - la chimiothérapie : les produits utilisés sont cyclophosphamide, Doxorubicine, Vincristine,
Cysplatine, Peptichimio... Les associations dépendent des divers protocoles utilisés. En gros
on différencie, la chimiothérapie conventionnelle qui va associer trois à quatre drogues à des
doses normales, de la chimiothérapie lourde, qui consiste à utiliser de hautes doses de
chimiothérapie sous couvert d'une autogreffe de moelle.
2 - la chirurgie, a trois objectifs, faire une exérèse complète de la tumeur principale et des
adénopathies. Eviter une mutilation, en particulier une néphrectomie, faire un bilan rigoureux
qui permettra de définir le traitement post-opératoire. Pour apprécier la qualité de l'exérèse il
peut être utile d'utiliser la MIBG en per-opératoire, ce qui permet d'être sûr en fin
d'intervention qu'il ne reste plus de territoire fixant cette dernière.
La voie d'abord, nous préférons une voie transversale, pouvant être agrandie en
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thoracophrénolaparotomie. Dans un premier temps on va aborder les gros vaisseaux, si ceuxci peuvent être facilement disséqués, l'exérèse de la tumeur ne présentera pas de difficultés
particulières, sauf pour les tumeurs qui sont proches du pédicule rénal, Si l'abord des gros
vaisseaux est impossible dans un premier temps, on mobilise au maximum la tumeur, de
façon à aborder dans un dernier temps les zones le plus dangereuses, afin de pouvoir faire une
exérèse rapide de la tumeur, si survient un incident hémorragique.
Dans les tumeurs rétropsoïques, envahissant les trous de conjugaison, l'exérèse du
prolongement est facilité par l'utilisation du bistouri à ultra-son, mais il faudra se méfier des
brèches méningées. Lorsqu'existe une tumeur en sablier, il nous parait préférable de faire la
laminectomie et l'exérèse de la partie antérieure de la tumeur au cours du même temps
opératoire.
Ainsi c'est après l'intervention et avec les données de l'anatomopathologie qu'on peut faire la
classification post-opératoire du neuroblastome. De multiples classifications ont été utilisées,
ce qui embrouille singulièrement le problème, d'autant qu'à un moment donné on a considéré
que l'exérèse complète de la tumeur était indispensable, et qu'aujourd'hui il semble qu'une
exérèse même incomplète puisse être largement suffisante. En fait on ne peut pas répondre
précisément à ces questions, et dans le doute, mieux vaut faire une exérèse complète, à
condition de ne pas faire courir de risques au malade.
3 - la radiothérapie, cette dernière est moins utilisée aujourd'hui, elle va laisser des séquelles,
d'autant que l'enfant est plus jeune. Elle est habituellement utilisée lorsque persiste un reliquat
tumoral important, après exérèse de la tumeur principale.
b) Les indications
Chez l'enfant de moins d'un an, le pronostic est meilleur, et la chimiothérapie étant
d'utilisation plus difficile, on aura tendance à être beaucoup plus chirurgical d'emblée.
1 - les tumeurs non métastatiques
Quel que soit le stade clinique, la chirurgie d'emblée doit toujours se discuter. A l'heure
actuelle des études sont faites afin de savoir quels sont les moyens d'imagerie qui permettent
de prévoir une exérèse complète et facile. En gros la chirurgie n'a de sens d'emblée que si on
est sûr de faire une exérèse complète et sans risque. Ceci est toujours le cas dans les stades I,
de la classification TNM, également dans les stades II, sauf lorsque la tumeur siège au contact
du tronc coeliaque de la mésentérique supérieure ou des artères rénales. Dans les stades III, en
dehors des tumeurs d'implantation latérale et qui seront simplement au contact des vaisseaux,
mais sans les déborder, il n'y a pas d'indication à une chirurgie d'emblée. Dans ces cas la
chirurgie surviendra après chimiothérapie.
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Ainsi dans les stades III après chimiothérapie première, 4 fois sur 10 l'exérèse est considérée
comme macroscopiquement complète, mais la moitié seulement de ces exérèses sont
microscopiquement complètes. 4 fois sur 10 l'exérèse est incomplète, entre 75 et 95 % de la
masse tumorale. Enfin 2 fois sur 10 il y a une simple biopsie. Dans ces derniers cas il est
indispensable de modifier la chimiothérapie et de réintervenir pour faire l'exérèse de la
tumeur, en effet il n'y a pas de guérison dans les neuroblastomes qui ont été laissés en place.
Le traitement post-opératoire dans les stades I, la chirurgie seule suffit. Dans les stades II la
chimiothérapie se justifie lorsqu'il y a eu une rupture per-opératoire de la tumeur, des
ganglions envahis, une amplification de N-myc, une délétion du bras court du chromosome
1p, une absence d'expression du proto-oncogène trk. Enfin dans les stades III en dehors de la
chimiothérapie, la radiothérapie peut se discuter lorsqu'on laisse un reliquat tumoral
macroscopique.
2 - les tumeurs métastatiques
1 - dans les stades IV S, on sait que ceux-ci peuvent regresser spontanément, on va donc se
donner un délai de surveillance de trois semaines, pendant lesquelles le nourrisson est
surveillé cliniquement, biologiquement et échographiquement. Si il y a une régression des
métastases, la chirurgie sur la tumeur primitive a lieu vers le 6e mois. S'il y a une aggravation
de celle-ci, ou si au départ existait des signes de gravité liés à la compression, on fait une
chimiothérapie de première ligne. Si cette dernière est inefficace sur le foie, il sera envisagé
soit une radiothérapie, soit éventuellement la chirurgie pour faire une hernie ventrale, ce qui
est tout à fait exceptionnel.
Si cette chimiothérapie est inefficace sur les autres métastases on utilise une chimiothérapie
de deuxième ligne.
2 - Dans les stades IV, dans un premier temps on fait une chimiothérapie conventionnelle, ce
qui permet une stabilisation des métastases, dans 6 cas sur 10. On intervient alors pour faire
l'exérèse de la tumeur primitive, et la consolidation est obtenue par chimiothérapie lourde et
greffe de moelle.
3 - Le pronostic. Dans les stades I (TNM), la survie à 3 ans est de l'ordre de 95 à 100 %. Dans
les stades II est est de 85 à 95 %, dans les stades III de 65 à 85 %. Dans les stades IV, après
l'âge de un an, la survie sans tumeur après deux ans est de 50 %, chez les enfants de moins
d'un an de 40 à 70 %, enfin dans les stades IV S, la survie est de 60 à 80 %.
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II - LES TUMEURS DU REIN
A - Le néphroblastome
LE NÉPHROBLASTOME
= TUMEUR DE WILMS
Locus responsable sur le chromosome 11
Attention à l’aniridie
Clinique la plus fréquente: Masse abdominale < 5 ans
Prof O Battisti, oncologie
Parfois: douleur abdominale, hématurie, perte de l’appétit,
hypertension
Traitement < 6 mois: chirurgie puis chimiothérapie
Traitement > 6 mois: chimiothérapie puis chirurgie
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Prof O Battisti, oncologie
16
Tumeur maligne embryonnaire, c'est de loin la plus fréquente. On observe un à deux
nouveaux néphroblastomes par an dans une population d'un million d'habitants. Cette tumeur
touche les enfants de 1 à 5 ans, avec un maximum vers l'âge de 3 ans 1/2. Il existe un certain
nombre de population à risque.
Les enfants porteurs d'une hémi-hypertrophie corporelle, d'un syndrome de Wiedemann
Beckwith, d'une aniridie qui est associée à une délétion du bras court du chromosome 11 p 13,
pouvant rentrer dans le cadre d'une association WAGR (Wilms, aniridie, malformation
génito-urinaire et retard mental) ou un syndrôme de Drash avec ambiguïté sexuelle et
glomérulopathie. Chez ces enfants, la surveillance devra être très attentive, entre l'âge de 1 et
5 ans. Cette surveillance sera essentiellement clinique.
