Cancers de la prostate RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVE DANS LES CANCERS UROLOGIQUES

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 93
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Cancers de la prostate
Prostate cancers
P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
Gènes de fusion TMPRSS2 :
la présence d’ERG
chez les patients porteurs
d’une néoplasie intraépithéliale
prostatique de haut grade
prédit la détection ultérieure
d’un cancer de la prostate
Le protocole de phase III GTx G300104 (1) a rando-
misé 1 590 hommes atteints d’une néoplasie
intra épithéliale prostatique de haut grade isolée,
diagnostiquée sur des biopsies prostatiques, entre
torémifène et placebo. Les biopsies prostatiques de
suivi à 12, 24 et 36 mois ont fait l’objet d’une relec-
ture centralisée. Dans cette étude, 11,1 % (n = 51) des
461 patients exprimaient ERG en immunohistochimie
(IHC). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez
14,7 % des patients la première année et chez 36,9 %
sur les 3 ans de l’étude. Chez les patients exprimant
ERG, le diagnostic a été porté plus fréquemment
(53 versus 35 %) [p = 0,014]. Le pourcentage était
le même dans les bras torémifène et placebo.
Histoire naturelle du cancer
de la prostate précoce localisé :
l’expérience suédoise d’un suivi
de 30 ans
M. Popiolek et al. (2) ont conduit une étude pros-
pective sur une cohorte de 223 patients successifs,
provenant d’une région du centre de la Suède et
atteints d’un cancer de la prostate localisé initiale-
ment uniquement surveillé. Un traitement hormonal
n’était instauré qu’en cas d’apparition de symptômes.
Au cours d’un suivi de 32 ans, tous les patients sont
décédés sauf 3 (1,3 %) ; 90 (40,4 %) ont présenté
une évolution locale et 41 (18,4 %), une progression
métastatique. Au total, 38 (17,0 %) sont décédés de
l’évolution de leur cancer. Les 9 patients ayant un
score de Gleason de 8 à 10 sont décédés dans les
10 ans qui ont suivi le diagnostic, dont 5 (55,6 %) de
leur cancer. Il faut relever que 142 patients (63,7 %)
n’ont reçu ni radiothérapie (RT) ni hormonothérapie
(HT). La baisse de la survie des patients présentant
une tumeur non palpable était lente les 20 premières
années, pour s’accélérer ensuite entre 20 et 25 ans. Si
maladie indolente il y a, il faut néanmoins constater
qu’elle présente, à long terme, dans un pourcen-
tage important de cas − même pour des tumeurs
à bas risque −, une progression locale et métasta-
tique source de morbidités et d’effets indésirables.
Il est utile, facile et objectif de considérer la morta-
lité spécifi que comme critère principal sur le plan
statistique ; cependant, il est plus important pour les
patients de vivre le mieux possible ces années sans
subir des résections transuréthrales, une castration
prolongée ou d’autres effets des traitements géné-
raux, ni souffrir des complications dues aux métas-
tases osseuses… Comment mieux identifi er les vraies
tumeurs à bas risque pour éviter les surtraitements ?
Le problème reste posé en attendant d’éventuelles
signatures génomiques.
Estimation de l’espérance
de vie, facteur clé
du surtraitement
En pratique quotidienne, on considère qu’une
espérance de vie de plus de 10 ans justifi e le trai-
tement à visée curative d’un cancer de la prostate
localisé. Un des problèmes essentiels est d’analyser
au mieux les comorbidités susceptibles de limiter
l’espérance de vie. L’objectif de cette étude (3),
réalisée par l’équipe d’épidémiologie et de santé
publique Inserm UMR 1027 de Toulouse à partir
de 1 840 patients diagnostiqués en 2001, tirés de
© Correspondances en Onco-Urologie
2014;V(1):12-8.

94 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014
Résumé
registres régionaux de cancers (Francim [France
cancer incidence et mortalité]), était d’estimer
l’amplitude du “sur diagnostic” et du “surtraitement”
potentiels en fonction des comorbidités. Cette étude
n’a pris en compte que les tumeurs localisées de
stade T1 (31,7 % ; n = 583) et T2 (68,3 % ; n = 1 257).
