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L’Encéphale (2012) 38, 360—368
D i spo nible en ligne sur www.sciencedirect.com
j o ur nal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
MISE AU POINT
Stimulation magnétique transcrânienne répétée dans
la
prise en charge des épisodes dépressifs majeurs :
facteurs
prédictifs de réponse thérapeutique
Repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression:
Response
factor
R.
Dumas, R. Padovani, R. Richieri∗, C. Lanc¸on
Pôle universitaire de psychiatrie, hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite,
13274
Marseille cedex 09, France
Rec¸u
le 21 septembre 2010 ; accepté le 13 mai 2011
Disponible
sur Internet le 11 octobre 2011
MOTS CLÉS
Stimulation
magnétique
transcrânienne
répétée
;
Facteurs
de réponse ;
Dépression
;
Revue
Résumé La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est une technique
d’utilisation
récente en psychiatrie. L’intérêt qui lui est porté ne cesse de croître et la question
des
facteurs de réponse se pose de plus en plus souvent au clinicien. Ce travail consiste en
une
mise au point sur les facteurs de réponse à la rTMS dans la prise en charge des troubles
dépressifs,
en étudiant l’apport des études récentes depuis les derniers travaux sur le sujet
réalisés
par Brunelin et al. et Fregni et al. Pour cela, les études s’intéressant aux facteurs de
réponses
à la rTMS et celles visant à prouver son efficacité sont recensées dans la banque de
données
informatisées Medline. Les données actuelles indiquent clairement que les antécé-
dents
de mauvaise réponse à un traitement médicamenteux, l’âge élevé, la durée d’évolution
longue
de l’épisode dépressif et la présence de symptômes psychotiques constituent des fac-
teurs
de mauvaise réponse à la stimulation magnétique transcrânienne répétée. Le choix des
paramètres
de stimulation est déterminant. Les protocoles optimaux reposent sur l’intensité du
champ
magnétique, un nombre de stimulations par séance et une durée totale de traitements
suffisants,
l’utilisation de la neuronavigation. Néanmoins, il est de plus en plus évident que ces
paramètres
doivent être adaptés aux patients traités, notamment en fonction de leur âge ou
de
leur degré d’atrophie corticale. Ainsi, la place de la rTMS tend à se préciser au sein des
différentes
approches thérapeutiques de la dépression.
©
L’Encéphale, Paris, 2011.
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected] (R. Richieri).
0013-7006/$
— see front matter © L’Encéphale, Paris, 2011.
doi:10.1016/j.encep.2011.08.004

Facteurs prédictifs de réponse à la rTMS dans la dépression 361
KEYWORDS
Repetitive
transcranial
magnetic
stimulation;
Predictor;
Depressive
Disorder;
Review
Summary
Objective.
— Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a brain stimulation tech-
nique
that has been investigated as a novel treatment for psychiatric disorders, notably in major
depression,
and has shown statistically significant effects. The authors found it necessary to
propose
an up-to-date review of positive predictors for antidepressive response to repetitive
transcranial
magnetic stimulation.
Method.
— Based on an exhaustive consultation of Medline data, supplemented by a manual
research,
only works evaluating response factors of rTMS in major depression were retained.
Results.
— Twenty-nine studies were retained, including meta-analyses, reviews, randomized
controlled
trials and open trials. The most concordant data clearly indicate that a high score of
treatment
resistance, a long duration of current episode, advanced age, and psychotic symp-
toms
are negative predictors for treatment response to rTMS. In the older patients, menopausal
women
are especially concerned. However, some parameters should be adapted to the degree
of
cortical atrophy such as intensity of stimulation or total number of rTMS sessions. Previous
response
to rTMS therapy seems to be a good predictor contrary to non-response to electro-
convulsive
therapy. Adjunctive antidepressant treatment shows greater responsiveness to rTMS
contrary
to benzodiazepine or anticonvulsant treatment. To our knowledge, no study compares
unipolar
and bipolar depression, the profile of depression is not established yet. Imaging stu-
dies
show that TMS antidepressant responders differed from non-responders in inferior frontal
activity,
at baseline, and even more so following treatment. Furthermore, reduced baseline
cerebral
metabolism in cerebellar, temporal, anterior cingulate and occipital regions of the
brain
was correlated with improvement after two weeks of fast (20 Hz) left dorsolateral pre-
frontal
cortex (DLPFC) rTMS. Additionally, a right frontal region emerges with divergent polarity
in
the metabolic prediction of response to low rTMS. Inhibiting right DLPFC or stimulating DLPFC
shows
similar results, the choice on the side of stimulation does not seem determining. Bila-
teral
stimulation for the moment does not seem superior to unilateral stimulation. Parameters
of
stimulation associated with effectiveness of rTMS are an intensity of stimulation higher than
100%
of the motor threshold, a number of stimulations per sessions superior to 1000, and a full
number
of days of treatment greater than 10.