1 - Anatomie pathologique
a) macroscopique :
Il s'agit de tumeurs souvent très volumineuses, d'apparition explosive, très fragile avant toute
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chimiothérapie. Ces tumeurs sont habituellement parfaitement bien limitées par une pseudocapsule qui la sépare du parenchyme rénal sain, ce qui permet de réaliser des tumorectomies
dans certains cas particuliers. Habituellement il s'agit de tumeurs uniques, mais dans quelques
cas on peut observer des néphroblastomes multiples, se développant sur des îlots de
néphroblastomatose, et ces formes se voient souvent dans les stade V. Après chimiothérapie la
tumeur se modifie, diminue de volume, peut devenir nécrotique et pseudo-kystique, les
risques de rupture sont alors infiniment moins importants.
b) microscopique :
Ces tumeurs ont une triple composante, blastémateuse, composée de cellules indifférenciées,
épithéliale, qui simulent la néphrogénèse normale et enfin le stroma, comprenant des cellules
indifférenciées, du muscle strié, du cartilage, de l'os, etc....Ces trois composants sont ou non
tous présents dans les néphroblastomes. Sur le plan pronostic on différencie trois types de
néphroblastomes, les formes favorables qui sont multi-kystiques, avec des structures
fibroadénomateuses, les formes épithéliales hautement différenciées, enfin le néphrome
mésoblastique y est inclus, bien qu'il ne s'agisse pas réellement d'un néphroblastome. Les
formes intermédiaires : néphroblastome blastémateux, néphroblastome mésenchymateux et
néphroblastome où le contingent épithélial est peu différencié. Enfin les formes défavorables,
néphroblastome anaplasique, ou avec un stroma sarcomateux, enfin le sarcome
à cellules claires du rein qui là encore n'est pas réellement un néphroblastome.
Les néphroblastomatoses se présentent sous deux aspects, les néphroblastomatoses nodulaires
multi-focales, caractérisées par plusieurs petits nodules sous capsulaires, à partir desquels
peuvent apparaître des néphroblastomes. C'est dans ces cas qu'on observe les néphroblastomes
multi-centriques et surtout les néphroblastomes bilatéraux. Il faut savoir que ces lésions sont
très fréquentes dans les autopsies néonatales et qu'elles disparaissent avec l'âge. A l'opposé la
néphroblastomatose sous corticale, diffuse, bilatérale, réalise deux gros reins, décelables dès
la période néonatale, avec une véritable coque de néphroblastomatose, à partir de laquelle
peuvent se développer des néphroblastomes qui après chirurgie ont une fâcheuse tendance à
récidiver.
2 - Le diagnostic
1 - cliniquement : les circonstances de découverte sont univoques, c'est pratiquement toujours
devant l'apparition d'une augmentation de volume de l'abdomen très rapide que sera évoqué le
diagnostic. A l'examen on découvre une tumeur ferme, lisse, indolore, plus ou moins mobile,
il est rare que le diagnostic soit évoqué devant une hématurie, quelquefois c'est dans le cadre
de l'urgence qu'une anémie d'apparition rapide, en rapport avec une hémorragie intra tumorale
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
Page 125
fera évoquer le diagnostic. Il est également très rare que ce soit devant une rupture tumorale,
en particulier traumatique, que le diagnostic soit fait. Si la rupture est postérieure,
rétropéritonéale, il faut tout faire pour éviter d'opérer l'enfant en urgence, se mettre dans la
situation de pouvoir faire une chimiothérapie et de l'opérer à froid dans des conditions
normales. Ceci peut être impossible lorsque la rupture est intra péritonéale, mais là
encore il faut tout faire pour éviter d'intervenir en catastrophe, et c'est seulement lorsque le
pronostic vital immédiat est en jeu que cet acte se justifie.
2 - l'imagerie : l'échographie, met en évidence une masse solide, volumineuse, intra-rénale. La
tomodensitométrie abdominale (uroscanner) confirme les données de l'échographie. On
demande un cliché de face de façon à éliminer une éventuelle duplicité de la voie excrétrice.
Les marqueurs biologiques VMA-HVA-Dopamine sont demandés afin d'éliminer un
neuroblastome, de même que les fétuines qui élimineront un exceptionnel tératome intra
rénal. En fonction de la clinique, de l'imagerie et de la négativité des marqueurs, le diagnostic
de néphroblastome est fait. On commence le traitement sans avoir de confirmation
histologique dans la majorité des cas, tout du moins dans le protocole européen. C'est
seulement dans les cas douteux, c'est à dire découverte d'une petite tumeur pouvant
faire évoquer une lésion bénigne, ou découverte d'une tumeur rénale c hez un enfant de plus
de 7 ans, faisant évoquer l'adénocarcinome, que l'on sera amené à faire une ponction biopsie à
l'aiguille fine.
L'attitude de commencer la chimiothérapie sans avoir de confirmation histologique, présente
un certain nombre d'inconvénients. Risque de faire une chimiothérapie chez des enfants
n'ayant pas de néphroblastome, risque d'avoir une nécrose complète de la tumeur, sans
histologie, il faut cependant savoir que la chimiothérapie actuelle fait courir peu de risque et
que les erreurs de diagnostic sont inférieures à 10 %.
3 - Le bilan d'extension
1) l'âge du malade joue un rôle dans le pronostic. En fait autrefois, les néphroblastomes chez
l'enfant de moins de 2 ans, étaient de bien meilleur pronostic, aujourd'hui l'utilisation
systématique de la chimiothérapie fait qu'il y a peu de différence. Il faut individualiser le
nourrisson de moins de six mois, qui présente souvent un néphrome mésoblastique ou tumeur
de Bolande. Cette dernière est une tumeur bénigne, à développement intra rénal, pouvant être
très volumineuse. Des récidives et des métastases ont pu se voir, mais surtout chez des enfants
de plus de six mois. Cependant même avant l'âge de 6 mois existent d'authentiques
néphroblastomes qui sont en général des formes d'histologie favorable.
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2) le bilan d'extension, loco-régional : le volume tumoral est apprécié par échographie dans
les trois dimensions ce qui permet de surveiller la fonte tumorale sous chimiothérapie. La
recherche d'adénopathies est faite au mieux à la tomodensitométrie, mais il est impossible à
l'imagerie de savoir si les ganglions sont envahis ou s'il s'agit de simples ganglions de stase.
L'envahissement des organes de voisinage est rare. On peut cependant voir surtout en cas de
rupture rétro péritonéale, un envahissement postérieur, du psoas, du diaphragme, qui
complique peu l'intervention. De même l'envahissement du foie droit n'est pas exceptionnel
dans les néphroblastomes polaires supérieurs. Il sera visible au scanner et peut nécessiter des
hépatectomies atypiques. Par contre l'envahissement du colon, du duodénum, du
pancréas, et de la rate sont exceptionnels et dans notre expérience nous ne les avons vus que
lors de réintervention, alors que l'exérèse initiale avait été incomplète. Une thrombose de la
veine rénale et de la veine cave sera décelée à l'échographie. Il faut différencier d'un côté les
thrombus cruoriques, dont l'exérèse ne pose pas de problème particulier, et les véritables
envahissement tumoraux de la veine rénale ou de la veine cave qui nécessitent une exérèse.
Une extension jusqu'aux cavités cardiaques peut nécessiter une chirurgie à deux équipes, dont
une à coeur ouvert, afin de faire une exérèse craniocaudale du thrombus.
3) Le néphrobastome bilatéral : Le diagnostic en est toujours fait en pré-opératoire, dans les
formes synchrones, par l'échographie et la tomodensitométrie. Il faut prévoir ici les
possibilités de chirurgie conservatrice, donc savoir pour chaque rein qu'elle est la quantité de
parenchyme sain, préciser le siège de la ou des éventuelles tumeurs. Les tumeurs polaires sont
d'exérèse facile, les tumeurs centrales touchent habituellement une hémi-valve du rein soit
antérieur, soit postérieur, et permettent également une chirurgie conservatrice. Il faudra donc
dans le cadre du bilan, préciser le siège de la tumeur dans les trois plans de l'espace. Ceci peut
être réalisé par le scanner après reconstruction, ou par l'IRM.
4) La recherche de métastases : Les métastases au diagnostic se voit seulement dans 10 % des
cas. Elles sont de siège pulmonaire, décelées sur la radio standard, ou hépatiques, visibles à
l'échographie ou au scanner. Les métastases osseuses et cérébrales se voient essentiellement
dans les sarcomes à cellules claires.
5) Les formes particulières : Les formes avec hypertension artérielle. Cette dernière peut être
liée à une sécrétion de rénine par la tumeur. L'hypertension disparaît après ablation de la
tumeur, mais peut réapparaître en cas de métastase ou de récidive. Dans d'autres cas
l'hypertension est liée à la compression des pédicules par la tumeur elle-même et disparaîtra
également, après exérèse. Enfin certaines formes, en particulier rhabdoïdes, peuvent
s'accompagner d'une hypercalcémie qui peut être grave.