En ce qui concerne les patients atteints de
tumeurs T1, l’âge moyen était de 70,8 ans ; 28,2 %
présentaient 1 ou 2 comorbidités, 7,4 % plus de 2 ;
57,8 % ont reçu un traitement invasif à visée cura-
tive (prostatectomie ou RT). La proportion de sur-
traitement potentiel en utilisant l’espérance de vie
ajustée aux comorbidités variait de 29,5 à 53,3 %.
Pour les auteurs, 7,7 à 24,4 % des patients traités
par prostatectomie et 30,8 à 62,5 % de ceux traités
par RT ont été surtraités. Ils en ont conclu que, en
fonction de l’incidence, 3 200 à 4 800 patients sont
surtraités en France, dont beaucoup présentent des
comorbidités. C’est dire l’importance de la place qu’il
faudra attribuer à la surveillance active dans le futur
et l’absence d’intérêt d’un diagnostic précoce chez un
patient âgé, a fortiori s’il présente des comorbidités.
Baisse spectaculaire de 40 %
de la mortalité par cancer
de la prostate aux États-Unis
depuis 1991
Entre 1991 et 2005, la mortalité par cancer de la
prostate a baissé de 40 % aux États-Unis, passant
de 103 à 60 décès pour 100 000 hommes âgés de 50
à 84 ans (4). Les données concernant les traitements
primaires ont été tirées des registres SEER, celles sur la
fréquence de l’HT ont été obtenues à partir des bases
de données de CaPSURE. Cette remarquable “success
story” (comme il est dit dans l’article) coïncide avec la
pratique du dosage du PSA (qui a débuté aux alentours
de 1987). Il faut aussi relever que l’utilisation de l’HT
a fortement augmenté depuis les années 1990. Cette
baisse majeure de la mortalité s’explique par le dépis-
tage individuel, le traitement précoce et l’améliora-
tion de la prise en charge globale des traitements des
récidives et des progressions. Le traitement primaire
expliquerait environ un tiers (33 %) de la différence
entre la mortalité observée et la mortalité attendue.
Traquer l’origine clonale
du cancer de la prostate létal
Les tumeurs primaires sont souvent multifocales
et hétérogènes. Néanmoins, malgré leur hétéro-
généité, le fait que les lésions de différents sites
anatomiques partagent une majorité d’altéra-
tions génétiques suggère que les cellules méta-
statiques létales ont une origine clonale. À partir
du séquençage de l’ensemble du génome et des
analyses moléculaires de différents prélèvements
d’un patient décédé de sa maladie (17 ans après
le diagnostic, établi à l’âge de 48 ans), une équipe
du Johns Hopkins hospital (États-Unis) [5] a traqué
l’évolution du clone létal, depuis la tumeur primi-
tive jusqu’à l’évolution métastatique. De façon
surprenante, ces analyses ont révélé qu’il provenait
d’un site primaire de petite taille, relativement
de bas grade et non d’une lésion volumineuse
de plus haut grade ni d’une métastase ganglion-
naire sur la pièce de prostatectomie avec curage
ganglionnaire. Ce cas illustre également l’intérêt
de prélèvements répétés au cours de l’évolution du
cancer. Un conseil : lisez l’article, il est disponible
gratuitement sur PubMed.
Pronostic des cancers
de la prostate survenant dans
le contexte d’une mutation
constitutionnelle d’un gène
BRCA
Le risque relatif de cancer de la prostate est évalué à
plus de 8 pour les hommes âgés de moins de 65 ans
porteurs d’une mutation de BRCA2, et à plus de 3
dans le contexte des mutations de BRCA1. Diffé-
rentes séries, portant sur de faibles effectifs, parfois
restreintes à des mutations spécifi ques fondatrices
(mutations “islandaise” et “ashkénaze”, notamment),
suggèrent que le pronostic de ces cancers serait
moins bon. L’objectif du travail de E. Castro et al. (6)
était de préciser ce point. Les résultats peuvent se
résumer de la façon suivante :
➤ fréquence significativement plus élevée des
formes peu différenciées (score de Gleason ≥ 8),
»L’année2013 a vu une révolution des pratiques, avec la mise à disposition de l’acétate d’abiratérone
avant le docétaxel, du cabazitaxel, du MDV3100 après docétaxel et, prochainement, celle du radium223.
