Thèse au format pdf - IR4M - Université Paris-Sud

Table des matières
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T ABLE DES MATIERES
Table des matières......................................................................................................................1
Remerciements...........................................................................................................................3
Liste des symboles principaux et Acronymes............................................................................5
Introduction................................................................................................................................7
Partie I : Contexte Médical.......................................................................................................10
I. A Le Cancer :....................................................................................................................10
I. A. 1 Le cycle cellulaire : de la cellule normale à la cellule cancéreuse [5]:.................11
I. A. 2 L’angiogénèse :.....................................................................................................13
I. A. 3 Les traitements :....................................................................................................14
I. B Diagnostic et Suivi du Cancer :.....................................................................................17
I. B. 1 Examen anatomo-pathologique :...........................................................................18
I. B. 2 Imagerie par rayons X :.........................................................................................20
I. B. 3 Imageries isotopiques :..........................................................................................21
I. B. 4 L’échographie : .....................................................................................................22
Partie II : Imagerie par Résonance Magnétique et Agents de Contraste..................................25
II. A Le principe de L’IRM :................................................................................................26
II. A. 1 Le phénomène de résonance magnétique nucléaire :...........................................26
II. A. 2 Le codage spatial : ...............................................................................................30
II. A. 3 La reconstruction des signaux par transformée de Fourier :................................31
II. A. 4 Séquences de base : .............................................................................................31
II. B Le Contraste :...............................................................................................................34
II. B. 1 Aspect Physique :.................................................................................................34
II. B. 2 Effet des agents de contraste sur le signal : .........................................................36
II. B. 3 Les agents de contraste paramagnétiques du Gadolinium:..................................38
II. B. 4 Agent de contraste vasculaire : ............................................................................39
II. C Conclusion : .................................................................................................................42
Partie III : Développements de Méthodes d’imagerie fonctionnelle et microscopique...........43
III. A Evaluation des volumes tissulaire par IRM :..............................................................44
III. B Imagerie T
2
:...............................................................................................................45
III. C Imagerie dynamique du rehaussement du contraste par Résonance Magnétique (DCE
MRI) :...................................................................................................................................46
III. C. 1 Mesures du T
1
:...................................................................................................47
III. C. 2 Les modèles de la perfusion : .............................................................................55
III. C. 3 La fonction d’entrée artérielle : ..........................................................................64
III. C. 4 DCE MRI en clinique :.......................................................................................66
III. C. 5 Conclusion :........................................................................................................67
III. D Imagerie Rapide et DSC MRI :..................................................................................67
III. D. 1 Mesure dynamique du T
2
et T
2
*:........................................................................68
III. D. 2 Imagerie de la susceptibilité magnétique et paramètres cinétiques :..................71
III. D. 3 Applications cliniques:.......................................................................................76
III. D. 4 Conclusion :........................................................................................................78
III. E Imagerie de la Diffusion :...........................................................................................78
III. E. 1 Définition :..........................................................................................................78