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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Au total au terme de ce bilan, on va se trouver devant plusieurs types de situation, les
néphroblastomes métastatiques d'emblée et les néphroblastomes bilatéraux qui impliquent une
chimiothérapie particulière. La tumeur rénale chez le nourrisson de moins de 6 Mois, trois
fois sur 10 il s'agit d'une tumeur de Bolande, on envisage donc dans ces cas là la chirurgie
première. De la même manière dans les cas exceptionnels ou malgré la ponction biopsie à
l'aiguille fine, le diagnostic ne peut pas être affirmé, on envisage également la chirurgie
d'emblée. Enfin dans tous les autres cas, qui sont la majorité, c'est la chimiothérapie qui
commencera le traitement.
4 - Le traitement
a) les moyens
1 - Chimiothérapie : les drogues utilisées sont Actinomycine, Vincristine, Epirubicine,
Ifosfamide, Etoposide et Carboplatine. Les associations, les doses et le nombre des cures
dépendent des protocoles.
Les objectifs de la chimiothérapie sont de diminuer le nombre de stades élevés, de faciliter la
chirurgie en diminuant le volume de la tumeur, le nombre du rupture et le nombre de
métastases.
2 - La chirurgie : la néphrectomie totale élargie est le traitement habituel, elle se fait par une
incision transversale, transpéritonéale. Dans un premier temps on aborde les gros vaisseaux
aorte et veine cave, il est rare qu'on puisse contrôler d'emblée le pédicule rénal, dans
beaucoup de néphrobastomes qui sont volumineux, il faut dans un premier temps libérer
complètement la tumeur, avant d'aborder le pédicule. Cette libération se fait en passant au
large lorsqu'existent des zones suspectes, sans hésiter à enlever une pastille de diaphragme ou
de psoas. Les ganglions du pédicule rénal seront enlevés avec la tumeur. Après la
néphrectomie on explore les ganglions aortico caves en enlevant tous ceux qui paraissent
pathologiques. La ligature de l'artère rénale est le premier temps pédiculaire, car la ligature
première de la veine risque d'aboutir à une augmentation de volume brutale de la tumeur. Les
seuls cas difficiles sont représentés par les tumeurs polaires supérieures droites, envahissant le
foie, associées à une thrombose de la veine cave et à de volumineuses adénopathies
inter-aortico-caves empêchant l'abord premier de l'artère rénale. Dans ces cas l'embolisation
de l'artère rénale peut être utile.
L'uretère est contrôlé en premier dans les formes hématuriques et est recoupé jusqu'à la
vessie.
La chirurgie conservatrice se justifie dans les néphroblastomes sur rein unique et dans les
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néphroblastomes bilatéraux. Dans ce dernier cas nous la faisons en deux temps, car la
dissection longue du pédicule peut aboutir à un spasme de l'artère rénale, à une ischémie
chaude et à une perte du rein dont on ne se rend pas compte en per-opératoire. Nous faisons
donc la néphrectomie partielle la plus facile dans un premier temps, une urographie au 5e, 6e
jour, et le côté le plus difficile est abordé vers le 8e jour, en essayant là encore d'être
conservateur. Cette chirurgie exige une grande voie d'abord, afin d'éviter la traction sur les
pédicules. Tous les pédicules vasculaires sont disséqués, l'artériographie nous parait inutile.
Une fois l'hémostase faite, le parenchyme rénal est sectionné, à la fois de dehors en
dedans et de dedans en dehors, c'est à dire à partir des calices. Les tumeurs polaires sont
d'exérèse facile,mais on peut être aussi conservateur dans les tumeurs centrales, car souvent
elles n'occupent qu'une hémi-valve antérieure ou postérieure du rein, et le plan de clivage est
le plan caliciel.
3 - la radiothérapie : le néphroblastome est une tumeur radio curable, mais la radiothérapie,
surtout chez le petit enfant, entraine des séquelles importantes, c'est la raison pour laquelle
elle est de moins en moins utilisée. Ces séquelles sont osseuses, en particulier rachidiennes,
digestives, hépatiques, et ovariennes.
b) les indications
C'est une fois la chirurgie réalisée qu'on pourra établir le stade du néphroblastome (tableau).
Chez l'enfant de moins de six mois on intervient d'emblée. De même lorsque persiste un doute
Diagnostic. Pour les formes métastatiques d'emblée, la chimiothérapie commence en
associant Actinomycine, Vincristine et Epirubicine. Pour les stades V, des cures
d'Actinomycine, Vincristine sont faites jusqu'à leur effet maximum, de façon à pouvoir
réaliser une néphrectomie partielle bilatérale. Dans tous les autres cas, la chimiothérapie
comprend Actinomycine, Vincristine, et c'est après la chirurgie qu'on envisage la poursuite du
traitement. Dans les stades I d'histologie favorable, pas de traitement post-opératoire. En cas
d'histologie standard ou défavorable, on poursuit la chimiothérapie initiale. Dans
les stades II, d'histologie standard ou favorable, si les ganglions ne sont pas envahis on
poursuit la chimiothérapie en associant Epirubicine, si les ganglions sont envahis, même
traitement en associant la radiothérapie. Dans les stades II, d'histologie défavorable, on ajoute
Ifosfamide, Etoposide carboplatine et éventuellement radiothérapie. Les stades III sont traités
comme le stade II a histologie défavorable. Les stades IV nécessitent la poursuite de la
chimiothérapie initiale, avec radiothérapie et chirurgie en fonction des éléments locaux. Enfin
les stades V sont traités en fonction du stade local le plus élevé.
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LES RESULTATS :
La survie varie entre 58 % pour les stades IV et 93 % pour les stades I. Mais surtout il faut
différencier les formes d'histologie favorable où la survie est de plus de 80 %, des histologies
défavorables où la survie est de moins de 60%.
Les séquelles sont surtout rachidiennes pour des enfants qui étaient irradiés. Le problème de
la fonction à très long terme d'un rein unique n'est pas encore complètement réglé. Enfin il
faut souligner qu'il y a peu de deuxième tumeur chez des enfants traités pour néphroblastome.
B - Les autres tumeurs du rein
Parmi les tumeurs malignes, la plus fréquente est l'adénocarcinome qui se voit chez les
enfants de plus de 8 ans, s'accompagne très souvent d'un envahissement lymphatique et
nécessite la chirurgie d'emblée. D'autres tumeurs peuvent se voir, tumeurs neuro-épithéliales,
soit dans le cadre des PNET ou des neuroblastomes. Certains lymphomes à localisation
essentiellement rénale qui peuvent être de diagnostic difficile avec le néphroblastome, enfin
les tumeurs bénignes sont très rares, comme les hamartomes. Le diagnostic ne peut en être fait
que par l'histologie, soit après ponction à l'aiguille fine, soit après exérèse chirurgicale. La
possibilité de tumeur bénigne justifie à notre avis la ponction à l'aiguille fine dans toutes les
petites tumeurs où on peut envisager une chirurgie conservatrice.
III - LES AUTRES TUMEURS ABDOMINALES, elles sont rares.
A - Les tumeurs du foie :
LES TUMEURS HÉPATIQUES
Hémangiome
Hépatoblastome
Hépatocarcinome
Situations prédisposantes: ∑°Becwith-Wiedeman,
hépatite C
Marqueur: alpha-foetoprotéine
Traitement: chimiothérapie ( cisplatine et
doxorubicine ) + chirurgie
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Prof O Battisti, oncologie
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1 – Les tumeurs malignes : l'hépatoblastome se voit surtout chez le nourrisson de moins de 3
ans, l'hépatocarcinome chez l'enfant de plus de 10 ans. Ces tumeurs peuvent survenir sur des
terrains à risque, Wiedemann Beckwith, tyrosinose, glycogénose. Anatomiquement
l'hépatoblastome contient des dérivés du blastème, qui n'existent pas dans l'hépatocarcinome.
Le diagnostic est évoqué devant l'augmentation de volume de l'abdomen, l'échographie
montre l'existence d'une tumeur du foie, c'est seulement une amputation portale, ou un
envahissement des veines sus-hépatiques, qui permettent d'affirmer la malignité. La TDM
confirme les données de l'échographie, mais ce sont surtout les marqueurs biologiques c'est à
dire l'alpha foeto protéine sérique qui affirment la malignité. La seule difficulté
d'interprétation est dans les trois premiers mois de vie, où il y a une élévation importante de la
fétuine foetale, c'est la raison pour laquelle il faut faire deux dosages. C'est seulement dans les
cas où les fétuines sont négatives qu'on envisage une ponction biopsie à l'aiguille fine, à
condition d'avoir éliminé un hémangiome.