Vamaintenant se poser le problème des séquences thérapeutiques qui devront tenir compte des résistances
croisées entre les nouvelles hormonothérapies. Concernant les associations de radio hormono thérapie dans
les formes à mauvais pronostic, le dogme des 3ans d’hormonothérapie est remis en question dans une
étude randomisée canadienne comparant cette durée à 18mois.
Mots-clés
Acétate d’abiratérone
Cabazitaxel
Enzalutamide
Radium 223
Summary
In 2013, practice has changed
radically for patients with
metastatic CRPC, with the
availability of abiraterone
before docetaxel, of cabazi-
taxel and enzalutamide after
docetaxel. Radium 223 has also
been approved. The problem
now is how to best sequence
these agents. Data provide
evidence of cross-resistance
between new hormone treat-
ments. In high risk localized
prostate cancer, the standard
of care of 36 months androgen
deprivation therapy combined
with radiotherapy was not
superior to 18months in a
canadian randomized trial.
Keywords
Abiraterone acetate
Cabazitaxel
Enzalutamide
Radium 223

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 95
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
des stades T3 ou T4 et des métastases ganglionnaires
ou à distance au moment du diagnostic ;
➤ survie spécifi que signifi cativement plus longue
pour le groupe de patients sans mutation de BRCA
(15,7 versus 8,6 ans ; HR = 1,8 ; p = 0,015 en analyse
multivariée) ;
➤ survies spécifi que et sans métastase à 5 ans signi-
fi cativement plus longues pour le groupe de patients
sans mutation de BRCA atteints de formes localisées
lors du diagnostic (respectivement 96 versus 82 %,
HR = 2,6, p = 0,01 ; 93 versus 77 %, HR = 2,7, p = 0,009).
Ce travail conclut à la plus grande sévérité des
cancers de la prostate associés aux mutations des
gènes BRCA, en particulier en cas de mutation de
BRCA2. L’histoire naturelle des cancers associés aux
mutations de BRCA1 semble plus favorable et se
rapproche de celle des cancers non associés à une
mutation. Ces données viennent appuyer la mise en
place d’un dépistage systématique chez les hommes
porteurs d’une mutation de BRCA.
Essai de prévention PCPT
(Prostate Cancer Prevention
Trial) : résultats de survie
à long terme (7)
Le fi nastéride diminue signifi cativement le risque de
cancer de la prostate mais est associé à une augmen-
tation du risque de tumeur de haut grade. Sur plus de
18 ans de suivi, 989 (10,5 %) des 9 423 patients du
groupe fi nastéride et 1 432 (15,1 %) des 9 457 patients
du groupe placebo ont eu un cancer de la prostate ;
333 (3,5 %) patients du groupe fi nastéride et 286
(3,0 %) du groupe placebo avaient une tumeur de
haut grade. Les survies ont été respectivement de
78 et 78,2 % à 5 ans et de 83 et 80,9 % à 10 ans.
Dans les cancers
de la prostate localisés
de pronostic intermédiaire,
un délai supérieur à 9 mois
entre le diagnostic
et la prostatectomie augmente
le risque de récidive biologique
et de marges positives
À l’heure où l’on insiste sur la notion de maladie
indolente et sur l’intérêt de la surveillance active
dans les cancers localisés de la prostate afi n d’éviter
des traitements inutiles ou de retarder la morbi-
dité des traitements, cet article (8) rend compte, a
contrario, de la nécessité de ne pas laisser passer le
moment d’un traitement curatif. Il recadre la néces-
sité de bien juger, dans le temps, la fenêtre appro-
priée de la prostatectomie de façon à ne pas réduire
les chances du patient. Cette étude rétrospective a
été réalisée à partir des données de 1 561 patients à
risque bas (52 %) ou intermédiaire (48 %) de la base
SEARCH. Ils avaient été traités entre 1988 et 2011.