Discussion.
—Parameters of stimulation must be adapted according to the treated patients.
For
example, older patients who present cortical atrophy need higher intensity of stimulation.
Other
criteria could influence effectiveness of rTMS in the same way. Would it be necessary, for
example,
to adapt the duration or the intensity of stimulation according to the severity of the
depressive
episode or its duration of evolution? Do antecedents of resistance to a pharmacologi-
cal
treatment oblige us to stimulate differently? Few studies exceed 10 days of treatment; will
longer
duration of treatment be more effective? Also, we did not find any data on the interest of
maintenance
treatment among responders. Should the characteristics of the depressive disor-
der
or its evolution require maintenance treatment? What will be its rhythm and its duration?
Should
we adapt rTMS parameters to abnormalities highlighted by functional neuroimagery?
The
prospects for work remain numerous.
©
L’Encéphale, Paris, 2011.
Introduction
La dépression est une affection psychiatrique fréquente. Sa
prévalence
sur la vie entière est estimée entre 15 et 20 %.
Selon
l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la dépres-
sion
deviendra, en 2020, la deuxième cause d’invalidité dans
le
monde (après les troubles cardiovasculaires). Soixante à
70
% des sujets dépressifs sont améliorés par les traitements
psychotropes,
1/3 présente une résistance pharmacologique
[8].
L’électroconvulsivo-thérapie (ECT) a longtemps été la
seule
alternative thérapeutique possible. Son indication
est
maintenant bien connue et repose sur des critères de
résistance
ou de sévérité. Certains patients ne bénéficient
pas
d’une réponse satisfaisante à ces traitements, d’autres
les
tolèrent mal [20]. La stimulation magnétique transcrâ-
nienne
répétée (rTMS) est un traitement dont l’efficacité
est
reconnue pour la prise en charge des épisodes dépres-
sifs
majeurs. Il s’agit d’un outil thérapeutique relativement
récent
en psychiatrie, non invasif et avec peu d’effets secon-
daires,
notamment cognitifs [33]. Son principe repose sur la
stimulation
des réseaux corticaux par l’intermédiaire d’un
champ
magnétique appliqué sur le crâne.
L’identification
des facteurs de réponse à ce nouveau
traitement
constitue, pour les professionnels, une ques-
tion
cruciale puisqu’il va s’intégrer au sein de différentes
options
thérapeutiques. Plusieurs auteurs se sont attachés
à
identifier ces facteurs de réponse. En 2006, Fregni et al.
[12]
réalisent une méta-analyse dont l’objectif spécifique
est
d’identifier les facteurs de réponse. Les résultats sont
d’autant
plus intéressants que de nombreux paramètres ont
été
pris en compte, mais ne portent que sur des études
d’une
durée de deux semaines. Brunelin et al. [5] publient

362 R. Dumas et al.
en 2007 une revue de la littérature regroupant 12 études
ouvertes
et 18 études contrôlées et randomisées. Même si
l’objectif
principal de leur travail est d’étudier l’efficacité
de
la rTMS dans le traitement de la dépression, les fac-
teurs
de réponse sont également étudiés. Dans ces travaux,
les
données rapportées sur les facteurs prédictifs cliniques
et
techniques portent essentiellement sur les variables de
l’âge
et des paramètres de réglage. Des données nouvelles
sont
apparues dans la littérature scientifique, il semble donc
intéressant
de se pencher sur la totalité des paramètres pou-
vant
être prédictifs dans la réponse des épisodes dépressifs
majeurs
à la rTMS, en analysant ces résultats en fonction
des
protocoles des études recensées.
Méthodologie
Une revue de littérature sans limite temporelle a été
réalisée
par l’utilisation de la banque de données infor-
matisée
Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).
L’utilisation
des mots clés Depression, Response Factor et
Transcranial
Magnetic Stimulation a permis le recensement
de
29 études [2—4,6—19,21—30,32,35]. Parmi celles-ci, dix
sont
postérieures aux travaux de Fregni et al. [12].
Synthèse de la litterature
Les résultats sont synthétisés dans le Tableau 1 .
Place de l’âge et du sexe comme facteurs
prédictifs
de réponse
Fregni et al. [12] réalisent une méta-analyse comprenant
cinq
études randomisées et en double insu et une étude
ouverte.
Ils regroupent ainsi 195 patients au total dont
ils
analysent les caractéristiques sociodémographiques (âge
et
sexe), les caractéristiques du trouble dépressif (durée,
Hamilton
Depression Rating Scale [HDRS]), les traitements
mis
en œuvre (réponse aux traitements médicamenteux
antérieurement
prescrits, co-prescription médicamenteuse
pendant
le traitement par rTMS), les antécédents personnels
de
troubles psychiatriques et les paramètres de réglage des
stimulations
(fréquence, nombre de pulses, durée, inten-
sité).