Le bilan tient compte de l'existence éventuelle de métastases, en particulier pulmonaires, de la
possibilité de tumeurs multi-focales et surtout de la localisation de la tumeur par rapport aux
grandes scissures du foie. Mais il faut savoir qu'aujourd'hui, avec l'efficacité de la
chimiothérapie, même une tumeur centrale peut bénéficier d'une exérèse en restant au proche
de la tumeur. Le traitement implique une chimiothérapie première, puis la chirurgie. Cette
dernière est considérablement facilitée par la chimiothérapie, qui non seulement diminue le
volume de la tumeur, mais modifie sa consistance. Il faut cependant savoir que dans certains
cas on peut être amené à envisager des hépatectomies élargies, qui peuvent être très
hémorragiques, en particulier lors de la section du parenchyme et on a préconisé soit le
clampage parenchymateux, soit le triple ou quadruple clampage.
2 - les tumeurs bénignes : il s'agit surtout d'angiomes, on différencie les formes solitaires,
tumeurs très vascularisées à l'écho-Doppler, avec un rehaussement périphérique après
injection au scanner. Toute biopsie est contre indiquée du fait des risques hémorragiques. Le
traitement de ces lésions n'est pas facile, car un certain nombre d'entre elles vont involuer
avec le temps, mais il y a des risques hémorragiques, c'est à dire que l'attitude dépend du siège
de la tumeur, soit exérèse, soit embolisation, soit éventuel traitement médical. L'angiome
multi-nodulaire diffus se voit à la période néonatale, réalise un gros foie soufflant, avec un
risque d'insuffisance cardiaque. L'embolisation peut être nécessaire. Des hamartomes solides
ou multi-kystiques peuvent justifier d'une exérèse, d'autant qu'il y a souvent un plan de
clivage entre la tumeur et le foie sain. Enfin on peut observer également chez l'enfant
des adénomes et des hyperplasies nodulaires focales.
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B - Les tumeurs de la surrénale :
1 - Le corticosurrénalome se révèle cliniquement, soit par un virilisme, soit par un syndrome
de Cushing. La tumeur est visible à l'échographie. Elle peut être quelquefois très volumineuse.
Le diagnostic de malignité est difficile à faire histologiquement, c'est la raison pour laquelle
l'aspect opératoire joue un rôle essentiel. Dans tous les cas on recherche des métastases
pulmonaires et hépatiques. Le traitement comprend la chimiothérapie par l'OP'DDD, soit
uniquement en post-opératoire, soit pré et post-opératoire.
2 - Le phéochromocytome se révèle par une hypertension. L'élévation des catécholamines va
nécessiter la scintigraphie à la MIBG qui permet de localiser la tumeur.
3 - Les tumeurs abdominales dans le cadre d'une maladie de Recklinghausen. on peut
observer des neurofibromes, rétropéritonéaux. L'attitude thérapeutique est difficile à définir, si
ces tumeurs sont symptomatiques, il faut les enlever, mais il faut savoir qu'elles peuvent être
multiples et d'exérèse difficile.
Si elles sont asymptotiques, l'exérèse ne se justifie que si elle peut être complète, afin d'éviter
la survenue d'un éventuel schwannosarcome.
4 - Les tératomes rétro péritonéaux, se présentent habituellement sous forme de tératomes
matures kystiques, qui sont souvent rétro aortiques, mais il peut s'agir de tératomes pluritissulaires.
Dans tous les cas l'élément essentiel est représenté par le dosage des marqueurs tumoraux,
alpha foetoprotéines et béta HCG, l'élévation des marqueurs affirme la malignité. Devant une
tumeur non secrétante, la chirurgie se justifie, si par contre on retrouve une tumeur secrétante,
la chimiothérapie a lieu d'emblée, et c'est en fin de celle-ci qu'on discute, s'il y a un résidu,
d'intervenir, pour en faire l'exérèse, s'il n'y a pas de résidu, de n'intervenir que si les
marqueurs sont toujours élevés.
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Prof O Battisti, oncologie
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Prof O Battisti, oncologie
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Classifications
NEPHROBLASTOMES
Stade I Tumeur limitée au rein, exérèse complète
Stade II Tumeur dépassant les limites du rein , exérèse complète
Stade III Exérèse incomplète
Rupture pré ou per-op
Localisations péritonéales
ganglions au delà du pédicule rénal
Stade IV Métastases
Stade V Tumeur bilatérale
NEUROBLASTOMES
Classification TNM
Préthérapeutique
T : T1 : < 5 cm T2> 5 cm >10 cm T3 > 10 cm T4multicentrique
N : N0 pas d'envahissement N1 envahis
M : M0 pas de métastases M1 métastases
Post chirurgie
PT1 Exérèse complète
PT3 a) résidus micro
b) résidus macro
c) simple biopsie
PN1 a) exérèse complète
b) exérèse incomplète .
NM
Stade I PT1 N0 M0
Stade II PT1 PN1 a M0
Stade III
A
PT3 a PN1 a M0
B PT1 PN1 b M0
PT3 a PN1 b M0
PT3 b Tout PN M0
PT3 c Tout PN M0
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Stade IV Tout T Tout N M1
IV s : Nourrisson < 1 an avec tumeur primitive stade I ou II et métastases hépatiques,
médullaires (moins
de 1O % de cellules envahies) sous cutanées mais non osseuses.
NEUROBLASTOMES
Classification INSS
T N Homolatéraux N Controlatéraux
Stade I Exérèse complète
ou microscopiquement
incomplète
N- NII
A
II B
Exérèse incomplète
exérèse complète
ou non
NN+
NNStade
III T. dépassant la
ligne médiane
non résécable
N + ou - N + ou toute tumeur Tout N N+
Stade IV METASTASES
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Lecture pour les curieux :
Assessment of the child with suspected cancer
INTRODUCTION AND OVERVIEW
Childhood cancer often is difficult to detect in its early stages because the associated signs
and symptoms are nonspecific, insidious in onset, and mimic more common disorders [1].
The time from onset of symptoms to diagnosis of pediatric cancer is variable and ranges from
a median time of 31 days for neuroblastoma to 136 days for Hodgkin lymphoma [2].
Primary practitioners have little experience in diagnosing childhood malignancies and may be
reluctant to consider the diagnosis because of the ominous implications. Nonetheless, whether
or not they express their concern, patients and parents often are worried about childhood
cancer, and the possibility of cancer should be discussed when the initial signs and symptoms
are suspicious [3].
Optimal treatment of childhood cancer requires a high level of suspicion by the primary care
practitioner and early referral to the pediatric oncologist. Early detection and treatment may
reduce disease-related morbidity and complications.
The following facts about childhood cancer set the stage for a discussion of issues
surrounding clinical assessment of the child with suspected cancer:
Although childhood cancers are rare events, they are the fourth leading cause of death in
individuals between 1 and 19 years of age in the United States after unintentional injury,
homicide, and suicide. Boys have significantly higher death rates than girls and adolescent
have significantly higher death rates than children.
Common sites include blood and bone marrow, brain, bone, lymph nodes, nervous system,
kidneys, and soft tissues (show table 1).
Five-year survival rates vary by site, but are approximately 71 percent when all sites of cancer
are considered [4]. Survival has increased over the past 15 years with a decrease in mortality
rate per one million population at or below 19 years of age of 34.2 to 27.3 between 1990 and
2004 [29].
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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At least 85 percent of pediatric cancers are associated with the presenting signs and symptoms
discussed in this topic review; the remaining 10 to 15 percent of tumors are associated with
unusual signs and symptoms and are more difficult to diagnose in the early stages [3].
Delays in diagnosis have been shown to be related to the child's age (older children are at a
higher risk for delay), type of cancer, presentation of symptoms, tumor site, cancer stage, and
first medical specialty consulted [30].
Although any type of cancer can develop in children of all ages, the frequency of particular
histologic types of cancer varies depending upon the age of the child (show table 1).
Neuroblastoma and Wilms' tumor, for example, occur most commonly in children between
birth and four years of age, whereas leukemia occurs most often in one- to four-year-old
children, and Ewing's sarcoma, Hodgkin lymphoma, and thyroid cancer are more common in
children older than 10 years of age [1]. (See appropriate topic reviews).
This topic review discusses the evaluation of children and adolescents who present with
common signs and symptoms that are suspicious for cancer. The evaluation and treatment of
specific malignancies are discussed separately. (See appropriate topic reviews).
GENERAL PRINCIPLES OF EVALUATION — Obtaining a detailed history is the first
step in evaluating the child with suspected cancer. Emphasis should be placed on the chief
complaint. Many of the symptoms that the general public associates with cancer are those that
occur with adult-onset malignancies (eg, a change in bowel or bladder habits, a sore that does
not heal, unusual bleeding or discharge, thickening or lump in the breast or elsewhere,
indigestion or difficulty swallowing, an obvious change in a wart or mole, and a nagging
cough or hoarseness). These complaints are unusual in children.