Les formes à risque intermédiaire étaient sub divisées
en formes intermédiaires avec un taux de PSA bas
(< 6 ng/l), à faible volume tumoral (stade ≤ T2a
et moins de 33 % des biopsies positives) ou avec
un score de Gleason inférieur ou égal à 3 + 7. Les
patients ont été stratifiés selon le délai à partir
du diagnostic (< 3 mois, 3 à 6 mois, 6 à 9 mois
ou > 9 mois). Sur un suivi médian de 52,9 mois,
437 patients (38,9 %) ont présenté une récidive.
Pour les patients de risque intermédiaire, cette étude
a montré qu’un délai supérieur à 9 mois était signi-
fi cativement associé à un risque plus élevé de réci-
dive biologique (HR = 2,10 ; p = 0,01) et de marges
positives (OR = 4,08 ; p < 0,01), et ce quel que soit
le sous-groupe. En revanche, le délai n’affecte pas
le pronostic des formes à bas risque. Si elles sont
confi rmées, les conclusions de cette étude devraient
être intégrées dans des recommandations de bonnes
pratiques.
Peut-on diminuer la durée
de blocage andro génique
à 18 mois dans les cancers
de la prostate à haut risque
traités par RT pelvienne ?
La durée de traitement standard dans les cancers de
la prostate localisés à haut risque est de 3 ans depuis
l’essai EORTC de M. Bolla. Un essai de phase III cana-
dien (9) a comparé à cette durée une durée réduite à
18 mois chez 730 patients présentant un cancer de
la prostate sans atteinte ganglionnaire à haut risque,
défi ni par un stade T3-T4, un PSA supérieur à 20 ng/ ml
ou un score de Gleason supérieur à 7. Ils étaient traités
par l’association d’une RT (70 Gy/7 sem. au niveau
de la prostate et 44 Gy/4,5 sem. sur le pelvis) avec
une HT néo-adjuvante, concomitante et adjuvante
(bicalutamide pendant 1 mois + goséréline 10,8 mg
tous les 3 mois). Sur un suivi médian de 77 mois,
71 (22,9 %) des 320 patients du groupe 18 mois et
76 (23,8 %) des 320 patients du groupe 36 mois sont

Figure 1. Durée de l’hormonothérapie adjuvante avec la radiothérapie dans les formes
à mauvais pronostic (9).
Essai randomisé de phase III comparant 18 mois versus 36 mois d’HT pour des patients T3/T4,
PSA > 20 et/ou score de Gleason > 7, N0
• 630 patients inclus, suivi médian : 77 mois
• SG à 5 ans : 92,1 versus 86,8 % (p = 0,052)
• Survie spécifi que à 5 ans : 97,6 versus 96,4 % (p = 0,473)
➙ Pas de diff érence entre les 2 bras en termes de rechute biologique, rechute locale ou à distance
➙ 36 mois d’HT n’est pas supérieur à 18 mois
0
0
310
320
Patients à risque (n)
20
301
306
60
243
212
Mois
120
41
32
40
283
290
HR = 1,15
(0,83-1,59) ;
p = 0,398 p = 0,052
86,8 (83,0-90,6)
92,1 (89,1-95,1)
p = 0,429
63,2 (54,7-71,7)
63,6 (55,7-71,5)
HT pendant 36 mois
HT pendant 18 mois
100
94
83
80
152
143
140
3
3
20
60
40
80
Survie globale (%)
100
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Cancers de la prostate
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
décédés (p = 0,082). Au bout de 60 mois, les taux
de survie globale (SG) et de survie spécifi que étaient
respectivement de 92,1 (89,1-95,1) versus 86,8 %
(83,0-90,6) [p = 0,052] et 97,6 (95,9-99,4) versus
96,4 % (94,2-98,6) [p = 0472]. À 10 ans, ils étaient de
63,6 (55,7-71,5) versus 63,2 % (54,7-71,7) [p = 0,429]
et 87,2 (81,0-93,3) versus 87,2 % (80,9-93,6)
[p = 0,838] (fi gure 1). Il n’y avait pas de différence
concernant l’échec biologique, régional ou à distance.
