Klotho»: quoi et comment?

«Klotho»: quoi et comment?
Reto Krapf
processus inhibe àson tour la cascade de phosphory-
lation intracellulaire subséquente et, bien entendu,
l’assimilation de glucose par la cellule. Finalement, il
en résulte une augmentation de l’oxydation des acides
gras, une inhibition de la lipogenèse et une stimulation
de la transcription des enzymes inhibant la formation
de radicaux libres (superoxyde dismutase, catalase).
Une figure est disponible dans la version en ligne de cet
article. On se trouve donc face àun résultat surprenant
et inattendu sur le plan intuitif: la fraction circulante
de klotho induit une
insulinorésistance .
Pendant des années, on nous aappris àconsidérer la
résistance àl’insuline comme un phénomène négatif,
voire, àune certaine époque, comme
le facteurétio-
pathogénétique du diabètede type 2. Ici nous nous
situons face àun changement de paradigme: la résis-
tance àl’insuline pourrait très bien remplir une fonc-
tion générale protectrice et utile, par exemple en cas
de stress somatique généralisé, d’inflammations, d’in-
fections, etc. Et se pourrait-il même que dans le dia-
bète de type 2, l’insulinorésistance représente un effet
homéostatique, voire protecteur? Si oui, àquel mo-
ment, et pour combien de temps?
Il va de soi que ces questions n’ont pas encore trouvé
de réponse et que bien d’autres se posent encore. L’in-
sulinorésistance généralisée explique-t-elle tous les
résultats de l’effet klotho? Quel est le rôle du métabo-
lisme du phosphate –co-régulé par klotho –plus
précisément par rapport aux habitudes alimentaires
du monde occidental? La résistance àl’insuline pour-
rait contenir une fonction primaire protectrice: en ef-
fet, certaines observations ont montré que plusieurs
facteurs de longévité comme la restriction calorique
mentionnée plus haut, les sirtuines (co-régulées par un
polyphénol, le «resvératrol»), ainsi que différentes
hormones agissant «favorablement» sur le métabo-
lisme, comme par exemple la leptine, interviennent
également en régulation négative dans l’axe intracel-
lulaire insuline IGF-1.
RetoKrapf
ÉDITORIAL
Forum Med Suisse 2009;9(26–27):469 469
Les mécanismes et les facteurs influençant notre longé-
vité ont toujours fasciné l’être humain. On sait au-
jourd’hui que l’espérance de vie n’est pas due àun ou
deux gènes de la longévité mais qu’elle est influencée
par toute une série de mécanismes. Parmi ces der-
niers, le plus important et le mieux documenté est la
restriction calorique exerçant son effet via certaines
protéines nommées sirtuines (silent information regu-
lators). D’autres processus et phénomènes exercent
également une influence considérable àla fois sur la
longévité individuelle des cellules et sur celle de tout
l’organisme: la régulation de la longueur télomérique
par la télomérase, et l’amplitude et la durée de la si-
gnalisation insuline IGF-1.
C’est en 1997, dans le cadre d’expériences utilisant
des souris transgéniques (protéine d’échange sodium-
proton) élevées pour étudier l’hypertension essen-
tielle, que l’on adécouvert «par hasard» un animal se
distinguant par une espérance de vie réduite et –ce
qui le rend particulièrement intéressant en médecine
moderne –par la présence précoce de pathologies du
vieillissement, comme par exemple l’ostéoporose, l’ar-
tériosclérose, l’atrophie cutanée, l’emphysème pul-
monaire, la neurodégénérescence et la perte auditive
[1]. Ces souris portaient un gène défectueux nommé
klotho (par analogie avec l’une des trois Parques1).
Puis un article paru en 2005 arévélé que la surex-
pression du gène klotho normal induisait une aug-
mentation significativede l’espérance de vie [2]. De-
puis lors, on adécrit encore d’autres polymorphismes
chez l’être humain qui sont associés àune modifica-
tion de l’espérance de vie [3].
Bien que cela paraisse surprenant, klotho est une pro-
téine qui s’exprime avant tout dans le tubule rénal dis-
tal. Son domaine extracellulaire peut être clivé, et cette
partie de la protéine klotho peut dès lors circuler et
agir comme une hormone sui generis. On amontré que
dans le rein, la protéine membranaire permet au nou-
veau facteur phosphaturique FGF-23 (cf. fig. 1et 2
dans [4]) de se comporter comme un récepteur spéci-
fique. La suite de cet article ne traite cependant pas de
cet aspect, mais présente un bref aperçu des effets de
la partie circulante de la protéine klotho.
Klotho inhibe l’autophosphorylation du récepteur de
l’insuline et de l’IGF-1, via un récepteur spécifique. Ce
1 Clotho, Lachesis et Atropos sont les noms grecs des trois Parques
de la mythologie romaine, qui initient, filent et coupent le fil de la
vie. Clotho est la plus jeune.
Références
1Kuro-o M, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to asindrome
resembling aging. Nature. 1997;390:45–51.
2Kurosu H, et al. Suppression of aging in mice by the hormone klotho.
Science. 2005;309:1829–33.
3Arking DE, et al. Association of human aging with afunctional variant
of klotho. Proc. Nat Acad. Sci (USA). 2002;99:856–61.
4Krapf R. Der Knochen – eine «neue» endokrine Drüse. Schweiz Med
Forum. 2007;7:989.

ÉDITORIAL
Figure concernant: «Klotho»: quoi et comment?
L’action de klotho empêche les protéines FOXO de pénétrer dans le noyau cellulaire
et stimule l’expression d’enzymes comme la superoxydismutase (SOD) et la catalase.
De plus, l’inhibition de l’assimilation de glucose bloque la lipogenèse, ce qui bloque
probablement à son tour la lipoapoptose de diverses cellules.
Fonctions de la partie circulante de klotho
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