The following mnemonic was developed by the American Cancer Society to help clinicians
remember the early warning signs of childhood cancer [2]:
Continued, unexplained weight loss
Headaches with vomiting in the morning
Increased swelling or persistent pain in bones or joints, sometimes accompanied by limping
Lump or mass in abdomen, neck, or elsewhere
Development of a whitish appearance in the pupil of the eye or sudden changes in vision
Recurrent fevers not caused by infections
Excessive bruising or bleeding (often sudden)
Noticeable paleness or prolonged tiredness
In addition to these warning signs, early detection of childhood cancer requires knowledge of
the child's past medical and family history. Certain genetic conditions and immune deficiency
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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syndromes are associated with an increased risk of developing cancer (show table 4 and show
table 5) [5-7]; survivors of certain types of childhood cancer (eg, retinoblastoma) are at risk
for developing secondary malignancies [8-10]. The family history should include information
about parents, siblings, and first cousins; age, serious illnesses, congenital anomalies, and
cause of death for deceased family members should also be elicited [3]. (See "Overview of
retinoblastoma").
As a general rule, the diagnostic work-up for and initial management of childhood cancer
should be completed under the direction of a pediatric oncologist and preferably in a pediatric
oncology center where the necessary subspecialists and tests required for diagnosis and/or
treatment protocols are available [3,11]. In some cases, administration of emergent therapy is
necessary at the time of presentation and may necessitate providing immediate therapy to
stabilize the child's condition. In these cases, telephone consultation with a pediatric
oncologist is critically important.
The importance of establishing the correct diagnosis and accurately determining the extent of
disease before therapy begins must be emphasized to the parents and the child (if of
appropriate age) at the initial evaluation. Such care helps to ensure appropriate therapy and
prevents the need for performing repeat examinations and biopsies after the initiation of
treatment [3].
COMMON SIGNS AND SYMPTOMS — Childhood cancer may present with signs and
symptoms that are shared by other childhood illnesses. Although assessment for these
findings does not always require an evaluation for cancer, certain associated features (eg,
headaches associated with vomiting in the morning) are worrisome and warrant immediate
evaluation for malignancy. In addition, certain findings (eg, abdominal or mediastinal mass)
are independently worrisome and also require immediate evaluation and consultation.
Fever — Fever is a common complaint in children. Fever and infection may initially appear
to be routine; suspicion for noninfectious causes should be raised when the illness fails to
respond to seemingly appropriate therapy. Even when fever is prolonged, infection is the most
common cause [12-14]. In one retrospective series of children with prolonged fever, 2 to 9
percent of cases were attributed to a malignancy [12-14]. (See "Etiologies of fever of
unknown origin in children").
In the absence of infection, unresolving or recurring fever may reflect an occult neoplasm,
such as lymphoma; rarely, it may be secondary to tumor-related necrosis, such as with
neuroblastoma or Wilms' tumor [15]. Cyclic fever, in which periods of fever lasting from 3 to
10 days are separated by an afebrile period of approximately the same length (Pel-Ebstein
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fever), can occur in children, but is uncommon. Persistent fever also may be the only
complaint in children with Langerhans cell histiocytosis, leukemia, and Ewing's sarcoma
[3,7,16]. Approximately two-thirds of children with leukemia have fever at the time of
presentation [17]. (See "Overview of the presentation and classification of acute
lymphoblastic leukemia in children", see "Langerhans cell histiocytosis (histiocytosis X,
eosinophilic granuloma)" and see "Clinical presentation; staging; and prognosis of the
Ewing's sarcoma family of tumors").
Evaluation — A thorough physical examination may reveal additional worrisome findings
such as lymphadenopathy or hepatosplenomegaly. The initial diagnostic evaluation for the
child with a fever that does not respond to seemingly appropriate therapy should include (but
is not limited to) a complete blood count with differential, examination of the peripheral blood
smear, blood culture, and chest radiography. Additional studies may be indicated for fever of
unknown origin. (See "Approach to the child with fever of unknown origin").
The white blood cell (WBC) differential and examination of the peripheral blood smear may
help distinguish the underlying cause of fever. As an example, the presence of circulating
blasts or profound neutropenia or thrombocytopenia can suggest the diagnosis of leukemia. A
bone marrow aspirate and biopsy usually can confirm or exclude malignant diseases involving
the bone marrow. Chest radiography may reveal an intrathoracic mass. On the other hand, the
presence of atypical lymphocytes, as seen in mononucleosis and other viral illnesses, can help
to establish that the illness is not cancer. (See "Mediastinal masses" below, and see "Approach
to the child with thrombocytopenia" and see "Approach to the patient with lymphocytosis").
Headache — Headache is another common symptom in general pediatric practice.
Intracranial tumors are a rare cause of headache in children, but they must be considered
when headaches are persistent or worsening in intensity, particularly if they are associated
with vomiting or coordination difficulties [18,19]. (See "Approach to the child with
headache" and see "Clinical presentation and diagnosis of brain tumors").
Evaluation — The history of headache for a child, particularly a child who is younger than
10 years of age, is best obtained with input from the parents. The following information
should be obtained:
What is the location of the headache? Headaches caused by intracranial tumors often are
described as generalized or occipital [20].
How long do the headaches last?
When in the course of the day do the headaches occur?
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How severe are the headaches? (This measure can be approximated by asking how many days
of school or activities the child has missed because of headache.)
Are there any precipitating events?
What is the mode of onset of the headache?
Are there any associated findings (visual symptoms, educational or behavioral problems)
[19]?
Careful neurologic examination is the best method to screen for a brain tumor in the child
with headache. In one retrospective study of 72 children who had headaches caused by brain
tumor, 94 percent had abnormal neurologic findings (eg, ataxia, head tilt) at initial
presentation [20]. Independent predictors for the presence of a space-occupying lesion were
identified in another retrospective analysis of 315 children with headache and no known
neurologic disorders who underwent magnetic resonance imaging (MRI) at a pediatric tertiary
care center [21]. Thirteen children (4 percent) had space-occupying lesions. In multivariate
analysis, seven independent predictors were identified (the odds ratios are presented below);
at least three of these predictors were present in all children who required surgical
intervention:
Sleep-related headache — odds ratio (OR) = 26
Absence of family history of migraine — OR = 20
Vomiting — OR = 20
Absence of visual symptoms — OR =16
Headache of less than six months' duration — OR =15
Confusion — OR =12
Abnormal neurologic examination — OR = 8
Neuroimaging — Neuroradiologic imaging is the major diagnostic modality in the evaluation
for a possible brain tumor. These studies often provide information as to the exact etiology of
the mass lesion, and if a malignant tumor is present, they are critical for preoperative
planning. Children who have headaches and any of the following features should undergo
immediate neuroimaging to rule out brain tumor:
Recurrent morning headaches
Headaches that awaken the child from sleep
Intense and incapacitating headaches
Recent changes in the quality, severity, frequency, and pattern of headaches
Presence or new onset of neurologic abnormality
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Ocular findings such as papilledema, diplopia, cranial nerve palsy, decreased visual acuity, or
visual loss [18]
Vomiting that is persistent, increasing in frequency, or preceded by recurrent headaches
Increasing head circumference (See "Head growth: Evaluating macrocephaly and
microcephaly")
Short stature or deceleration of linear growth (See "Causes of short stature")
Rapid growth or precocious puberty (See "The child with tall stature or abnormally rapid
growth" and see "Overview of precocious puberty")
Diabetes insipidus (See "Causes of central diabetes insipidus")
Age of three years or younger
Neurofibromatosis (See "Neurofibromatosis type 1 (von Recklinghausen's disease)")
History of acute lymphoblastic leukemia treated with irradiation of the central nervous system
(CNS) (See "Overview of the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children")
Gadolinium-enhanced MRI is the preferred neuroimaging modality for a suspected brain
tumor [22]. In addition to permitting visualization of the tumor and its relationship to the
surrounding normal parenchyma, MRI is superior to computed tomography (CT) for
evaluation of the meninges, the subarachnoid space, the posterior fossa, and the vascular
distribution of the abnormality. (See "Clinical presentation and diagnosis of brain tumors",
section on Diagnostic neuroimaging).