Table des matières
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III. E. 2 Mesure de la diffusion : ......................................................................................79
III. E. 3 Calcul de l’ADC : ...............................................................................................83
III. E. 4 Les Artefacts :.....................................................................................................84
III. E. 5 Application en cancérologie : .............................................................................87
III. E. 6 Conclusion :........................................................................................................88
III. F Conclusion de la partie III:..........................................................................................89
Partie IV : Le Projet Melimage ................................................................................................90
IV. A Introduction : Description du Projet :.........................................................................90
IV. B Etudes Préliminaires :.................................................................................................92
IV. B. 1 Etude préliminaire sur fantôme:.........................................................................92
IV. B. 2 Mesure du T
1
dans le cadre du protocole MELIMAGE:....................................98
IV. B. 3 Etude préliminaire sur Souris:..........................................................................101
IV. B. 4 Etude préliminaire sur volontaire sain : ...........................................................102
IV. B. 5 Etude sur patient:..............................................................................................102
IV. C Le projet MELIMAGE sur tumeurs greffées:..........................................................104
IV. C. 1 Matériels et méthodes:......................................................................................104
IV. C. 2 Résultats : .........................................................................................................112
IV. C. 3 Discussion : ......................................................................................................120
Partie V : Etude de la perméabilité vasculaire tumorale........................................................123
V. A Matériels et Méthodes: ..............................................................................................124
V. A. 1 Animaux:...........................................................................................................124
V. A. 2 Préparation et administration des agents de contraste :.....................................125
V. A. 3 Imagerie de susceptibilité magnétique des tumeurs murines :..........................126
V. A. 4 Analyse des données in vivo : ...........................................................................129
V. B Résultats :...................................................................................................................131
V. B. 1 Groupe A : .........................................................................................................131
V. B. 2 Groupe B............................................................................................................133
V. B. 3 Groupe C :..........................................................................................................136
V. C Discussion :................................................................................................................141
Partie VI : les traitements par électroporation........................................................................143
VI. A Le principe de l’électrochimiothérapie : ..................................................................143
VI. B Matériels et Méthodes :............................................................................................144
VI. B. 1 Le protocole :....................................................................................................144
VI. B. 2 Les méthodes spécifiques :..............................................................................151
VI. C Résultats : .................................................................................................................157
VI. C. 1 Distribution du champ électrique dans les tumeurs : .......................................157
VI. C. 2 Résultats pour les autres groupes : ...................................................................158
VI. D Conclusion : .............................................................................................................164
Conclusion et Perspectives.....................................................................................................168
Index des figures et des tableaux............................................................................................170
Annexe I : Protocole Melimage..............................................................................................175
Annexe II : Protocole microbulle...........................................................................................180
Publications relatives à ce travail..........................................................................................181
References..............................................................................................................................182

Remerciements
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R EMERCIEMENTS
Je tiens tout d’abord à remercier ma directrice de thèse, Madame Anne Leroy-Willig,
pour ses conseils avisés et sa grande disponibilité tout au long de mes travaux. Trois années
durant lesquelles Anne a pu me transmettre ses connaissances en physique de l’IRM, en
programmation des séquences, ainsi qu’en biologie. Son implication et son encadrement ont
très largement contribué au bon aboutissement de ce projet.
Je remercie également Messieurs Jacques Bittoun et Luc Darrasse les directeurs
successifs de l’U2R2M et de l’IR4M pour m’avoir accueillie au sein de leur laboratoire.
Je remercie Monsieur Joel Mispelter pour m’avoir fait l’honneur de présider le jury de
cette thèse.
Je remercie également Madame Chantal Remy et Monsieur Charles André Cuenod
d’avoir accepté la charge de relire ce manuscrit de thèse, et pour leurs commentaires
constructifs qui ont permis de parfaire ce manuscrit.
Je remercie tout particulièrement Monsieur Yves Fromes qui, en plus d’avoir accepté
de faire parti de ce jury de thèse, m’a surtout appris à poser des cathéters jugulaires, outils
indispensables à la réalisation de mes expériences.
J’exprime ma profonde reconnaissance à Monsieur Luis Mir qui, malgré un emploi du
temps chargé, m’a fait l’honneur de faire partie de ce jury de thèse, mais a surtout été l’acteur
de nombreuses discussions sur l’électrochimiothérapie ainsi qu’un relecteur assidu de notre
article.
J’adresse mes plus vifs remerciements à Monsieur Bassim Al-Sakere, qui m’a tout
appris sur les traitements par électrochimiothérapie, mais surtout pour sa gentillesse et sa
disponibilité.
Je tiens également à remercier toute l’équipe de Nathalie Lassau et de l’EPITA et
notamment Messieurs Jérémy Coulot, Thierry Geraud et Guillaume Lazzara pour leur aide
précieuse sur le projet Melimage, pour leurs supers programmes, pour les cafés à l’IGR. Un
grand merci à Jérémy pour ses conseils en fin de thèse et notamment pour la présentation
orale.
Je tiens à remercier Damien Dupontet toute l’équipe 5 du bâtiment 104, Brigitte Gillet,
Kathy Sebrié et Aurore Bogaert-Buchmann, pour leur aide précieuse lors des dernières
expériences et surtout pour leur flexibilité suite aux nombreux décalages temporels.
Merci à Patrick Gonin et à Cécile Denis pour les souris et l’apprentissage de l’injection sur
ces dernières.
J’aimerais remercier sincèrement Olivier Girard pour les nombreuses discussions en
DCE MRI : merci d’avoir pris le temps de relire ce chapitre de thèse (tout en étant à l’autre
bout de la terre) et pour tes conseils avisés.