Essai randomisé de RT
hypofractionnée
dans les cancers localisés (10)
L’objectif de cet essai était de déterminer si une
escalade de dose, utilisant un schéma d’hypo-
fractionnement, était susceptible de réduire le
taux de rechute des patients irradiés pour un cancer
prosta tique. De 2002 à 2006, 303 patients atteints
d’un cancer de la prostate ont été randomisés entre
un bras classique de 76 Gy en 38 fractions de 2 Gy
et un bras hypofractionné délivrant 70,2 Gy en
26 fractions de 2,7 Gy (ce schéma est équivalent,
selon les calculs des auteurs, à 84,4 Gy adminis-
trés selon un fractionnement et un étalement clas-
siques). Le recul médian est de 68,4 mois ; les taux de
rechute à 5 ans sont similaires dans les 2 bras : 21,4 %
dans le bras classique et 23,3 % dans le bras hypo-
fractionné. En termes de toxicité, aucune différence
n’a été trouvée entre les 2 bras en analyse globale
de la population. En revanche, pour les patients
dont le score urinaire initial (IPSS) était supérieur
à 12, la toxicité urinaire a été très signifi cativement
(p < 0,001) supérieure dans le bras hypofractionné.
Caractéristiques
histopathologiques
des récidives locales
après irradiation d’un cancer
de la prostate localisé,
traitées par prostatectomie
totale : implications pour
les traitements de rattrapage
Ce travail (11) a étudié les caractéristiques histo-
pathologiques de 50 pièces de prostatectomies
totales réalisées au MD Anderson Cancer Center
(États-Unis) entre 1993 et 2008 pour une récidive
locale après irradiation. L’étude s’est intéressée à
des patients à bas risque, afin que la prostatectomie
soit faite à titre curatif. Concernant le traitement
de la tumeur primaire, le PSA était initialement
inférieur à 10 ng/ ml chez 98 % d’entre eux, et le
score de Gleason, inférieur ou égal à 7 chez 36 %
(18). Avant la prostatectomie de rattrapage, le PSA
médian était de 3,4 ng/ml, et 46 % des tumeurs
étaient classées T2. Sur la pièce opératoire, le score
de Gleason était inférieur ou égal à 7 dans 34 %
des cas ; les marges se sont révélées négatives dans
86 % des cas.
La récidive était limitée à 1 site dans 33 cas (66 %),
elle était bilatérale chez 37 patients (74 %). La base
et l’apex étaient atteints dans 23 cas (46 %). Les
auteurs ont conclu que l’atteinte était souvent bila-
térale et multifocale. Elle était également souvent
de haut grade, volumineuse et proche de l’urètre
(à moins de 5 mm dans 74 % des cas), rendant diffi -
cile la décision d’un traitement focalisé de la rechute
si l’on veut éviter des complications urétrales. Quelle
sera la place de l’IRM et du TEP scan à la choline pour
mieux visualiser cette récidive et mieux sélectionner

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 97
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
ces patients pour d’éventuels traitements focaux de
rattrapage ? De nombreuses équipes s’intéressent
au sujet.
HT par privation androgénique
intermittente versus continue
dans les formes métastatiques
hormonosensibles (12)
Ce large essai intergroupe de non-infériorité, S9346
(INT-0162), avait 2 objectifs primaires : déterminer
si la survie avec privation androgénique intermit-
tente (IAD) n’était pas inférieure à la survie avec
privation androgénique continue (CAD) et apprécier
la qualité de vie. Dans cette étude qui a eu lieu
entre mai 1995 et septembre 2008, 1 535 patients
ont été randomisés entre CAD (n = 765) et IAD
(n = 770). Il faut relever que respectivement 49 et
47 % avaient une maladie métastatique étendue,
50 % un score de Gleason égal à 7, 27 % un score
de Gleason de 8 à 10.