Cranial CT remains useful if a question of bone or vascular involvement exists. CT also is the
neuroimaging modality of choice for detecting metastasis to the skull base. In some situations,
although MRI is the preferred imaging technique, it may not be readily available or feasible
(eg, in an unstable patient with evidence of increased intracranial pressure); CT with and
without contrast may be used in such cases even though it is less desirable. Because CT can
be performed quickly and safely, imaging should never be delayed for a child with a
suspected space-occupying intracranial lesion in order to obtain an MRI [21,23]. CT scan will
detect almost all lesions. However, MRI may be required for better definition of the tumor or
when CT is inconclusive or fails to detect an intracranial mass in a patient who has symptoms
that are suggestive of one. (See "Approach to neuroimaging in children").
Lymphadenopathy — Lymphadenopathy is another common complaint and physical finding
in children. The size of normal lymph nodes in children varies widely as children are exposed
to new viruses and bacteria. Most children have palpable, small cervical, axillary, and
inguinal lymph nodes at some time during childhood. As a general rule, regardless of cause, a
lymph node is considered enlarged if it is >10 mm in its greatest diameter. Epitrochlear nodes,
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which are considered enlarged if they are >5 mm, and inguinal nodes, which are considered
enlarged if they are >15 mm, are the exceptions to this general rule.
The causes of and diagnostic approach to lymphadenopathy in children are discussed
separately. (See "Causes of peripheral lymphadenopathy in children" and see "Approach to
the child with peripheral lymphadenopathy").
Most enlarged nodes are related to benign causes such as infection [24,25]. However,
lymphadenopathy may be the presenting sign of leukemia, lymphoma, histiocytosis,
neuroblastoma, and germ cell tumors; in contrast, lymphadenopathy is uncommon with soft
tissue and bone tumors [1,16,24]. The site of the adenopathy and the child's age may help
narrow the range of possible diagnoses. The most common cancers associated with
lymphadenopathy of the head and neck are neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, nonHodgkin's lymphoma, and leukemia in children younger than six years, whereas lymphomas
(both Hodgkin's and non-Hodgkin's) predominate in children between 7 and 13 years of age;
Hodgkin's lymphoma is the most common histology in children older than 13 years.
The prevalence of malignancy in lymph node biopsies performed in pediatric referral centers
ranges from 11 to 30 percent [24-26]. In a typical primary care practice, however, the
incidence is much lower [27,28]. The incidence of cancer in children who have
lymphadenopathy is higher if certain clinical characteristics are present:
Constitutional symptoms (ie, fever, night sweats, or weight loss), although these can occur in
both malignancy and infection.
In contrast to reactive lymph nodes, which are associated more often with tenderness,
erythema, warmth, or fluctuance, cancerous nodes typically are firm, rubbery, matted, and
nontender. They usually increase in size over the course of several examinations.
Adenopathy in the posterior auricular, epitrochlear, or supraclavicular area is more concerning
for malignancy than is adenopathy in other areas [3,25]. In particular, supraclavicular (or
lower cervical) lymphadenopathy is associated with a high risk of malignancy (as much as 75
percent) in children [24,26]. Right supraclavicular adenopathy can occur in conjunction with
cancers involving the mediastinal lymph nodes. In contrast, left supraclavicular adenopathy
("the Virchow's node") suggests intraabdominal malignancy, most often lymphoma. The
differential diagnosis of epitrochlear lymphadenopathy includes infections of the forearm or
hand, leukemia, lymphoma, and atypical mycobacterial infections.
Any asymptomatic node that is larger than 2.5 cm warrants further investigation and early
consideration for excisional biopsy. (See "Lymphadenopathy" below).
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The consistency of the lymph nodes is of limited help. Rock-hard nodes can be found in
cancers that induce fibrotic (scirrhous) changes and when previous inflammation has resulted
in fibrosis. Firm, rubbery nodes typically are found in lymphomas and chronic leukemia,
whereas nodes in acute leukemia tend to be softer.
Abnormal lymph nodes can become fixed to adjacent tissues or to each other ("matted") by
invading cancers, and less commonly by inflammation in tissue surrounding the nodes.
Diagnostic tests — When lymphadenopathy is unexplained after the initial evaluation, the
subsequent work-up depends upon whether the adenopathy is localized or generalized.
Evaluation of localized and generalized adenopathy in children is discussed separately. (See
"Approach to the child with peripheral lymphadenopathy", section on Diagnostic approach).
Biopsy indications — Lymph node biopsy is indicated in the following circumstances [3]:
Suspicious circulating cells on CBC or an abnormal chest radiograph (eg, mediastinal mass or
lymphadenopathy)
Other findings suggestive of malignancy (eg, weight loss, constitutional symptoms, matted
lymphadenopathy)
Increase in node size or failure of the lymph nodes to decrease in size, despite four weeks of
appropriate antibiotic therapy
Any asymptomatic node that is larger than 2.5 cm
Lymph nodes that are not enlarging but that fail to diminish in size after five to six weeks, or
return to normal size by 10 to 12 weeks of observation. Biopsy may be performed sooner if
the enlarged nodes are associated with unexplained fever, weight loss, or
hepatosplenomegaly. Enlarged lymph nodes in the lower neck or supraclavicular area are
exceptions to this guideline and should be biopsied upon presentation in the absence of a
history of infection.
Bone and joint pain — Pain is an unusual early presenting symptom of cancer [31], except
for tumors that involve the bone or bone marrow (eg, primary or metastatic bone tumors,
leukemias). (See "Overview of hip pain in childhood", see "Approach to the child with a
limp" and see "Evaluation of the child with back pain").
Ewing's sarcoma and osteosarcoma are the two most common malignant bone tumors in
children, and bone pain occurs in 89 and 79 percent of cases, respectively [32,33]. The pain
associated with primary bone tumors typically begins as intermittent pain and increases in
severity over the course of time, although the pain associated with Ewing's sarcoma may
disappear spontaneously for weeks or months.
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In one series of 149 patients younger than 30 years of age with osteosarcoma or Ewing's
sarcoma, pain related to strain was present in 78 percent, pain at night in 20 percent, and a
palpable mass in 37 percent [34]. Pathologic fractures occur in approximately 5 to 10 percent
of cases of Ewing's sarcoma or osteosarcoma [35]. Because fever may be present at diagnosis,
particularly in patients with Ewing's sarcoma, osteomyelitis must be considered in the
differential diagnosis of such cases. (See "Clinical presentation; staging; and prognosis of the
Ewing's sarcoma family of tumors" and see "Evaluation and diagnosis of hematogenous
osteomyelitis in children", section on Differential diagnosis).
Bone pain is a presenting symptom in 21 to 33 percent of cases of acute leukemia [36-38],
and musculoskeletal symptoms may be present in as many as 62 percent [39]. In one
retrospective review, radiographic changes were present at the time of diagnosis in 44 percent
of children with musculoskeletal complaints [36].
The musculoskeletal pain associated with acute leukemia, particularly if it occurs in the joints,
may be mistaken for rheumatologic pain [40-43]. A combination of clinical and laboratory
findings may be helpful in distinguishing between the two conditions, as illustrated by the two
studies described below.
In a retrospective review, the clinical and laboratory features present at the initial visit to the
pediatric rheumatology clinic for unexplained musculoskeletal complaints were compared
between 71 children who ultimately were diagnosed with acute lymphoblastic leukemia
(ALL) and 206 who ultimately were diagnosed with juvenile rheumatoid arthritis (JRA, now
called juvenile idiopathic arthritis, JIA) [43]. The following findings were noted:
The combination of low white blood cell (WBC) count (<4000/microL), low-normal platelet
count (150,000 to 250,000/microL), and a history of nighttime pain was 100 percent sensitive
and 85 percent specific for ALL.
The combination of two abnormal parameters on complete blood count (WBC count
<4000/microL; platelet count 150,000 to 250,000/microL; hemoglobin <11 g/dL) was 96
percent sensitive and 88 percent specific for ALL.
Rash, objective signs of arthritis, and antinuclear antibody positivity occurred with similar
frequency in both groups.
In a smaller study, morning stiffness and rash occurred more commonly in patients with JRA,
whereas nocturnal pain and nonarticular bony pain were more common manifestations in
patients with leukemia [44]. The frequency of lymphadenopathy, hepatomegaly, and
splenomegaly were similar in both groups. (See "Overview of the presentation and
classification of acute lymphoblastic leukemia in children").
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Evaluation — Radiographs should be obtained in a timely manner for any child who
complains of persistent bone or joint pain, especially if the pain is abrupt in onset, nocturnal,
or associated with swelling; a palpable mass; or limited range of motion. Laboratory
evaluation including a CBC, erythrocyte sedimentation rate (ESR) or c-reactive protein
(CRP), alkaline phosphatase, and lactate dehydrogenase (LDH) also should be obtained.