Remerciements
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Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements à toute l’équipe de l’IR4M et plus
particulièrement : à Marie pour sa bonne humeur et sa disponibilité, à Georges pour son aide
précieuse en informatique, à Jean Christophe et Jean Pierre pour leurs supers sondes, à
Geneviève la « pro » de matlab, à Rose-Marie et Emeline pour leur aide au CIERM et enfin à
Albine et Florence pour leur disponibilités et leur aide logistique.
Mes plus vifs remerciement à tous mes collègues de bureau mais aussi amis : Simon,
Nicolas, Line et Mathias pour nos nombreux fous rires, les trajets en RER B, les discussions
scientifiques, ou non, autour d’un café ou d’une bière, et leur indéniable soutien lors des
moments de stress et de doute, tout au long de ces trois années de thèse.
Je tiens également à remercier les collègues du CIERM : Xavier, Ludovic, Dima,
Emmanuel, Roberta, José, Najat, Pascal, Kyle, Mathieu, Lionel, Maya, Marion et tous les
stagiaires successifs pour les découvertes culinaires (italien, libanais…), les découvertes
culturelles et artistiques (merci Xavier), pour les discussions et les conseils entre deux
expériences et pour les bon moments passés ensemble.
Je n’oublie pas bien sûr tous mes amis qui m’ont soutenu durant ces trois années de
thèse : Bérangère, Julien et Florent (mon collègue de l’IGR maintenant !!) les anciens thésards
physiciens qui m’ont apportés leurs conseils, mais aussi Alexia (merci d’avoir fait le
déplacement jusqu’à Paris), Virginie, les Oliviers, Audrey, Claire, Marjolaine, Delphine,
Magalie, Lucile, Julie et tous ceux que j’oublie…
J’adresse ma plus profonde reconnaissance à ma famille : mes parents pour les
nombreuses relectures et pour leur soutien inconditionnel lors des moments de doute et
surtout pour m’avoir permis de continuer mes études. Mes grands-parents, Bastien, Carine et
Fanny pour être venus jusqu’à Paris me détendre avant la soutenance et pour votre soutien
permanent. Et enfin Annette et Alain pour votre aide précieuse le jour J et pour vos
encouragements.
Une tendre pensée pour Matthieu qui m’a supporté et soutenue durant trois ans, et je
sais que ce n’a pas toujours été facile : merci pour ton amour, tes encouragements et ta
patience.

Liste des symboles principaux et Acronymes
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L ISTE DES SYMBOLES PRINCIPAUX ET
A CRONYMES
AC Agent de contraste
a
i
facteur décrivant la courbe de la fonction d’entrée artérielle (quantité)
AIF Arterial Input Function
AUC Area Under the Curve
B
0
champ magnétique principal
BLM Bléomycine
BW Band Width
Cp Concentration plasmatique en agent de contraste
CPMG Carr Purcell Meiboom Gill
Ct Concentration tissulaire en agent de contraste
DCE Dynamic Contrast Enhanced
DSC Dynamic Susceptibility Contrast
DVM Densité Vasculaire Microscopique
ECT Electrochimiothérapie
EES Extravascular Extracellular Space
EPI Echo Planar Imaging
FGF Fibroblast Growth Factor
FOV Field Of View
HIF Hypoxia Inducible Factor
IRE Electroporation Irreversible
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
k
trans
Constante de transfert entre le compartiment vasculaire et EES
MEC Matrice ExtraCellulaire
MGE Multi Gradient Echo
m
i
facteur décrivant la courbe de la fonction d’entrée artérielle (inverse du temps)
MTT Mean Transit Time