Les facteurs confondants (sites des études, étude
ouverte)
sont pris en compte dans l’analyse statistique.
Les
résultats de l’étude indiquent que parmi les per-
sonnes
traitées par rTMS, les plus âgées répondent moins
favorablement
que les sujets jeunes. Concernant cette
moins
bonne réponse, l’auteur avance les hypothèses sui-
vantes
:
•
les sujets âgés présentent une atrophie frontale, ainsi le
cortex
préfrontal serait moins accessible à la stimulation ;
•
les sujets âgés répondent moins favorablement aux trai-
tements
antidépresseurs (ATD) en général ;
•
les erreurs diagnostiques sont plus fréquentes chez les
sujets
âgés (diagnostics différentiels des troubles dépres-
sifs
de la personne âgée) ;
•
l’évaluation des résultats de cette méta-analyse, à deux
semaines
de traitement, est peut-être trop précoce.
Il
se pourrait que la réponse thérapeutique soit plus
longue
à obtenir chez le sujet âgé.
Partant
de l’hypothèse de l’atrophie corticale comme
responsable
d’une moins bonne réponse, Nahas et al. [29]
montrent,
dans une étude ouverte, une amélioration signifi-
cative
des scores de dépression en ajustant l’intensité de la
stimulation
(107 à 141 % du seuil moteur) au degré d’atrophie
corticale
mesurée sur IRM chez 18 patients de 55 à 75 ans.
Pour
Huang et al., la diminution d’efficacité liée à
l’âge
n’est retrouvée que chez les sujets féminins [18].
Les
mauvais résultats retrouvés dans les études d’efficacité
antérieures
[22,26] pourraient être alors liés à la grande
proportion
de femmes parmi les sujets inclus. Dans leur
étude
comparant 30 femmes, dont 13 ménopausées sans
traitement
hormonal substitutif et 16 hommes, les auteurs
retrouvent
une différence significative entre les taux
de
répondeurs chez les patientes ménopausées (0 %) par
rapport
aux patientes non ménopausées et les patients mas-
culins
(taux respectivement de 68,8 % et 70,6 %). Les taux
d’hormones
plasmatiques semblent aussi intervenir. Toute-
fois,
le nombre de séances de stimulation étant faible (tout
juste
une dizaine) ces résultats doivent être confirmés.
Lisanby
et al. ne retrouvent pas de diminution
d’efficacité
chez les sujets âgés dans une étude incluant
entres
autres une centaine de sujet âgé de plus de 55 ans
[24].
Ils attribuent ces résultats à deux variables : la durée
de
traitement plus long (quatre semaines) et une forte inten-
sité
de stimulation (120 % du seuil moteur). Toutefois, aucun
patient
âgé de plus de 70 ans n’a été inclus.
Place des antécédents de réponse aux traitements
antidépresseurs
antérieurs
Une réponse thérapeutique quel que soit le traitement uti-
lisé
est généralement définie comme une diminution d’au
moins
50 % des symptômes initiaux mesurés à partir d’une
échelle
psychométrique. La résistance pharmacologique est
l’échec
de deux traitements ATD prescrits à dose et sur une
durée
suffisantes. Fregni et al. [12] indiquent que parmi les
personnes
traitées par rTMS pour la prise en charge d’un
EDM,
celles ayant des antécédents de résistance à des trai-
tements
ATD ou des ECT répondent moins favorablement.
A
contrario, les sujets ayant mieux répondu par le passé à
des
traitements ATD sont de meilleurs répondeurs. Ces résul-
tats
sont confirmés par des travaux ultérieurs [3,24]. Dannon
et
al. [6] précisent que d’avoir déjà répondu favorablement
à
un traitement par rTMS constitue un facteur prédictif de
bonne
réponse.
Place des traitements antidépresseurs en
association
L’association rTMS à un traitement ATD médicamenteux est
un
facteur prédictif de bonne réponse [12]. Pour Herrmann
et
al. [14], sur l’analyse des résultats d’une méta-analyse
de
33 études regroupant 877 sujets, la co-prescription d’un
traitement
ATD médicamenteux constitue également un fac-
teur
prédictif de bonne réponse. La co-prescription d’un
traitement
antiépileptique ou de benzodiazépines est, en

Facteurs
prédictifs
de
réponse
à
la
rTMS
dans
la
dépression
363
Tableau 1 Études recensées s’intéressant aux facteurs de réponse à la stimulation magnétique transcrânienne répétée dans la prise en charge des épisodes dépressifs majeurs.
1er auteur
Année Type
d’étude
Nombre
de
sujet
Site
de
stimulation
Freq.