La médiane de SG du groupe IAD est inférieure à
celle du groupe CAD : 5,1 versus 5,8 ans (HR = 1,09 ;
IC95 : 0,95-1,24).
De ce fait, très clairement, l’HT continue reste le
standard dans cette situation.
Pas d’indication du docétaxel
dans les cancers métastatiques
hormonosensibles après
les résultats négatifs de l’étude
GETUG-AFU 15 (13)
L’objectif principal de la première étude de phase III
comparant une privation androgénique avec ou
sans docétaxel (75 mg/m
2
/21 j) chez des patients
métastatiques hormonosensibles était de montrer
un bénéfi ce en SG. Au total, 385 patients ont été
inclus d’octobre 2004 à décembre 2008 dans
29 centres français et belges. Quatre décès toxiques
sont survenus, mais aucun après la recommandation
de l’Internal Displacement Monitoring Center d’uti-
liser systématiquement le G-CSF. En intention de
traiter, avec un suivi médian de 50 mois (39-63),
la médiane de SG était de 58,9 versus 54,2 mois
respectivement dans les groupes avec ou sans
docétaxel (HR = 1,01 ; IC95 : 0,75-1,36). Si le critère
de jugement principal est négatif, il faut relever
que la survie sans progression (SSP) biologique
s’est révélée signifi cativement plus longue dans le
bras chimiothérapie (CT) [22,9 versus 12,9 mois ;
HR = 0,72 ; IC95 : 0,57-0,91], de même que la SSP
clinique (23,46 versus 15,44 mois ; HR = 0,75 ; IC
95
:
0,59-0,94). Cette étude a le mérite d’apporter une
réponse stratégique claire. Son autre intérêt est
de fournir, à partir d’une large série récente, une
information sur la médiane de survie attendue pour
les cancers de la prostate métastatiques hormono-
sensibles. Rappelons qu’elle était de 3,3 ans dans
l’étude SWOG 9346 (Hussain M et al. J Clin Oncol
2009), qui avait inclus 1 029 patients et servait
jusqu’à présent de référence.
L’AA est maintenant agréé
avant docétaxel
à la suite des derniers résultats
intermédiaires
de l’étude COU-AA-302 (14)
Avec une durée médiane de suivi de 22,3 mois, ces
résultats montrent une amélioration signifi cative
de la SSP radiographique (rSSP) [non atteinte versus
8,3 mois ; HR = 0,43 ; IC
95
: 0,35-0,52 ; p < 0,0001] et
une tendance forte pour la SG (NR versus 27,2 mois ;
HR = 0,75 ; IC
95
: 0,61-0,93 ; p = 0,0097). Il est inté-
ressant de noter que 10 % des patients ont reçu ulté-
rieurement de l’AA, versus 4,8 % dans le bras AA.
Les différences étaient nettes en ce qui concerne le
PSA (baisse ≥ 50 % : 62 versus 24 % ; p < 0,0001) et
les réponses RECIST (36 versus 16 % ; p < 0,0001).
Les critères secondaires étaient tous améliorés de
façon statistiquement signifi cative.
La corticothérapie
dans le CPRCm : indications
et nouveaux défi s
La complexité nouvelle des options thérapeutiques
conduit à se poser des questions, notamment
concernant l’impact de la corticothérapie pour de
plus longues périodes (15). Les corticoïdes jouent
un rôle important dans le CPRCm. Le docétaxel, le
cabazitaxel et l’AA ont obtenu leur AMM en asso-
ciation avec la prednisone à la dose de 10 mg/j, ce
qui n’est pas le cas du sipuleucel-T ou du MDV3100.
Les corticoïdes sont aussi utilisés pour contrôler
des symptômes (douleurs, anorexie), diminuer
les effets toxiques de certains médicaments (rôle