Radiographic signs characteristic of malignant bone tumors include "onion skinning" and the
"sunburst" phenomenon. The appearance of onion skin is caused by repetitive periosteal
reactions, each depositing a layer of calcium, as the tumor grows beyond the periostium
(show radiograph 1) [45,46]. The onion skin periosteal reaction is most common in Ewing
sarcoma, but may occur in other conditions. The sunburst phenomenon occurs when
malignant osteoclasts deposit calcium blood vessels that radiate perpendicularly from the
tumor [47]. This phenomenon is most commonly seen in osteosarcoma. When present,
radiographic features of leukemia may include osteopenia, lytic lesions, metaphyseal bands,
periosteal new bone, and sclerotic lesions [36].
Because the presenting features of childhood malignancy and rheumatologic disorders may
overlap, any child with suspected arthritis whose diagnosis is not definitive or who has
atypical features (show table 6), peripheral blood cytopenia, elevated serum lactate
dehydrogenase [31,42-44,48], or abnormalities on bone scan should undergo a bone marrow
examination. This is particularly true if treatment with corticosteroids is considered because
corticosteroids can induce a transient tumor response in some children with leukemia or
lymphoma, which may seriously interfere with the diagnostic evaluation [49]. Although
abnormal findings on either plain radiographs or bone scan can raise suspicion for
malignancy, they do not obviate the need for obtaining a tissue biopsy, because no findings
are pathognomonic for malignancy.
Magnetic resonance imaging (MRI) is the imaging method of choice for evaluation of bone
and soft tissue lesions because it can demonstrate the extent of both medullary and soft tissue
involvement, and it is the most sensitive means of detecting skip lesions (ie, medullary
disease within the same bone, but not in direct contiguity with the primary lesion) [35]. All
children with bone tumors will need whole body technetium bone scanning to screen for
additional lesions, and computed tomography (CT) of the chest to complete the staging
evaluation [35,50]. (See "Bone sarcomas: Principles of surgical management", section on
Radiographic imaging).
Mediastinal masses — Children with tumors involving the mediastinum may be
asymptomatic or have symptoms such as cough, shortness of breath, hoarseness, or wheezing
Professeur Oreste Battisti, notes d’oncologie pédiatrique,
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that result from extrinsic compression or involvement of adjacent structures, such as the
recurrent laryngeal nerve [15]. These masses commonly are discovered on routine chest
radiographs.
The mediastinum is divided into three anatomic compartments (show figure 3). The
compartment in which the mass is located can provide information about its likely nature
[51]:
Masses commonly found in the anterior mediastinum include lymphomas, thymomas,
teratomas, angiomas, lipomas, and thyroid tumors [52].
Masses commonly found in the middle mediastinum include lymphoma, metastatic cancer,
infection-related lymphatic lesions, malignancies that extend directly from the abdomen,
pericardial cysts, bronchogenic cysts, esophageal lesions, and hernias.
Masses commonly found in the posterior mediastinum include neurogenic tumors such as
neurofibromas, neuroblastomas, ganglioneuroblastomas, neurilemomas, ganglioneuromas,
enterogenous cysts, thoracic meningoceles, and malignancies such as Ewing's sarcoma (either
osseous or extraosseous), lymphoma, and rhabdomyosarcoma. (See appropriate topic
reviews).
Evaluation — Mediastinal masses that are discovered on plain radiography require additional
investigation to establish a diagnosis of tumor. CT and MRI are the most useful imaging
modalities, but tomography, barium swallow, fluoroscopy, and ultrasonography may
occasionally be required. In addition, bone marrow aspiration and biopsy may be indicated for
evaluation of possible tumor or infection. If these tests do not yield a diagnosis, performing
more invasive diagnostic procedures may be necessary to provide histologic specimens for
definitive diagnosis. (See "Evaluation of mediastinal masses").
Abdominal masses — A palpable abdominal mass, which often is detected by a family
member or primary care provider, is one of the most common presenting signs of malignant
solid tumors in children [53,54]. The presenting symptom may be pain, vomiting,
constipation, or less commonly, intestinal obstruction. Although some abdominal masses are
benign, all require early, thorough workup so that the proper diagnosis can be made and
treatment initiated.
Wilms' tumor and neuroblastoma are the most common intra-abdominal tumors; others
include leukemia, lymphoma, hepatic tumors, ovarian tumors, and soft tissue sarcomas. The
age of the child helps in the differential diagnosis. Wilms' tumor and neuroblastoma occur
more commonly in infants, whereas leukemic or lymphomatous involvement of the liver,
spleen, or retroperitoneal lymph nodes occurs more commonly in older children [53].
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Evaluation — The history should focus on the genitourinary tract, because abdominal masses
in infants and young children often have renal origin [53]. When obtaining the history, it is
important to determine whether the child has had symptoms related to the mass, and if so, the
duration and intensity of the symptoms. These features may help to determine how rapidly the
mass is growing, or to distinguish malignancy from another more chronic illness.
Physical examination should characterize the location and extent of the abdominal mass.
Palpation is easier if the child is relaxed. The following structures are normally palpable in
children and sometimes are mistaken for abdominal masses: the liver edge, spleen, kidneys,
aorta, sigmoid colon, and spine. Administration of an enema or bladder catheterization may
be necessary before reexamination if the mass is thought to represent stool or a full bladder.
These procedures should be undertaken only if the child has a normal absolute neutrophil
count (ANC). Rectal, vaginal, and pelvic examinations may be warranted in adolescent
females but also should be performed only if the ANC is normal, to avoid predisposing the
neutropenic patient to bacteremia and sepsis.
After the history, examination, and routine laboratory studies (including a CBC, serum
chemistries, blood urea nitrogen, creatinine, and urinalysis) are obtained, the workup should
proceed to abdominal ultrasound and chest radiograph. These studies may suggest the need
for further tests, such as abdominal CT, bone marrow examination, or additional laboratory
studies.
Bleeding — When bleeding is the initial sign of childhood cancer, it usually is caused by
thrombocytopenia, which in turn is most often caused by neoplastic involvement of the bone
marrow. Bleeding also can be related to impaired platelet function caused by the
administration of ibuprofen or other nonsteroidal antiinflammatory drugs for fever or pain.
(See "Approach to the child with a bleeding disorder" and see "Approach to the child with
thrombocytopenia").
A bleeding diathesis caused by a coagulopathy commonly accompanies acute promyelocytic
leukemia (APL), especially in the presence of leukocytosis [55]. This complication also has
been reported for patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL, especially T-cell ALL),
lymphoma, and neuroblastoma [56]. Other disseminated malignancies may be associated with
a coagulopathy, but signs or symptoms are rare findings unless disseminated intravascular
coagulation (DIC) supervenes. (See "Clinical manifestations, pathologic features, and
diagnosis of acute promyelocytic leukemia in adults", see "Pathogenesis and etiology of
disseminated intravascular coagulation" and see "Clinical features, diagnosis, and treatment of
disseminated intravascular coagulation in adults").
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When a child presents with significant bleeding and thrombocytopenia, the differential
diagnosis includes malignancy (particularly acute leukemia), infection, and immune-mediated
thrombocytopenia. (See "Approach to the child with thrombocytopenia", see "Overview of the
presentation and classification of acute lymphoblastic leukemia in children" and see "Clinical
manifestations and diagnosis of immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura in children").
Evaluation — The diagnosis usually requires a complete blood count (CBC), reticulocyte
count, platelet count, and examination of the peripheral blood smear; examination of the bone
marrow may be required to establish a definitive diagnosis.
Blood count abnormalities — Anemia, leukopenia, and thrombocytopenia often occur either
as isolated findings or in combination in tumors that involve the bone marrow. Acute
leukemias are the most common bone marrow tumors. In one study of 936 children with
untreated, newly diagnosed ALL, 51 percent presented with hemoglobin concentration less
than 7.5 g/dL, 73 percent with platelet count less than 150,000/microL, and 30 percent with a
total peripheral white blood cell (WBC) count of less than 5000/microL [57]. In a similar
study of 141 children with acute myeloid leukemia, 82 percent presented with platelet counts
less than 100,000/microL and 39 percent with CBC less than 5000/microL [58].
After leukemia, the childhood malignancies that most often involve the bone marrow are
neuroblastoma, lymphoma, Ewing's sarcoma and rhabdomyosarcoma. In these tumors, the
cytopenias are attributed to replacement of the bone marrow by tumor [53]. (See "Approach
to the child with anemia" and see "Overview of neutropenia").