(Hz)
Intensité
(%
MT)
Nb
stimu
Durée Résultats Facteurs
de réponses
Kimbrell
et
al.
[21]
1999 Randomisée,
double
insu,
en
cross-over,
13 CPFG 1
ou 20 80 800/j 10j Stimulation
à 20 Hz :
Réduction
HDRS de -4 %.
Taux
de répondeur de
0
%.
Stimulation
à 1 Hz :
Réduction
HDRS de 20 %.
Taux
de répondeur de
10
%.
Stimulation
à 20 Hz :
hypométabolisme
cérébelleux,
cortex
occipital,
temporal et
cingulaire
antérieur.
Stimulation
à 1 Hz :
hypermétabolisme
cortical
préfrontal droit.
Teneback
et
al.
[35]
1999 Randomisée,
double
insu
vs
placebo
22 CPFDLG 5
ou 20 100 1600/j 10j Taux
de répondeur HDRS
de
46 % dans le groupe
TMS
active et 0 % dans le
groupe
placebo.
Hyperperfusion
relative
du
cortex frontal
inférieur.
Mottaghy
et
al.
[27]
2002 Ouverte 17 CPFDLG 10 90 1600/j 10j Réduction
HDRS de 28 %
(p
< 0,002).
Taux
de répondeur de
29
%.
Hyperperfusion
du
cortex
péri-insulaire
droit.
Fitzgerald
et
al.
[10]
2003 Randomisée,
double
insu
vs
placebo
60
CPFDLG 10 100 1000/j 10j Réduction
MADRS de
13,5
% dans le groupe
CPFDLG,
de 15 % dans le
groupe
CPFDLD, et de
0,76
% dans le groupe
placebo.
Différence
significative
entre
groupes actifs vs
placebo
(p = 0,004).
Pas
de différence
significative
entre les
deux
groupes TMS active.
Niveau
d’agitation
élevée
pour le groupe
CPFDLD.
CPFDLD 1 100
300/j 10j
Holtzheimer
et
al.
[16]
2004
Randomisée,
double
insu,
vs
placebo
15
CPFDLG 10 110 1600/j 10j Réduction HDRS de 32 %
dans
le groupe TMS
active
et de 28 % dans le
groupe
placebo (NS).
Durée
de l’épisode
inférieur
à quatre ans.
Nahas
et
al.
[29]
2004
Ouverte 18 CPFDLG 5 103 à 141 1600/j 15j Réduction HDRS de 35 %
(p
= 0001).
Taux
de répondeur de
28
%.
Taux
de rémission de
22
%.
Adaptation
de l’intensité
de
stimulation au degré
d’atrophie
corticale chez
les
sujets âgés.

364
R.
Dumas
et
al.
Tableau 1 (Suite)
1er auteur
Année Type
d’étude
Nombre
de
sujet
Site de
stimulation
Freq.
(Hz)
Intensité
(%
MT)
Nb
stimu
Durée
Résultats Facteurs de réponses
Langguth
et
al.
[23]
2007
Ouverte 24 CFPDLG 10 110 500/j 10j Réduction HDRS de 31 %.
Taux
de répondeurs de
37,5
%.
Hyperperfusion
cingulaire
antérieure
droite.
Résistance
faible au
traitement
antidépresseur
antérieur.
Brakemeier
et
al.
[3]
2007
Ouverte 70 CPFDLG 20 100 2000/j 10j Réduction HDRS de
19,3
% (p < 0,001).
Taux
de répondeur de
21,4
%.
Durée
de l’épisode
inférieur
à 5 mois.
Résistance
faible au
traitement
antidépresseur
antérieur.
Trouble
du sommeil plus
prononcé
sur HDRS.
Brakemeier
et
al.
[4]
2008
Ouverte 48 CPFDLG 10 100 1500/j 10j Réduction
HDRS de 26,2 %
(p
< 0,001).
Taux
de répondeurs de
34,2
%.
Aucun
résultat significatif.
31
CPFDLG 20 100 2000/j 10j
Huang
et
al.
[18]
2008
Ouverte 46 CPFDLG 5 100 1600/j 10j Réduction HDRS de
46,6
% (p < 0,001).
Taux
de répondeurs de
48,9
%.
Femme
non
ménopausée.
Rapport
estrogène/progestérone
élevé.
Taux
plasmatique faible
de
FSH
Sexe
masculin.
Baeken
et
al.
[2]
2009
Ouverte 21 CPFDLG 10 110 1560/j 10j Taux de répondeurs
HDRS
de 43 % (p < 0,01).
Hypermétabolisme
dans
le
CPFDL et le cortex
cingulaire
antérieur.
Changements
métaboliques
au niveau
des
subdivisions du
cingulum
antérieur (aires
de
Broadmann 24 et 32).