Childhood leukemia also can present with elevation of the WBC count or leukemoid reaction
(the presence of a striking increase in leukocyte concentration [eg, >50,000 cells/microL] or
immature cells [≥5 percent] in the peripheral blood). Immature WBCs, normally only
present in the bone marrow, may be observed in the peripheral blood in a variety of disorders
including infection, sudden erythropoietic stimulation caused by hemolysis or hemorrhage,
bone marrow recovery phase after bone marrow depression, and rheumatoid arthritis [59].
Infectious causes of leukemoid reactions include septicemia, particularly that caused by
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza type b, Neisseria meningitidis, and
Salmonella [59].
Peripheral WBC counts greater than 100,000/microL are almost always indicative of
leukemia. In addition, hypereosinophilia, a finding more often present in parasitic infections
and hypersensitivity reactions, can be seen in Hodgkin lymphoma, ALL, and rarely,
eosinophilic leukemia [53,60].
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Evaluation — The evaluation of a patient with abnormal peripheral blood counts must
include investigation for an infectious cause. A bone marrow study often is the most
appropriate means to rule out malignant causes, particularly if numerous immature cells are
found in the peripheral circulation. In addition, bone marrow aspiration and biopsy are
required to determine morphology and marrow cellularity. The indications for bone marrow
examination include [53]:
Finding of atypical or blast cells on peripheral blood smears
Significant depression of more than one peripheral blood cell element without obvious
explanation
Association with unexplained lymphadenopathy or hepatosplenomegaly
Absence of an infectious cause for the blood abnormality
Abdominal or mediastinal mass
ESTABLISHING THE DIAGNOSIS — The treatment for malignancy can begin only after
the tumor has been accurately diagnosed and the extent of disease defined precisely.
Noninvasive imaging techniques such as CT, diagnostic ultrasonography, MRI, positron
emission tomographic (PET) scans, and nuclear medicine scans have improved the
assessment and staging for cancer. However, histologic confirmation (ie, tissue biopsy) is the
only absolute means of definitive diagnosis.
Thus, once malignancy is suspected on the basis of clinical, laboratory, and imaging studies,
selecting the most rapid and reliable means to establish the histologic diagnosis is necessary.
The primary physician should confer with the pediatric oncologist, surgeon, and pathologist to
determine the biopsy site, amount of tissue needed, and specimens to be obtained. Four
general principles should be considered in these discussions:
Enough material must be obtained so that additional biopsies are not necessary
The obtaining of biopsy material for diagnosis should not compromise future therapy
Excisional biopsy is preferred when the malignancy involves an organ
Proper timing and handling of the biopsy material is essential
Incisional or core needle biopsies are the standard techniques for obtaining diagnostic tissue.
Incisional biopsies are preferred by most pathologists, because they yield a greater amount of
tissue with fewer artifactual distortions. However, they must be planned and performed
carefully, and only after consultation with the surgeon and oncologist. This procedure is
particularly important for the patient with a suspected extremity sarcoma, in whom a poorly
planned or incorrectly performed biopsy can compromise the ability to perform a limb-
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sparing procedure. (See "Bone sarcomas: Principles of surgical management", section on
Tissue biopsy).
A total excision may be recommended for suspicious lesions that are smaller than 4 cm and
located superficially in the dermis or subcutaneous tissues. Larger masses or tumors in deeper
locations require an incisional or core needle biopsy. As a general rule, if the mass appears to
be localized to an organ such as the adrenal gland or the kidney, surgical exploration with
attempted total resection is the usual approach, often in lieu of a biopsy, provided no evidence
of metastatic disease is found.
Proper timing and handling of biopsy material is essential because the information obtained
from them can affect treatment decisions and prognosis. Biopsy specimens should be placed
in normal (0.9 percent) saline and then transported immediately on ice to the surgical
pathology laboratory. Biopsy specimens should not be placed in formalin. Gross examination
of the tissue by the pathologist before processing helps to ensure that the specimen is
adequate. Intraoperative frozen sections may be necessary to ensure diagnostic material,
particularly if an immediate diagnosis will alter a planned operation. Placement of a central
venous catheter and/or performance of a bone marrow aspirate/biopsy may be performed at
the time of biopsy, if such procedures are indicated by the operative findings. (See "General
aspects of cytogenetics in hematologic malignancies" and see "Genetic abnormalities in
hematologic and lymphoid malignancies").
SUMMARY — Childhood cancer is potentially fatal, but early diagnosis can improve
outcome. The diagnosis of pediatric cancer may be delayed because of failure to recognize the
following warning signs, particularly in children who are only moderately ill [36,61-63]:
Continued, unexplained weight loss
Headaches with vomiting in the morning
Increased swelling or persistent pain in bones or joints, sometimes accompanied by limping
Lump or mass in abdomen, neck, or elsewhere
Development of a whitish appearance in the pupil of the eye or sudden changes in vision
Recurrent fevers not due to infections
Excessive bruising or bleeding (often sudden)
Noticeable paleness or prolonged tiredness
A high level of suspicion by the primary care practitioner and early referral to the pediatric
oncologist are necessary for optimal treatment of children with cancer. Referral to tertiary
care centers may facilitate rapid and accurate diagnosis, effective treatment, and enrollment in
clinical trials.
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The most common childhood malignancies in children and adolescents
Age <1 Age 1 to 4 Age 5 to 9
Age 10 to 14 Age 15 to 19
year
years
years
years
years
Cancer type
Percentage of all cancers
Cancer type
Percentage of all cancers
Acute
18
Acute
23
13
43
36
leukemia
leukemia
CNS tumors
13
19
28
CNS tumors
21
9
Lymphoma
1
3
12
Lymphoma
18
23
Neuroblastoma 24
9
3
Germ cell
6
14
Wilm's tumor 6
9
4
tumors
4
8
Thyroid
cancer
Common hereditary disorders associated with childhood cancer
Disorder
Type of malignancy
Chromosomal Disorders
Down syndrome
Leukemia, testicular, retinoblastoma
Turner syndrome
Neurogenic, gonadal, endometrial
Klinefelter syndrome
Leukemia, germ cell tumors
Other sex aneuploidy
Retinoblastoma
XY gonadal dysgenesis
Gonadoblastoma, dysgerminoma
Trisomy 13
Teratoma, leukemia, neurogenic
Trisomy 18
Neurogenic, Wilm's tumor
XYY, XYY mosaic
Osteosarcoma, medulloblastoma
Other Genetic Disorders
Xeroderma pigmentosum Basal, squamous cell carcinoma, melanoma
Bloom syndrome
Leukemia, lymphoma, gastrointestinal
Fanconi anemia
Leukemia, hepatoma, squamous cell carcinoma
Ataxia-telangiectasia
Lymphoma, leukemia, Hodgkin's disease, brain, gastric, ovarian,
other epithelial
Neurofibromatosis type 1 Gliomas, malignant peripheral nerve sheath tumors
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Tuberous sclerosis
Brain tumors, rhabdomyosarcomas
Von Hippel-Lindau
Renal cell carcinoma, pheochromocytoma
disease
Immune deficiency diseases predisposing to neoplastic disease
X-linked lymphoproliferative disease
Bruton agammaglobulinemia
Severe combined immunodeficiency
Wiskott-Aldrich syndrome
IgA deficiency
Common variable immunodeficiency
DiGeorge syndrome
Ataxia-telangiectasia
Chediak-Higashi syndrome
Ewing's sarcoma
"Onion skin" periosteal reaction AP (left panel) and lateral (right panel) view of the distal
femur in a 15-year-old girl with Ewing's sarcoma. Multiple layers of periosteal reaction
simulate the appearance of the layers of an onion's skin. Note the disruption of the outermost
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layer and the soft tissue mass, suggestive of a malignant process. Courtesy of the Department
of Diagnostic Imaging, Texas Children's Hospital.
Atypical features of juvenile idiopathic arthritis that should prompt consideration of
leukemia*
Nocturnal pain that may cause waking
Severe pain, requiring opiate analgesia
Pain out of proportion to severity of arthritis
Systemic symptoms out of proportion to severity of arthritis
Nonarticular bone pain
* Particularly before the initiation of corticosteroid or cytotoxic therapy.
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Adapted from Murray, MJ, Tang, T, Ryder, C, et al. BMJ 2004; 329:959.
Common diagnostic possibilities of mediastinal masses
The differential diagnosis of a mediastinal mass depends upon the anatomic compartment in
which it arises. Redrawn from Baue, AE, et al. Glenn's Thoracic and Cardiovascular Surgery.
5th ed. Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1991.
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